TSC2在胰岛素抵抗中的作用研究进展
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山东 医药 ２ １ 第 ５ ００年 ０卷第 ４期
・
综述 与讲座 ・
ＴＣ Ｓ ２在 胰 岛素 抵抗 中 的作 用 研究 进展
刘 丹 ， 乐平 ， 冯 梁瑜 祯
（ 桂林 医学院 生物技 术学 院 ， 西桂 林 ５ １０ ） 广 ４０４
关键词 ：Ｓ ２ 胰岛素抗药性 ； 岛素信号转导途径 ； ＴＣ ； 胰 糖尿病 ， ２型
ＴＣ Ｓ ２基 因与端 粒之 间为 Ｎ Ｈ １ 因 ， ＴＬ 基 以前称 Ｏ Ｔ ３ 与大 ＣＳ，
肠埃希杆 菌的 Ｎｈ基 因在功能上具有 同源性 ， ｔ ｔ Ｎｈ基因编码
核苷酸 内切 酶， Ｄ Ａ基 础 修 复途 径 的 一个 主要 成 份。 为 Ｎ ＴＣ Ｓ ２基 因结构复杂 ， 含有 ４ 个 编码外显 子和 １个无编码意 １ 义的引导外显子 ， 总长为 ４ ｂ 转 录产物仅为 ５ ５ｋ ， ４１ ， （ ． ｂ 编码 蛋 白产物分子量为 １８ｋ ａ 由 １ ８ ９ Ｄ ， ４个氨基 酸组成 ， ７ 称为马
４ Ｂ １通过和真核 细胞 翻译 启动 因子 ４ ｅ ４Ｅ 结 合 ， ＥＰ Ｅ（ ｌ ） Ｆ 抑
制蛋 白翻译。４ Ｂ １ ｒＴ Ｒ作用后发生磷酸化 ， ｅＦ４ ＥＰ经ｏ Ｏ 从 ｌ－Ｅ
释放出来 ， 而降低 了 ４ Ｂ １对 ｅ ．Ｅ依 赖 的翻译起 始 的 从 ＥＰ ｌ４ Ｆ
抑制作用 ， 进而激 活蛋 白质 的翻译 ， 向调节细胞生长 Ｊ 正 。 正常情况 下 ， Ｓ １Ｔ Ｃ Ｔ Ｃ ／ Ｓ ２是小 Ｇ Ｐ酶 Ｒ ｅ Ｔ ｈ ｂ的抑 制剂 ，
ＴＣ 是结节性硬 化症 的第 二致 病基 因， Ｓ２ 定位 于染 色体
１ｐ３ ３ 介于端粒至易位 点之 间， Ｔ Ｃ ６ １． ， 与 Ｓ １同为肿瘤 抑制基
因。Ｔ Ｃ Ｓ ２基 因具 有 至少 一个 编码 跨 膜 区， 在其 编码 区 内， ＴＣ Ｓ ２基 因存在多态现象 。Ｔ Ｃ Ｓ ２基 因与中心粒之 间为 Ｐ Ｄ Ｋ １
脑干核 的锥体细胞 中呈高转 录活性 。
２ Ｔ Ｇ 对胰 岛 Ｂ细 胞 增Baidu Nhomakorabea殖 的 作 用 Ｓ２
岛素 的主要信 号通路 。近年研 究发 现 ，Ｓ ２ ｍ Ｏ Ｔ Ｃ ／ Ｔ Ｒ是这条 信号路径 中一种主要下游 通路 Ｊ在 Ｉ ， Ｒ的发 生与发展 中起
着重要作用 。本文对其研究进展综述如下。 １ ＴＣ ｓ ２基 因的结构及 蛋白表达
而导致 ｍ Ｏ Ｔ Ｒ不 再受 该 复合物 抑 制而 被激 活。ｈｍ ｒｎ和 ａ ａｔ ｉ
域和 Ｃ Ｍ结合结构域 。Ｒ ｅ Ａ ａ ｈｂＧ Ｐ结构域 含有 Ｇ Ｐ ｓ Ｔ ａｅ激活
蛋 白 ｒ ｌ的 Ｇ Ｐ同源区Ｅ 。Ｔ Ｃ基 因在人体大部分组织细 ａ ｐ Ａ ２ Ｓ １ 胞 中表达 ， 在脑 、 肾和心肌组织 中表 达较强 ， 采用 Ｎ ｒ ｅ 印 ｏ ｈｒ ｔｎ 迹、 原位杂交和反义核酸探针 分析均发 现 Ｔ Ｃ Ｓ ２的表达 产物
Ｔ ｂｆ 在细胞 内形成异二 聚体 ， ｕｅ ｎ ｉ 抑制 ｍ Ｏ Ｔ Ｒ激酶 。Ａ ｔ ｋ 可以
依次多阶段促使 Ｔ Ｃ Ｓ ２磷酸化从而 阻止 Ｔ Ｃ Ｓ ２使 Ｇ Ｐ酶激活 Ｔ
蛋 白趋向 Ｒ ｅ ｈｂ的活性 ， 导致 Ｇ ＰＲ ｅ Ｔ －ｈ ｂ的结 合形式 积累 ， 结 果促使 ｍ Ｏ Ｔ Ｒ复合物 １（ Ｔ Ｒ １ 激活 ， ｍＯ Ｃ） 促进 细胞 增殖 。 通过对基因敲除 小 鼠胰 岛 １ 胞 Ｔ Ｃ ／ Ｔ Ｒ途径 的研究 ３细 Ｓ ２ｍ Ｏ
中 图分 类 号 ： ３ ５ Ｒ ３ 文献 标 志码 ： Ａ 文 章 编 号 ：０２２６ ２ １ ）４０ ０ － １０ －６ Ｘ（０ ０ ０ －１８０ ２
胰 岛素抵抗 （Ｒ） Ｉ 是一 类复杂 的异 质性 病理过 程 ， 是指 体 内周 围组织对胰 岛素的敏感性 降低 ， 即肌 肉、 肪等组织 脂 对胰 岛素促进葡萄糖摄 取产生抵抗 作用 。其 中胰 岛素信号
Ｔ Ｃ基 因是一 种胰 岛素信 号通 路 的负 调节 因子 ，Ｓ ２ Ｓ ＴＣ 是受 Ａ ｔ ｋ 信号 调节 的重 要 下游 分子 ， 以使 Ｔ Ｃ 可 Ｓ ２磷 酸化 ，
ＴＣ／ Ｓ ２ 合 物 解 离 ， 致 ｍ Ｏ 信 号 途 径 的 激 活 。 Ｓ １Ｔ Ｃ 复 导 ＴＲ
ｍＯ Ｔ Ｒ基 因高度保守 ， 属于丝氨 酸／ 苏氨 酸蛋 白激 酶 （ Ｉ Ｋ） ＰＫ 家族 ， 哺 乳 动 物 中 最 重要 的 功 能是 翻译 调 节 。激 活 的 在 ｍＯ Ｔ Ｒ可调节核糖体蛋 白 Ｓ ６激酶 １ Ｓ Ｋ ） （６ １ 和真核细胞始 动
铃薯球蛋 白（ ｕ ｅ ｎ 。Ｔ ｂ ｒ Ｔ ｂｆ ） ｕ ｅｉ 白 Ｎ端为 ｈｍａ ｉ ｉ ｎ蛋 ａ ｒｎ结合结 ｔ
构域 ， Ｃ端为 Ｒ ｅ （ 中含量 丰富 的 Ｒ ｓ同系物 ） Ａ ｈｂ 脑 ａ Ｇ Ｐ结构
Ｒｅ ｈ ｂ是 ｍ Ｏ Ｔ Ｒ的刺激蛋 白。Ａ ｔ Ｔ Ｃ ｋ 使 Ｓ ２蛋白分子 的 Ｓｘ３ ｅ ９ ９ 和 Ｔ ｒ４ ２磷 酸化 ， ｈ１ ６ 可以抑 制 Ｔ Ｃ ／ Ｓ ２复 合物 的形 成 ， Ｓ １Ｔ Ｃ 从
转 导 障碍 是 Ｉ 成 的 主 要 机 制 ， Ｓ２ Ｐ３ ／ ｋ 途 径 是 胰 Ｒ形 Ｉ ＿ ＩＫ Ａ ｔ Ｒ ／
胞、 甲状腺滤泡细胞 、 肾上腺皮质 网状带细胞 、 前列 腺等呈共 表达 ， 但是在 肾脏 和胰腺 细胞 中 ，ａ ａｔ ｈ ｍ ｒｎ的表 达较 Ｔ ｂｆ ｉ ｕｅｎ ｉ 要高得多 。Ｔ Ｃ Ｒ Ａ在大脑皮层 和运 动神经元 如脊髓 和 Ｓ ２ｍ Ｎ
因子 ４ Ｅ结合蛋 白 １ ４ Ｂ １ 。核糖体 ｓ 白经 Ｓ Ｋ 作用 （ＥＰ） ６蛋 ６１
磷酸化 ， 强 了含 嘧 啶基 序 序列 ｍ Ｎ 的 翻译 功 能 ， 些 增 ＲＡ 这 ｍ Ｎ Ｒ Ａ经常 编 码 一些 核糖 体 蛋 白和 其 他 翻 译 调 节 蛋 白。
（Ｉ型多囊 肾） 因 ，Ｓ ２基 因与 Ｐ Ｄ 基 因相距仅 ６ ｐ 基 ＴＣ Ｋ１ ０ｂ 。
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综述 与讲座 ・
ＴＣ Ｓ ２在 胰 岛素 抵抗 中 的作 用 研究 进展
刘 丹 ， 乐平 ， 冯 梁瑜 祯
（ 桂林 医学院 生物技 术学 院 ， 西桂 林 ５ １０ ） 广 ４０４
关键词 ：Ｓ ２ 胰岛素抗药性 ； 岛素信号转导途径 ； ＴＣ ； 胰 糖尿病 ， ２型
ＴＣ Ｓ ２基 因与端 粒之 间为 Ｎ Ｈ １ 因 ， ＴＬ 基 以前称 Ｏ Ｔ ３ 与大 ＣＳ，
肠埃希杆 菌的 Ｎｈ基 因在功能上具有 同源性 ， ｔ ｔ Ｎｈ基因编码
核苷酸 内切 酶， Ｄ Ａ基 础 修 复途 径 的 一个 主要 成 份。 为 Ｎ ＴＣ Ｓ ２基 因结构复杂 ， 含有 ４ 个 编码外显 子和 １个无编码意 １ 义的引导外显子 ， 总长为 ４ ｂ 转 录产物仅为 ５ ５ｋ ， ４１ ， （ ． ｂ 编码 蛋 白产物分子量为 １８ｋ ａ 由 １ ８ ９ Ｄ ， ４个氨基 酸组成 ， ７ 称为马
４ Ｂ １通过和真核 细胞 翻译 启动 因子 ４ ｅ ４Ｅ 结 合 ， ＥＰ Ｅ（ ｌ ） Ｆ 抑
制蛋 白翻译。４ Ｂ １ ｒＴ Ｒ作用后发生磷酸化 ， ｅＦ４ ＥＰ经ｏ Ｏ 从 ｌ－Ｅ
释放出来 ， 而降低 了 ４ Ｂ １对 ｅ ．Ｅ依 赖 的翻译起 始 的 从 ＥＰ ｌ４ Ｆ
抑制作用 ， 进而激 活蛋 白质 的翻译 ， 向调节细胞生长 Ｊ 正 。 正常情况 下 ， Ｓ １Ｔ Ｃ Ｔ Ｃ ／ Ｓ ２是小 Ｇ Ｐ酶 Ｒ ｅ Ｔ ｈ ｂ的抑 制剂 ，
ＴＣ 是结节性硬 化症 的第 二致 病基 因， Ｓ２ 定位 于染 色体
１ｐ３ ３ 介于端粒至易位 点之 间， Ｔ Ｃ ６ １． ， 与 Ｓ １同为肿瘤 抑制基
因。Ｔ Ｃ Ｓ ２基 因具 有 至少 一个 编码 跨 膜 区， 在其 编码 区 内， ＴＣ Ｓ ２基 因存在多态现象 。Ｔ Ｃ Ｓ ２基 因与中心粒之 间为 Ｐ Ｄ Ｋ １
脑干核 的锥体细胞 中呈高转 录活性 。
２ Ｔ Ｇ 对胰 岛 Ｂ细 胞 增Baidu Nhomakorabea殖 的 作 用 Ｓ２
岛素 的主要信 号通路 。近年研 究发 现 ，Ｓ ２ ｍ Ｏ Ｔ Ｃ ／ Ｔ Ｒ是这条 信号路径 中一种主要下游 通路 Ｊ在 Ｉ ， Ｒ的发 生与发展 中起
着重要作用 。本文对其研究进展综述如下。 １ ＴＣ ｓ ２基 因的结构及 蛋白表达
而导致 ｍ Ｏ Ｔ Ｒ不 再受 该 复合物 抑 制而 被激 活。ｈｍ ｒｎ和 ａ ａｔ ｉ
域和 Ｃ Ｍ结合结构域 。Ｒ ｅ Ａ ａ ｈｂＧ Ｐ结构域 含有 Ｇ Ｐ ｓ Ｔ ａｅ激活
蛋 白 ｒ ｌ的 Ｇ Ｐ同源区Ｅ 。Ｔ Ｃ基 因在人体大部分组织细 ａ ｐ Ａ ２ Ｓ １ 胞 中表达 ， 在脑 、 肾和心肌组织 中表 达较强 ， 采用 Ｎ ｒ ｅ 印 ｏ ｈｒ ｔｎ 迹、 原位杂交和反义核酸探针 分析均发 现 Ｔ Ｃ Ｓ ２的表达 产物
Ｔ ｂｆ 在细胞 内形成异二 聚体 ， ｕｅ ｎ ｉ 抑制 ｍ Ｏ Ｔ Ｒ激酶 。Ａ ｔ ｋ 可以
依次多阶段促使 Ｔ Ｃ Ｓ ２磷酸化从而 阻止 Ｔ Ｃ Ｓ ２使 Ｇ Ｐ酶激活 Ｔ
蛋 白趋向 Ｒ ｅ ｈｂ的活性 ， 导致 Ｇ ＰＲ ｅ Ｔ －ｈ ｂ的结 合形式 积累 ， 结 果促使 ｍ Ｏ Ｔ Ｒ复合物 １（ Ｔ Ｒ １ 激活 ， ｍＯ Ｃ） 促进 细胞 增殖 。 通过对基因敲除 小 鼠胰 岛 １ 胞 Ｔ Ｃ ／ Ｔ Ｒ途径 的研究 ３细 Ｓ ２ｍ Ｏ
中 图分 类 号 ： ３ ５ Ｒ ３ 文献 标 志码 ： Ａ 文 章 编 号 ：０２２６ ２ １ ）４０ ０ － １０ －６ Ｘ（０ ０ ０ －１８０ ２
胰 岛素抵抗 （Ｒ） Ｉ 是一 类复杂 的异 质性 病理过 程 ， 是指 体 内周 围组织对胰 岛素的敏感性 降低 ， 即肌 肉、 肪等组织 脂 对胰 岛素促进葡萄糖摄 取产生抵抗 作用 。其 中胰 岛素信号
Ｔ Ｃ基 因是一 种胰 岛素信 号通 路 的负 调节 因子 ，Ｓ ２ Ｓ ＴＣ 是受 Ａ ｔ ｋ 信号 调节 的重 要 下游 分子 ， 以使 Ｔ Ｃ 可 Ｓ ２磷 酸化 ，
ＴＣ／ Ｓ ２ 合 物 解 离 ， 致 ｍ Ｏ 信 号 途 径 的 激 活 。 Ｓ １Ｔ Ｃ 复 导 ＴＲ
ｍＯ Ｔ Ｒ基 因高度保守 ， 属于丝氨 酸／ 苏氨 酸蛋 白激 酶 （ Ｉ Ｋ） ＰＫ 家族 ， 哺 乳 动 物 中 最 重要 的 功 能是 翻译 调 节 。激 活 的 在 ｍＯ Ｔ Ｒ可调节核糖体蛋 白 Ｓ ６激酶 １ Ｓ Ｋ ） （６ １ 和真核细胞始 动
铃薯球蛋 白（ ｕ ｅ ｎ 。Ｔ ｂ ｒ Ｔ ｂｆ ） ｕ ｅｉ 白 Ｎ端为 ｈｍａ ｉ ｉ ｎ蛋 ａ ｒｎ结合结 ｔ
构域 ， Ｃ端为 Ｒ ｅ （ 中含量 丰富 的 Ｒ ｓ同系物 ） Ａ ｈｂ 脑 ａ Ｇ Ｐ结构
Ｒｅ ｈ ｂ是 ｍ Ｏ Ｔ Ｒ的刺激蛋 白。Ａ ｔ Ｔ Ｃ ｋ 使 Ｓ ２蛋白分子 的 Ｓｘ３ ｅ ９ ９ 和 Ｔ ｒ４ ２磷 酸化 ， ｈ１ ６ 可以抑 制 Ｔ Ｃ ／ Ｓ ２复 合物 的形 成 ， Ｓ １Ｔ Ｃ 从
转 导 障碍 是 Ｉ 成 的 主 要 机 制 ， Ｓ２ Ｐ３ ／ ｋ 途 径 是 胰 Ｒ形 Ｉ ＿ ＩＫ Ａ ｔ Ｒ ／
胞、 甲状腺滤泡细胞 、 肾上腺皮质 网状带细胞 、 前列 腺等呈共 表达 ， 但是在 肾脏 和胰腺 细胞 中 ，ａ ａｔ ｈ ｍ ｒｎ的表 达较 Ｔ ｂｆ ｉ ｕｅｎ ｉ 要高得多 。Ｔ Ｃ Ｒ Ａ在大脑皮层 和运 动神经元 如脊髓 和 Ｓ ２ｍ Ｎ
因子 ４ Ｅ结合蛋 白 １ ４ Ｂ １ 。核糖体 ｓ 白经 Ｓ Ｋ 作用 （ＥＰ） ６蛋 ６１
磷酸化 ， 强 了含 嘧 啶基 序 序列 ｍ Ｎ 的 翻译 功 能 ， 些 增 ＲＡ 这 ｍ Ｎ Ｒ Ａ经常 编 码 一些 核糖 体 蛋 白和 其 他 翻 译 调 节 蛋 白。
（Ｉ型多囊 肾） 因 ，Ｓ ２基 因与 Ｐ Ｄ 基 因相距仅 ６ ｐ 基 ＴＣ Ｋ１ ０ｂ 。