胰岛素抵抗是怎么回事

胰岛素抵抗是怎么回事
20世纪30年代，人们发现，给糖尿病人注射相同剂量的胰岛素，有的病人血糖明显下降，而另一些病人则效果不明显；50年代Yallow等使用放射免疫分析技术测定血浆胰岛素浓度，发现血浆胰岛素水平较低的病人胰岛素敏感性较高，而血浆胰岛素较高的人对胰岛素不敏感，由此提出了胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)的概念。

胰岛素抵抗就是指各种原因使胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降，机体代偿性的分泌过多胰岛素产生高胰岛素血症，以维持血糖的稳定。

疾病分期
根据胰岛素剂量反应曲线，可以看出，胰岛素抵抗有三种形式：
（1)单纯曲线右移，表示胰岛素的效应器官对胰岛素敏感性减低，需要增加胰岛素的剂量才能达到最大反应。

（2）单纯曲线高度降低，增加胰岛素的剂量也不能达到最大的反应高度，这提示靶器官对胰岛素的反应性降低。

（3）同时伴有曲线右移及曲线最大高度的降低，表明胰岛素敏感性和反应性均降低。

1988年Reaven提出了X综合征的概念，这种综合征包括摄取葡萄糖刺激产生胰岛素抵抗、葡萄糖耐量低减、高胰岛素血症、极低密度脂蛋白和甘油三酯增加、高密度脂蛋白及胆固醇水平减低、高血压、冠心病。

1995年，stern提出了"共同土壤学说"，认为胰岛素抵抗是上述代谢异常的共同的危险因素，胰岛素抵抗是高血压、向心性肥胖、血脂异常、糖代谢紊乱同时并存和共同联系的基础。

1998年7月WHO将胰岛素抵抗综合征定义为：①胰岛素抵抗；②糖耐量异常；③血压≥160/90mmHg；④甘油三酯≥1.7mmol/L，高密度脂蛋白L；⑤向心性肥胖；⑥体重指数BMI>30kg/m2；⑦腰臀比，男性>0.9，女性>0.85；⑧高尿酸血症；⑨微量白蛋白尿。

一个个体存在糖尿病或糖耐量减退及或胰岛素抵抗，并同时具有2项以上组合，可定义为胰岛素抵抗综合征。

有报道，一些炎症介质和胰岛素敏感性有相关关系的如
C-反应蛋白(CRP)、纤维蛋白原等，在胰岛素抵抗、高血压、动脉硬化、高脂血症个体，CRP 水平明显增高，也就是说CRP和胰岛素抵抗综合征的一些组成成分相关，由于CRP是炎症标记物，所以有人提出，由于体内的慢性炎症也是胰岛素抵抗综合征的一部分，对于2型糖尿病的发展有一定的预测作用。

2发病原因
导致胰岛素抵抗的病因很多，包括遗传性因素或称原发性胰岛素抵抗如胰岛素的结构异常、体内存在胰岛素抗体、胰岛素受体或胰岛素受体后的基因突变(如Glut4基因突变、葡萄糖激酶基因突变和胰岛素受体底物基因突变等)，原发性胰岛素抵抗大多数是由于多基因突变所致，并常常是多基因突变协同导致胰岛素抵抗。

除了上述遗传因素之外，许多环境因素也参和或导致胰岛素抵抗，称之为继发性胰岛素抵抗，如肥胖(是导致胰岛素抵抗最主要的原因，尤其是中心性肥胖；这主要和长期运动量不足和饮食能量摄人过多有关，2型糖尿病患者诊断时80%伴有肥胖)、长期高血糖、高游离脂肪酸血症、某些药物如糖皮质激素、某些微量元素缺乏如铬和钒缺乏、妊娠和体内胰岛素拮抗激素增多等。

肿瘤坏死因子a(TNF-a)增多。

TNF-a活性增强可以促进脂肪分解引起血浆FFA水平增高，抑制肌肉组织胰岛素受体的酪氨酸激酶的活性，抑制IRS-1的磷酸化和Glut4的表达，从而导致胰岛素抵抗和高胰岛素血症。

近年来尚发现脂肪细胞能分泌抵抗素( resistin )，抵抗素可降低胰岛素刺激后的葡萄糖摄取，中和抵抗素后组织摄取葡萄糖回升。

其他如瘦素抵抗和脂联素水平的降低或活性减弱也和胰岛素抵抗有关。

骨骼肌细胞内甘油三酯(TG)含量增多也被认为是胰岛素抵抗的原因之一，B细胞内TG积聚过多可造成其功能减退。

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3检测方法
1.正常血糖胰岛素钳夹技术
正常血糖胰岛素钳夹技术（EICT），是目前公认的检测胰岛素抵抗的方法，并被认为是评价其他检测胰岛素抵抗方法的金标准。

本方法是测定组织对外源性胰岛素敏感性的方法，快速连续胰岛素灌注使血浆胰岛素浓度迅速升高并维持在一定水平，改变葡萄糖灌注率而使血糖稳定在基线水平。

在这种水平下可通过抑制肝糖输出和内源性胰岛素分泌，即阻断内源性葡萄糖一胰岛素反馈，这时葡萄糖灌注率等于外源性胰岛素介导的机体葡萄糖代谢率。

具体方法为:空腹12h，抽血测基础血糖、胰岛素的值，静滴胰岛素1. 5mU·kg-1·min-1，l0min，使血胰岛素水平维持在100mU/ L，保持此速率不变，然后静滴2%的葡萄糖(2mg ·kg-1·min-1')，每隔5 min 监测血糖一次，并用Harvard泵调整葡萄糖的输注速率(glucose infusion rate; GIR)，以外源性胰岛素钳制血糖于正常水平(5. 2±0.1mmol/L)，持续60min。

血胰岛素浓度在50mU/L，以上能抑制90%肝脏内源性葡萄糖生成，因此钳夹试验中当达到高胰岛素稳态时外源性葡萄糖输注率（GIR）等于外周组织的葡萄糖利用率（M值），此时GIR可作为评价机体胰岛素敏感性的指标，这就是胰岛素敏感性指标，使用较普通。

2.胰岛素抑制试验
胰岛素抑制试验(insulin suppression test; IST)由Shen等在1970年首先提出，方法是给受试者静脉注射普蔡洛尔5mg,5min后用输液泵恒定输注由普蔡洛尔、肾上腺素、葡萄糖和胰岛素组成的混合液，以抑制肝糖输出和内源性胰岛素分泌。

在这种稳定状态下，血浆葡萄糖浓度直接反映组织对外源性胰岛素的敏感性。

1977年Harano等对IST进行改良，提出用生长抑素代替普萘洛尔和肾上腺素，理由是普萘洛尔和肾上腺素可引起受试者心率减慢、血压升高和血液重新分布等副作用，且肾上腺素可使脂肪分解，对胰高血糖素和生长激素分泌抑制并不充分;而生长抑素能充分抑制糖原分解，抑制胰岛素、胰高血糖素和生长激素的分泌，对脂肪代谢没有直接影响，不引起心血管反应。

故用生长抑素更为安全、可靠，IST是一种简单易行的方法，但是结果不如钳夹法精确。

3.微小模型法
微小模型技术(MMT)是利用计算机模拟机体血糖和胰岛素动力代谢的关系，而同步计算出表示胰岛素抵抗程度的胰岛素敏感性指数(ISI)和不依赖胰岛素作用的葡萄糖自身代谢效能(SG)。

但不是口服葡萄糖，而是静脉注射一个剂量的葡萄糖。

接着频繁地检查血糖和血胰岛素约30个样品，故称为频繁采血的静脉葡萄糖耐量试验。

根据葡萄糖和胰岛素的动力学关系(血浓度曲线)求得ISI。

如果受试者β细胞功能过低，则需在注射葡萄糖前注射1次D860或胰岛素。

否则胰岛素曲线太低，计算将出现误差。

具体方法为早晨空腹作试验(禁食l0h后)。

先平卧休息30min，左右肘腕部各保留一个静脉通道，一侧用于给葡萄糖，另一侧用作采血样。

注射葡萄糖按0.3g/kg计算，对β细胞功能反映较差者在给葡萄糖20min后注射0. 3g 甲苯磺丁脲钠，对完全无β细胞功能者注射一剂外源胰岛素75mU/kg。

采血时间最初3h内共采30个血样，将各点数据输人电脑计算出ISI及SG。

后来Steil等对微小模型技术进行改良，将采血样本数减少至12次，并且和标准方法相关性良好，陈家伟(1996)减少为14个。

经对照分析认为，减少样本不明显影响测定结果，SG是指机体不依赖于胰岛素自身对葡萄糖的代谢能力，当SG降低时即葡萄糖的代谢能力明显降低就会引起临床意义上的糖耐量异常，甚至引起2型糖尿病的发生。

正常人及非糖尿病高血压病患者胰岛素敏感指数(用以测定胰岛素敏感性)、和胰岛素对葡萄糖的急性应答之间(0~19min)存在着双曲线的相关关系，当胰岛素敏感性下降时，为了维持血糖浓度的正常，胰岛素分泌必需有较大幅度的增长。

但是，当β细胞不再能继续高水平分泌胰岛素时(即β细胞功能受损)，伴随有代偿性高胰岛素血症的胰岛素抵抗将转变成为葡萄糖耐量减低。

因此，在最小模型技术中，第一时相(0~19min)胰岛素分泌不仅是整个多样本静脉葡萄糖耐量结合试验中胰岛素分泌的一个重要组成部分，且它还可能是一个早期说明胰岛β细胞功能障碍的一个指标。

计算公式为:
dG(t)/dt=[Pl+X(t)]G(t)+P1Gb
dX(t)/dt=P3[I(t)-Ib〕-P2 X(t)
G (t), I (t)分别代表各个t时相的葡萄糖、胰岛素浓度; X (t)为组织间液胰岛素对周围靶细胞的调节作用;Gb、Ib分别为注射葡萄糖前，即基础状态下葡萄糖、胰岛素浓度;P1为SG; P3为胰岛素对肝脏和周围靶细胞对葡萄糖代谢调节参数;P3/P2为ISI。

MMT法和钳夹法相比有一些优点，MMT有了最小模型的软件就可进行，大大降低了费用;操作简单，容易掌握，结果重复性好; 在生理的葡萄糖一胰岛素(G-Ins)反馈调节状态下评估IR;不依赖血糖浓度，不需要设定基础正常血糖值。

当然，要精确地估计参数值，取血样数越多越好，减少样本的方法肯定不如经典法得出的参数值精确。

因此对于小样本的科研工作，选用经典的MMT结果更为准确，对于大样本的临床研究，选用减少血样的MMT更为合适。

4.葡萄糖耐量试验同时测胰岛素释放曲线
此类方法的共同优点是和阻断葡萄糖一胰岛素反馈法比，没有干扰葡萄糖一胰岛素反馈的生理机制;和激发葡萄糖一胰岛素反馈法中的葡萄糖耐量试验((OGTT)比较(如MMT)，是更符合生理性的实验，一般生理情况下，葡萄糖是在胃肠道间接和在血液循环中直接作用于胰腺，引起胰岛素分泌，而静脉葡萄糖耐量试验就没有了葡萄糖在胃肠道间接引起胰岛素分泌的作用;和基础状态法比，OGTT的数学模型包含的信息较多。

具体方法为:早晨空腹作常规的四点OGTT。

血样均测血浆葡萄搪及胰岛素，葡萄糖曲线及胰岛素曲线下面积(AUGG及AUG1)的计算方法相同，见下
AUG=空腹值/2+第1h值+第2h值+第3h值/2
AUGG的单位为mmol/ <（L·h)或mmol/ ( 60min·.L)
AUG1的单位为mU/ ( L·h)或mmol/(60min·.L)
1990年Cederholm等对OG'IT，重新设计出计算ISI的数学公式:
ISI=MCR/logMI=M/MG/logMI
M=75000/120十(G0一G120)*1.15*180*0.19*体重/120
ISI反映的是一定胰岛素浓度条件下葡萄糖代谢清除率(MCR); MG和logMI分别为OGTT中0, 30, 60, 120min共四个点葡萄糖浓度的均值和胰岛素浓度的对数均值;M表示组织对葡萄糖的摄取;1. 15 * 180是将静脉全血血糖转化为血浆水平;0. 19 *体重为血糖池的总容积。

这个计算ISI的公式正确地表达了ISI反映机体中胰岛素介导的葡萄糖代谢强弱的含义，是一种较准确、简单易行的胰岛素抵抗检测方法，适合于大样本的临床和流行病学研究
5.胰岛素糖耐量试验
胰岛素糖耐量试验(ITT) 1977年由Alford首先提出。

方法是:将导管插入手臂静脉.将手臂放入40%-50%恒温箱中，使血动脉化，t为0分钟时，按0. lU/kg快速静注短效胰岛素，t为0, 3, 6, 9, 12, 15, 20, 30分钟时共9个时间点取血样测葡萄糖浓度，ISI=0.693/T1/2 (T1/2为3~30min 血糖曲线的斜率)在使用中，人们对ITT的可靠性提出疑问，因为试验中胰岛素诱导血糖下降导致胰高糖素和儿茶酚胺等分泌对抗调节反应。

经研究发现这种对抗调节反应发生在静注胰岛素后15~20min，低血糖症也多发生在20min后。

1994年Gelding提出小剂量短时对ITT 加以改良，胰岛素的量由0. lU/kg改为0. 05U/kg，试验时间由30min缩短至15min，这样可避免胰岛素诱导血糖下降而导致对抗调节反应带来的评估胰岛素抵抗的偏差。

实践证明小剂量短时的ITT更安全、可靠。

总之，I'I'T是一种简单、可粗略评估胰岛素抵抗的方法。

6.胰高血糖素试验
胰高血糖素试验(GT)是传统评估胰岛β细胞功能的方法。

1995年Castillo设计出用GT评估胰岛素抵抗，方法是:按lmg/m2，快速静注胰高糖素，让血糖自由升高20min, 20min时用一个类似胰岛素泵的装置(Biostator)持续监测血糖，并按负反馈原理调节输注短效胰岛素30min，
以使血糖控制在基本水平，通过比较血糖下降和进人循环血中胰岛素总量得出ISI.这是一种较准确的方法，但需Biostator装置，费用较高。

7.持续输注葡萄糖模型分析法
持续输注葡萄糖模型分析法(CIGMA)由Hosker在1985年根据以往的葡萄糖和胰岛素代谢动力学资料设计出评估胰岛素抵抗的计算机模型图。

此技术的方法是:葡萄糖按每分钟5mg/kg 的量持续固定输注60min，分别在50, 55, 60min共三次取血测葡萄糖和胰岛素浓度，三次的平均浓度作为获得的血浆葡萄糖和胰岛素浓度。

再根据获得的浓度，从CIGMA计算机模型图中查出胰岛素抵抗值。

这种方法虽较简单，但只能粗略地评估胰岛素抵抗。

8.空腹胰岛素
空腹胰岛素是反映人群胰岛素抵抗的一个较好的指标。

在血糖水平正常或升高的人群中，空腹胰岛素水平增高表明胰岛素抵抗的存在。

但在糖尿病患者中空腹胰岛素和钳夹技术相关系数比正常人的低。

这是因为作为目前公认"金标准"的钳夹技术所测到的全身葡萄糖摄取仅仅反映了胰岛素在外周组织中的作用，而胰岛素水平则受胰岛家抵抗和胰岛素分泌共同决定。

β细胞对外周组织胰岛素抵抗的反应是分泌大量的胰岛素来维持血糖在正常范围内，当胰腺过度分泌胰岛素能力下降时便发生糖耐量异常，因此，在2型糖尿病患者胰岛素分泌缺陷和胰岛素作用缺陷共存。

即使这些患者呈显著的胰岛素抵抗状态，由于胰岛素的功能障碍而使得它们的胰岛素水平不高。

尽管如此，研究一致表明，2型糖尿病患者的空腹胰岛素水平和钳夹技术有相当好的显著性相关。

经典的胰岛素RIA法测定的是胰岛素、胰岛素原及其中间代谢产物的总水平而不是真胰岛素水平，所以，得出的结果难免有误差，有条件应该测定血浆真胰岛素水平避免误差。

总之，检测胰岛素抵抗的方法众多，一个理想的检测胰岛素抵抗方法应符合下列标准:①结果准确、精确；②安全、对人体无损害；③操作简单、不费时、费用低；④不依赖血糖浓度；
⑤在胰岛素作用的生理范围内反映胰岛素敏感性；⑥不被葡萄糖效应混淆。

目前，还没有一种方法完全符合上述标准的理想指标。

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4疾病防治
一般原发性或遗传性胰岛素抵抗尚无行之有效的治疗方法，但对一些具有发生胰岛素抵抗的高危人群如有糖尿病家族史的一级亲属、有高血压、高血脂家族史和出生时低体重儿或存在宫内营养不良史的人群，尤应注意在其后天生命过程中避免肥胖，以尽可能预防胰岛素抵抗的发生。

对已表现为胰岛素抵抗的人群，应根据不同的人群采取不同的方法减轻导致或加重胰岛素抵抗的因素，同时对个体所具有的代谢综合征不同组分进行个体化治疗。

一、加强运动，控制饮食，
肥胖者者强调合理的饮食计划，降低体重。

同时进行长期科学有规律的运动，使体重降低。

二、理想控制血糖
胰岛素抵抗导致高血搪，长期高血糖通过其"糖毒性"进一步加重组织如肌肉、脂肪和肝脏组织的胰岛素抵抗状态。

因此，临床工作中，针对2型糖尿病患者的高血糖如通过合理的降血糖治疗，使血糖获得持续良好的控制均有助于减轻胰岛素抵抗。

近年不少临床研究报告对一些新诊断的血糖显著升高或口服抗糖尿病药物继发失效的2型精尿病患者，采用胰岛素强化治疗之后，稳定血糖控制，短期内可使胰岛素抵抗明显改善，从而有助于其今后血搪的控制。

三、合理选择抗糖尿病药物
对轻、中度肥胖或超重的2型糖尿病患者(多以胰岛素抵抗为主)，应首选抗高血压药物(如噻唑烷二酮衍生物或称胰岛素增敏剂--罗格列酮或吡格列酮；双胍类药物或葡萄搪昔酶抑制剂--拜糖平)，另外，使用磺脲类药物或胰岛素治疗的2型精尿病，如血搪控制不理想，可根据具体情况联合上述抗高血糖药物，能起到协同降血糖作用。

四、噻唑烷二酮衍生物(TZD)对胰岛素抵抗的治疗
目前已有充分的实验室和临床证据证实噻唑烷二酮药物是强效的胰岛素增敏剂。

和安慰剂比较，TZD如罗格列酮可使2型糖尿病胰岛素抵抗减轻33%(提高HOMA-IR指数评价)，肌肉葡萄糖摄取率增加38%（高胰岛素-正常葡萄糖钳夹试验评价），全身葡萄糖摄取率增加44%。

在联合治疗中，二甲双胍和磺酰脲类药物联合罗格列酮后，胰岛素抵抗分别减轻了21%和32%，而且其持续时间至少达24个月或更久。

五、个体化选择降血压药物
许多高血压患者常伴有胰岛素抵抗，利尿剂和β受体阻滞剂可能加重胰岛素抵抗，对糖代谢有不良影响，避免长期大剂量使用。

钙离子拮抗剂对糖代谢无不良影响；α受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂在降血压同时轻度改善胰岛素抵抗，可能在一定程度上降低高血压患者发生糖尿病的危险。

六、纠正脂代谢紊乱
脂代谢紊乱如高甘油三酯和高游离脂肪酸血症等和胰岛素抵抗密切相关，高甘油三酯血症和高游离脂肪酸血症进一步加重胰岛素抵抗。

使用调脂药物改善脂代谢可以减轻胰岛素抵抗。

噻唑烷二酮衍生物如罗格列酮改善胰岛素抵抗部分和其降低血游离脂肪酸有关。

七、补充微量元素
微量元素如铬和钒的缺乏，可能和胰岛素抵抗有关，饮食适当补充三价铬离子和微量元素钒有利于胰岛素抵抗的减轻。

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参考资料
1．李秀钧.胰岛素抵抗综合征.北京：人民卫生出版社.2001:22
2．张建.代谢综合征.北京：人民卫生出版社.2003:58~59
3．叶山东，朱禧星.临床糖尿病学.合肥：安徽科学技术出版社.2005.10:276~279。