2型糖尿病胰岛素抵抗及其机制研究进展

17 Journal of China Prescription Drug Vol.16 No.8·综述·

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新近临床流行病学研究显示[1]，2型糖尿病发病率高，对患者正常生活造成较大影响，患者机体对葡萄糖代谢及摄取的能力减弱，对胰岛素敏感程度降低。相关研究表明，2型糖尿病的发病始动因素为胰岛素抵抗，发病机制较为复杂[2-3]。2型糖尿病与1型糖尿病相比，也存在一定的遗传易感性，但与1型糖尿病相比2型糖尿病的遗传因素并不明显，1型糖尿病的遗传倾向较为明显，遗传易感性可高达70.0%～80.0%[4-5]，远高于2型糖尿病。2型糖尿病发病基础为胰岛素抵抗，其与患者遗传因素关系较为密切，胰岛素抵抗为一定数量的多种基因突变遗传导致，包括胰岛素受体底物基因及胰岛素受体基因等。胰岛素发挥作用的第一步即为胰岛素受体，人胰岛素受体基因有21个内含子与22个外显子，突变类型为复合型杂合子及纯合子。目前，胰岛素受体基因主要是指胰岛素受体基因-1及胰岛素受体基因-2。胰岛素受体基因-2作用部位主要为脂肪、骨骼肌及肝脏等，胰岛素受体基因-1作用部位主要为骨骼肌。相关研究表明，2型糖尿病患者中多态性位点主要位于胰岛素受体基因-2[6-7]。Ins信号传导中重要分子为PI-3K，通过构建激活突变及药物抑制剂等方法，可证实PI-3K有胰岛素刺激葡萄糖转运蛋白4所需要的信号分子。目前有关2型糖尿病的相关危险因素及机制主要有以下几个方面。

1受体前缺陷

受体前缺陷是指受体与胰岛素结合之前发生的异常，主要原因为调控胰岛素分泌的相关基因发生突变，造成结构异常，对胰岛素的生物活性造成影响。相关资料显示，胰岛素相关功能的正常发挥与抗体胰岛素识别位点及胰岛素抗体关系密切[8-9]。例如生长激素及糖皮质激素和其他应激激素分泌过多，均可能造成患者出现受体前抵抗。受体前抵抗是2型糖尿病发病的重要机制之一。

2受体缺陷

胰岛素功能异常是指亲和力下降或胰岛素受体数目减少，结构异常为胰岛素受体基因发生改变，受体功能丧失[10-11]。胰岛素受体基因发生突变可能造成一系列的临床症状，例如B型及A型胰岛素抵抗综合征或矮妖精貌综合征等。相关研究表明[12-13]，胎儿期小鼠肝脏胰岛素受体敲除后，肝细胞内糖原含量降低，由此可得敲除肝脏胰岛素受体，肝糖原合成与未敲除相比显著减少。3受体后缺陷

受体后缺陷即受体与胰岛素结合后向细胞内传递信号引起的一系列的代谢过程，十分复杂，目前尚未明确所有具体环节[14]。相关研究表明，胰岛素抵抗与葡萄糖转运蛋白异常即胰岛素受体底物家族关系密切[15]。目前，哺乳动物中发现13种葡萄糖转运蛋白，GLUT4发现于患者机体内的心肌细胞胞浆、脂肪组织及骨骼肌，为胰岛素敏感的主要葡萄糖转运体[15-16]。在胰岛素信号刺激下，引发GLUT4囊泡转位到细胞膜，与细胞膜融合，增加葡萄糖的摄取。目前已有研究发现，GLUT4基因异常可造成胰岛素抵抗。胰岛素受体基因-1骨骼肌表达程度高，胰岛素受体基因-1于机体内胰腺细胞及肝脏细胞表达程度高，磷酸化异常或表达减少可造成胰岛素抵抗。相关研究表明[17]，脂肪细胞存在T2DM及IR，胰岛素受体基因-1的表达降低，无法与胰岛素受体结合，从而导致PI3K激活作用减弱，造成下游信号传导通路发生障碍，从而发生胰岛素抵抗。

4胰岛素抵抗相关细胞因子

4.1 肿瘤坏死因子-α

肿瘤坏死因子-α的分子量为17kDa，由单核巨噬细胞产生，具有抗肿瘤作用，也是机体中免疫调节因子。相关研究表明[18]，患者处于烧伤、感染等病理状态下，机体内的肿瘤坏死因子-α水平可能提高，肥胖患者的肿瘤坏死因子-α水平较高，2型糖尿病患者为肿瘤坏死因子-α也会提高。肿瘤坏死因子-α可直接作用于机体内的胰岛素信号转导系统，从mRNA 转录后修饰方面影响GLUT4表达，继而抑制GLUT4基因的翻译，从而对胰岛素刺激的葡糖糖转运造成不利影响。另外，肿瘤坏死因子-α能够促进胰岛素受体底物-1及胰岛素受体底物-2丝氨酸磷酸化，从而减少胰岛素受体酪氨酸自身磷酸化，降低受体酪氨酸激酶活力。肿瘤坏死因子-α能够刺激脂肪分解从而提高游离脂肪酸水平，胰岛素抵抗的重要代谢因素之一即为游离脂肪酸提高。相关研究显示，2型糖尿病患者的肿瘤坏死因子-α水平提高，胰岛素敏感指数降低，同时基因编码肿瘤坏死因子-α转录率高的患者发生肥胖及胰岛素抵抗的概率较高。

4.2 游离脂肪酸

游离脂肪酸为前列腺素及细胞膜脂质结构合成的供体，是脂肪代谢的中间产物，能够给予机体主要能量。与正常健康人相比，肥胖患者机体内游离脂肪酸含量较高。相关资料显示，游离脂肪酸能够抑制机体葡萄糖氧化。另外，游离脂肪酸可以提高肝脏糖的异生，从而导致肝脏胰岛素抵抗，肝脏葡萄糖的释出

2型糖尿病胰岛素抵抗及其机制研究进展

刘峰

（天津市北辰区双青新家园社区卫生服务中心，天津300400）

【摘要】2型糖尿病是临床中较为常见的一类代谢异常相关疾病，近年来随着我国人口结构、饮食、生活习惯的改变，2型糖尿病的发病率呈现出逐年升高的趋势。目前，2型糖尿病的确切发病机制并不十分清楚，相关研究表明，2型糖尿病发病的始动因素为胰岛素抵抗，且胰岛素抵抗与炎症因子及信号蛋白异常关系较为密切。本文对目前关于2型糖尿病胰岛素抵抗及其机制研究作一简要综述。

【关键词】2型糖尿病；胰岛素抵抗；发病机制