Pd催化下Suzuki偶联反应合_省略__硝基_2_2_联噻吩_5_甲醛_郭琳
SuzukiandHeck
偶联反应取得了非常好的结果.这个方法号称清洁生产, 对大规模生
产具有很大的意义.
HO
HO 0.3% mol%Pd/C, 3 equiv K2CO3
ArB(OH)2
X
H2O, r.t., 12h, 77-99%
Ar
J. Org. Chem.; 2002, 67, 2721
2. Suzuki 偶联的应用
O O
Br
N
Pd(PPh3)4
BEt2
aq. NaOH/Bu4NCl, THF
O O
N
Synthesis 1984, 936
2. Suzuki 偶联的应用
2.5 烷基硼烷参与Suzuki反应
对于芳卤和甲基硼酸(酯)参与的Suzuki反应, 收率一般很低. 一个改进 的方法是用剧毒的TlOH或Tl2CO3 做碱, Suzuki反应的收率有所提高,近来 有报道用甲基三氟硼酸酯代替甲基硼酸取得了较好的结果. 这种方法突 出的优点是 试剂易于制备, 对空气稳定, 并且用于Suzuki偶联反应一般可 以得到较好的结果.
(尤其是甲酯) 、氰基等, 这时也可以应用这种方法, 实验证明在无水的条件下,
即使碱不溶解, 很多底物也可以进行Suzuki偶联反应.
2. Suzuki 偶联的应用
芳基硼酸频哪酯和芳基卤代物的Suzuki偶联示例
O O NH
Br
F
O
O
F
Pd(PPH3)4
O NH
BO
K2CO3, H2O/dioxane, reflux
10mol% of Ni(dppf )Cl2, 4 equiv BuLi
B(OH)2 Cl
K3PO4, dioxane, 80
有机胺催化的Suzuki偶联反应
有机胺催化的Suzuki偶联反应Suzuki-Miyaura反应是一种构建碳-碳键的实用且有吸引力的方法，并被广泛应用于药物合成中，60％以上的碳-碳键都是通过Suzuki-Miyaura偶联反应构建的。
其偶联反应产物（尤其是不对称联芳香化合物），是药物中的常见结构单元骨架。
传统的Suzuki-Miyaura偶联反应需要过渡金属催化剂的参与，其中Pd催化效率最高，应用范围最广。
但是使用金属催化剂也会带来一些弊端，比如催化剂价格不便宜、需要无水无氧，同时会在产物中会有重金属残留，这限制了其工业应用，因此迫切需要开发没有金属参与的Suzuki-Miyaura偶联反应，这样就能从根本上避免金属催化剂带来的各种问题。
最近合肥工业大学的许华建教授团队与安徽大学化学化工学院于海珠教授合作，报道了一种有机胺催化的芳基硼酸与芳基卤代物的Suzuki-Miyaura偶联反应，该催化剂的用量最低可以到0.5mol%的负载量，并且可应用合成许多药物及医药中间体。
有机胺的催化模式也与传统的过渡金属催化的偶联反应有着本质区别。
作者选择芳基卤溴代物和氯代物和苯硼酸反应，碳酸钾为碱，二甲苯为反应溶剂在110 ℃下进行反应。
作者尝试有机光催化领域应用最广泛的一系列催化剂作为该Suzuki-Miyaura偶联反应的催化剂进行测试反应。
发现有机碱7做为催化剂时，得到40%的产物。
作者对有机碱7结构进行修饰，合成一系列不同取代基的骨架，发现催化剂26的效果表现出最好。
筛选出最佳的反应条件后，对底物扩展进行测试，常见的官能团都能兼容该反应。
包括拉电子，给电子基团，杂环骨架。
为了进一步考察改反应的应用性，发现该反应可以应用于Indomethacin，Loratadine，Fenofibrate等12种药物或生物活性分子的后期修饰以及包括OTBN在内的10种医药中间体的制备，其中一些中间体为辉瑞、默克、诺华等国际知名药物公司所开发。
该反应在催化剂用量为0.5 mol%时，进行了50g 级别的放大，能以中等产率得到产物，也可应用于农药Boscalide ，抗角化药Adapalene 的克级制备，以及抗丙肝药物Ledipasvir 的合成中。
钯催化Suzuki偶联反应合成2-(3'-噻吩基)噻唑
钯催化Suzuki偶联反应合成2-(3'-噻吩基)噻唑
张罡;苏箐
【期刊名称】《广东化工》
【年(卷),期】2011(038)007
【摘要】以3-噻吩硼酸和2-溴噻唑为原料,以Pd(PPh3)4为催化剂,通过Suzuki 偶联反应合成了2-(3'-噻吩基)噻唑,考察了不同的碱,不同的溶剂,不同原料比例和不同催化剂比例对该Suzuki偶联反应产率的影响.结果显示:目标产物收率在溶剂为乙醇,K2CO3为碱,原料比例为1.5:1的时候最高,且反应时间较短.
【总页数】2页(P57-58)
【作者】张罡;苏箐
【作者单位】河南城建学院,化学化工系,河南,平顶山,467001;河南城建学院,化学化工系,河南,平顶山,467001
【正文语种】中文
【中图分类】TQ
【相关文献】
1.钯催化Suzuki交叉偶联反应合成2一(2'一萘基)噻唑 [J], 张罡;王要令
2.由二茂铁亚胺环钯催化的Suzuki偶联反应合成具有发光性能的3-芳基噻吩 [J], 张金莉;吴养洁;李敬亚;杜晨霞;郑菊梅;麦松威;宋毛平
3.钯催化炔基溴与格氏试剂的交叉偶联反应合成1,2-二取代炔烃 [J], 丁勇;李清寒;赵志刚;杨学军
4.4-(5-甲醛基-2-噻吩基)-7-(2-噻吩基)[2,1,3]苯并噻二唑的合成 [J], 李彦军;陈功;
黄鹏程
5.二苯基膦乙酸钯催化Suzuki偶联反应合成联苯类含氟液晶 [J], 夏永涛;何仁;王继华;宋有永;周银波;崔明
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Pd纳米立方块的控制合成及其对Suzuki偶联反应的催化活性
吕 小 翠 ，代 磊 ，杨 菁 ，彭 畅 ，赵 燕 熹 ，黄 涛 （中南民族大学化学与材料科学学院 催化材料科学国家民委－教育部重点实验室，湖北 武汉４３００７４）
摘 要：以氯钯酸为前驱体、三缩四乙二醇（ＴＥＧ）为溶剂和还原剂、聚乙烯吡咯 烷 酮（ＰＶＰ）为 保 护 剂、ＫＩ为 添 加 剂， 微波辐照加热９０ｓ，合成了形貌单一、大小均匀的 Ｐｄ纳米立方块，平均粒径为３０ｎｍ，具有很高的结 晶 度，属 于 面 心 立 方 （ｆｃｃ）结构。所合成的 Ｐｄ纳米立方块对卤代苯和苯硼酸的 Ｓｕｚｕｋｉ偶联反应 具 有 良 好 的 催 化 活 性，且 具 有 较 高 的 催 化 稳 定性。
向 此 胶 体 溶 液 中 加 入 一 定 量 丙 酮 ，高 速 离 心 ，沉 淀 经 水 洗 涤 后 ，重 新 分 散 在 乙 醇 中 备 用 。 １．３ ＴＥＭ 分析与 ＸＲＤ 分析
ＴＥＭ 分析：将所得到的 Ｐｄ纳米立方块的乙醇 分 散液滴在镀有碳膜的铜网上，自然晾干，进 行 ＴＥＭ 测 试 ，操 作 电 压 ２００ｋＶ。
为进 一 步 提 高 金 属 Ｐｄ 的 催 化 活 性 和 选 择 性，近 年来，研究者采用各 种 方 法 制 备 得 到 不 同 尺 寸 及 不 同 形貌 的 Ｐｄ 纳 米 颗 粒 ，试 ［１６－２２］ 图 探 索 其 形 貌 结 构 与 催 化性能的构效关 系。 但 是，迄 今 为 止，关 于 Ｐｄ纳 米 颗 粒的形貌与催化性能的构效关系研究仍鲜有报道。
催化Suzuki偶联反应的Pd单原子催化剂的制备方法[发明专利]
![催化Suzuki偶联反应的Pd单原子催化剂的制备方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/5877f7cabcd126fff6050be5.png)
专利名称：催化Suzuki偶联反应的Pd单原子催化剂的制备方法
专利类型：发明专利
发明人：蔡建华
申请号：CN202010683443.0
申请日：20200716
公开号：CN111686720A
公开日：
20200922
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：催化Suzuki偶联反应的Pd单原子催化剂的制备方法，属于Pd单原子催化剂技术领域。
包括如下步骤：(1)制备含有Ti空位的TiO纳米薄片胶体悬浮液；(2)在单层TiO纳米片的胶体悬浮液中加入定量的Pd前驱体，搅拌均匀得到复合悬浮液Pd‑TiO；(3)通过对复合悬浮液的冷冻干燥，成功制备了单原子催化剂Pd‑TiO。
单原子催化剂Pd‑TiO在室温下对Suzuki反应表现出极高的催化活性(转化频率(TOF)高达11110h),在相同条件下优于其他常规Pd催化剂。
这种单原子催化剂可以很容易地过滤出来并重复使用，而没有显著的活性损失。
申请人：天津金玺科技发展有限公司
地址：300459 天津市滨海新区嘉丰路188号
国籍：CN
代理机构：北京华仁联合知识产权代理有限公司
代理人：尹春雷
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无配体钯催化水相Suzuki偶联反应
Jin Guo1*, Yimin Xie2, Guoli Zhao1, Shaojun Wang1, Fengxiang Ling1
1Dalian Research Institute of Petroleum and Petrochemicals, SINOPEC, Dalian Liaoning 2Shandong Tianli Energy Co., Ltd., Jinan Shandong
*通讯作者。
文章引用: 郭金, 谢以民, 赵国利, 王少军, 凌凤香. 无配体钯催化水相 Suzuki 偶联反I: 10.12677/hjcet.2020.104037
郭金 等
关键词
Suzuki反应，无配体，水相反应，联苯化合物
Hans Journal of Chemical Engineering and Technology 化学工程与技术, 2020, 10(4), 293-298 Published Online July 2020 in Hans. /journal/hjcet https:///10.12677/hjcet.2020.104037
本文以醋酸钯为催化剂，三乙胺为碱，不加入任何配体情况下实现了 100℃溴代芳烃与芳基硼酸高 效 Suzuki 反应，底物适用范围广，联芳类化合物的产品收率最高达 93%。
2. 实验部分
2.1. 主要仪器与试剂
Bruker ADVANCEII 400 型核磁共振仪，选用 TMS 作为内标物，溶剂选用氘代氯仿；卤代芳烃及芳 基硼酸购自北京百灵威有限责任公司，剩余试剂均采用国产分析纯试剂，未经进一步处理，直接使用； 柱层析硅胶(试剂级，200~300 目)购自青岛海洋化工有限公司，直接使用。
Pd负载碳纳米球催化SuzukiMiyaura偶联反应
Carbon nanosphereswith well-controlled nano-morphologies as support for Pd catalyzed Suzuki coupling reaction
Abstract:Suzuki coupling reaction of palladium catalyst is one of the effective methods of construction of carbon-carbon bonds, it’s also one of the importance of carbon-carbon bonds coupling reaction.Uniformcarbon nanospheres (UCS)with well-controlled nano-morphologies were fabricated by hydrothermal carbonization of sucrosein the presence ofkayexalate.Thehighly dispersed and ultrafinePdnanoparticles were successfully encapsulated inUCSby a facile approach.This article mainly expounds the Pd@UCS charcoal carbon-carbon bonds catalyzed coupling reaction.The prepared Pd@UCSindicatedefficient catalytic activity for theSuzuki-Miyaura coupling reactions at mild condition.Andcatalyst recycling and the reaction of catalytic efficiency.Moreover, the catalystcould be recycledby a facile approach.Keyword:biomass; uniform carbon nanospheres; Pd; Suzuki coupling reaction.
Pd催化下Suzuki偶联反应合_省略__硝基_2_2_联噻吩_5_甲醛_郭琳
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!功能材料Pd 催化下Suzuki 偶联反应合成5'-硝基-［2，2'-联噻吩］-5-甲醛郭琳，安忠维*，谢倩，陈新兵，陈沛（陕西师范大学材料科学与工程学院，陕西省西安市710100）摘要：以2-溴-5-硝基噻吩（BNT ）和5-甲酰基-2-噻吩硼酸（FTBA ）为原料，通过Suzuki 偶联反应合成了5'-硝基-［2，2'-联噻吩］-5-甲醛，考察了碱、溶剂、催化剂及加料顺序对该Suzuki 偶联反应的影响。
结果显示：优化条件为以1，2-二甲氧基乙烷（DME ）为溶剂，氟化钠为碱，Pd ／C 为催化剂，一锅加料。
关键词：Pd ／C ；Suzuki 偶联反应；2-溴-5-硝基噻吩；5-甲酰基-2-噻吩硼酸中图分类号：O626.12文献标志码：A文章编号：1009-9212（2012）02-0060-04Synthesis of 5'-Nitro-［2，2'-bithiophene ］-5-carbaldehyde by Pd-catalyzed Suzuki Coupling Reaction GUO Lin ，AN Zhong-wei *，XIE Qian ，CHEN Xin-bing ，CHEN Pei（College of Materials Science and Engineering ，Shanxi Normal University ，Xi'an 710100，China ）Abstract ：5'-Nitro-［2，2'-bithiophene ］-5-carbaldehyde was synthesized via Suzuki coupling reaction using 5-nitro -2-bromothiophene and 5-formyl -2-thiopheneboronic acid as the starting materials.The influences of various bases ，solvents ，catalysts and addition sequence of materials on the coupling reaction were investigated.The results showed that the optimum reaction conditions were using DME as the solvent ，NaF as the base ，Pd ／C as the catalyst and all were in one-pot.Key words ：Pd ／C ；Suzuki coupling reaction ；5-nitro-2-bromothiophene ；5-formyl-2-thiopheneboronic acid 第42卷第2期2012年4月精细化工中间体FINE CHEMICAL INTERMEDIATESVol.42No.2April 2012作者简介：郭琳（1986-），女，河南南阳人，硕士研究生，主要从事有机染料敏化剂的合成与性能研究。
pd催化下suzuki偶联反应合成5′-硝基-[2
第42卷第2期2012年4月精细化工中间体Fl N E C H E M I C A L l N T E R M E D I A T E SV01．42N o．2A p r i l2012Pd催化下Suzuki偶联反应合成57一硝基一[2，27一联噻吩卜5一甲醛郭琳，安忠维’．谢倩，陈新兵。
陈沛(陕西师范大学材料科学与工程学院．陕西省西安市710100)摘要：以2一溴一5一硝基噻吩(BN T)和5一甲酰基一2一噻吩硼酸(m A)为原料，通过Suzuki偶联反应合成了5"-硝基一[2，2"-联噻吩]一5一甲醛，考察了碱、溶剂、催化剂及加料顺序对该Suzuki偶联反应的影响。
结果显示：优化奈件为以l，2一二甲氧基乙烷(D M E)为溶剂，氟化钠为碱，Pd／C为催化剂，一锅加料。
关键词：Pd／C；Suzuki偶联反应；2一溴一5一硝基噻吩；5一甲酰基一2一噻吩硼酸中图分类号：0626．12文献标志码：A文章编号：1009—9212(2012)02—0060—04Synt h es i s of5"-N i t r o--[2，2"-bi t hi ophene]-5-car bal de hyde by P d-cat a l yz ed Suzu ki C oupl i ng R eact i onG U O Li n，A N Z hong-w ei+，X I E Q i an，C H EN X i n-bi ng，C H EN Pei(C ol l ege of M at er i a l s Sci ence and E ngi neer i n g，Shanxi N or m al U ni ver si t y，X i'an710100，Chi na)A bs t r act：5’一N i tr o一[2，27-bi t hi ophene]-5一carbal dehyde w as s ynt he si z ed vi a Suzu ki co upl i n g re a ct i on usi ng5-ni t r o一2-br om ot hi op}l eneand5-f or m yl-2一t h i ophenebor oni c ac i d as t he st ar t i n g m at er i al s．The i nf l ue nc es of var i ous bas e s，s ol vent s，ca t a l ys t s and a ddi t i on s equence of m at er i a l s on t he co upl i n g r eac t i on w er e i nve st i gat e d．T he r e sul t s s ho w ed t ha t t lle opt i m um re a ct i on c ondi t i ons w er e usi ng D M E as t he s ol vent，N aF as t he bas e．Pd／C as t he cat al y st and all w er e i n on e-po t．K ey w or ds：Pd／C；Suzu ki cou pl i ng r eact i on；5-ni t r o-2-br om ot hi ophene；5-f or m yl-2-t hi ophenebor oni c ac i d1前言噻吩类化合物及其衍生物因为具有很好的环境热稳定性、独特的光学性质和电子传输能力，并且容易进行结构修饰．电化学性质可控等特点，因此在电致发光材料、光致发光材料、光敏材料、电化学等领域具有潜在的应用前景。
Suzuki反应
文档经典化学合成反应标准操作Suzuki 反应编者：刘德军、武伟药明康德新药开发有限公司化学合成部目录1 前言 (3)1.1 Suzuki反应的通式 (3)1.2 Suzuki反应的机理 (3)1.3 Suzuki反应的特点及研究方向 (4)2 有机硼试剂的合成 (4)2.1 通过金属有机试剂制备单取代芳基硼酸 (4)2.1.1 通过Grinard试剂制备单取代芳基硼酸示例 (4)2.1.2 通过有机锂试剂制备单取代芳基硼酸示例 (6)2.2 通过二硼烷频哪酯制备芳基硼酸酯 (6)2.2.1 通过二硼烷频哪酯制备芳基硼酸酯示例（一） (10)2.2.2 通过二硼烷频哪酯制备芳基硼酸酯示例（二） (10)2.2.3 通过芳基硼酸转化为芳基硼酸酯 (10)2.3 烯基硼酸酯的制备 (10)2.4 烷基硼酸酯的制备 (11)3 催化剂的制备 (11)3.1 Pd(PPh3)4的制备 (11)3.2 Pd(PPh3)2Cl2的制备 (12)3.3 Pd(dppf)Cl2的制备 (13)4Suzuki偶联的应用 (13)4.1 普通的芳卤和芳基硼酸的Suzuki偶联 (14)4.1.1 Pd(PPh3)4-Na2CO3-DME-H2O 体系Suzuki偶联反应示例 (14)4.2 大位阻芳基硼酸参与Suzuki偶联反应 (15)4.3 含敏感功能团的芳基硼酸（酯）参与Suzuki偶联反应 (16)4.3.1 芳基硼酸频哪酯和芳基卤代物的Suzuki偶联 (16)4.3.2 带着酯基底物的Suzuki偶联反应示例（一） (17)4.3.3 带着酯基底物的Suzuki偶联反应示例（二） (17)4.4 杂环芳基硼酸参与Suzuki偶联反应 (18)4.5烷基硼酸参与Suzuki偶联反应 (19)4.6烯基硼酸参与Suzuki偶联反应 (20)4.7 Triflate参与Suzuki偶联反应 (20)4.7.1芳基的三氟甲基磺酸酯与芳基硼酸偶联示例 (21)4.7.2 芳基的Triflate与芳基硼酸偶联示例 (21)4.8 芳基氯参与Suzuki偶联反应 (22)4.8.1钯催化下芳基氯参与Suzuki偶联反应示例（一） (22)4.8.2钯催化下芳基氯参与Suzuki偶联反应示例（二） (23)4.9 镍催化体系用于Suzuki偶联反应 (23)(dppf)和n-BuLi催化下芳基氯参与Suzuki偶联反应示例 (23)4.9.1 NiCl24.10 其他方法 (24)4.10.1 直接Pd/C用于 Suzuki偶联反应示例 (24)用于 Suzuki偶联反应示例 (24)4.10.2 直接Pd(OAc)21 前言1.1 Suzuki 反应的通式在钯催化下，有机硼化合物与有机卤素化合物进行偶联反应，这就提供了一类常用和有效的合成碳-碳键化合物的方法，我们称之为Suzuki 偶联反应，或Suzuki-Miyaura 偶联反应。
Pd催化芳基重氮盐的Suzuki偶联反应研究进展
第 31 卷第 2 期 2011 年 4 月
综述与论坛
山西化工 SHANXI CHEMICAL INDUSTRY
Vol． 31 No． 2 Apr． 2011
Pd 催化芳基重氮盐的 Suzuki 偶联反应研究进展
李彦威， 严旭影， 李 兴， 常宏宏， 魏文珑
（ 太原理工大学化学化工学院，山西 太原 030024）
·34·
山西化工
2011 年 4 月
2011 年 4 月
李彦威等，Pd 催化芳基重氮盐的 Suzuki 偶联反应研究进展
·35·
气保护，实验操作简单； 3） 催化剂易回收，重复利用 10 次后 的 收 率 仍 可 达 到 86% 。反 应 方 程 式 如 式 （ 8） 。
Fouquet 等［20］研究了非常实用有效的四氟硼酸 芳基重氮盐和硼酸的 Suzuki 偶联反应。该反应是 用负载于活性炭的高活性钯催化剂进行催化的，不 需要加配体。实验结果表明，低氧化度 Pd（ O） 且均 匀分散于活性炭上的 Pd 纳米颗粒具有最优的催化 活性。催化剂虽不能循环再利用，但在简单过滤后， 对溶剂和产物的污染小，比传统均相体系更有环境 友好性。该反应的最大优点是能简短高效地合成杀 真菌剂啶酰菌胺，是当前 Suzuki 偶联反应的最大商 业应用之一，反应方程式如式（ 9） 。
3 结论
芳基重氮盐因其具有独特的优点而成为 Suzuki 偶联中比卤代芳烃更具有研究价值的亲电试剂。近 几年来，关于芳基重氮盐偶联反应的研究发展迅速， 在基础研究和应用方面均取得了很大的进展，如合 成杀虫剂联苯肼酯和杀真菌剂啶酰菌胺等。但也有 一些问题急待解决，如催化剂的用量大，很多文献报 道，Pd 负载摩尔分数达到 1% ～ 2% ，有的甚至达到 5% 。因此，进一步对该类偶联反应进行研究具有重 要的意义。
钯催化Suzuki偶联反应合成多芳烃化合物的研究
钯催化Suzuki偶联反应合成多芳烃化合物的研究钯催化Suzuki偶联反应合成多芳烃化合物的研究引言：随着有机化学研究的不断深入，如何高效地合成多芳烃化合物一直是有机化学家们关注的热点问题之一。
钯催化Suzuki偶联反应是一种重要的方法，通过它可以将芳基硼酸与芳基卤化物进行偶联，从而得到各种复杂的多芳烃化合物。
本文将探讨钯催化Suzuki偶联反应在合成多芳烃化合物中的应用及其研究进展。
一、钯催化Suzuki偶联反应的基本原理钯催化Suzuki偶联反应是由日本化学家Suzuki发现并发展起来的一种重要的C-C键形成反应。
其基本原理是将芳基硼酸与芳基卤化物在钯催化下发生偶联反应，生成新的C-C键。
这种反应具有反应条件温和、反应底物广泛、收率高等优点，因此在有机化学中被广泛应用于合成复杂的多芳烃化合物。
二、钯催化Suzuki偶联反应的反应机理钯催化Suzuki偶联反应的机理经过多年的研究，得到了较为清晰的认识。
反应的关键步骤是芳基硼酸与钯络合物相互作用，生成活性的芳基钯络合物。
随后，芳基钯络合物与芳基卤化物发生交叉偶联反应，生成新的C-C键。
三、钯催化Suzuki偶联反应在多芳烃化合物合成中的应用钯催化Suzuki偶联反应可用于合成各种复杂的多芳烃化合物，具有较高的合成效率和选择性。
例如，在天然产物合成中，可以通过这种反应合成具有重要生物活性的多芳烃骨架；在药物合成领域，可以利用这种反应合成关键中间体或活性分子；在材料科学中，可以利用这种反应合成多种具有特殊性质的有机小分子。
四、钯催化Suzuki偶联反应合成多芳烃化合物的研究进展近年来，钯催化Suzuki偶联反应在多芳烃化合物合成领域取得了显著进展。
例如，有研究表明通过改变反应条件、催化剂配体等因素，可以提高反应的活性和选择性；有研究发现引入新型配体可以提高催化剂的稳定性和反应效率；有研究利用催化剂表面改性技术提高反应速率和选择性等。
这些研究进展为钯催化Suzuki偶联反应的应用拓宽了道路。
Suzuki偶联反应合成2,3-二芳基取代吡嗪化合物
DOI:10.16454/ki.issn.1001-0564.2016.02.002
含有吡嗪环的化合物具有重要的药理活性 ， 如抗结核、 抗惊厥、 抗菌和消除自由基等， 吡嗪 ［1 － 2 ］ ； 天然产物中也存在吡嗪环化合物 ， 甲酰胺对人型结核杆菌具有较好的抗菌作用 如中药川 ［3 ］ 芎中含有的四甲基吡嗪 具有抑制血小板聚集、 抗自由基、 抗组织纤维化和改善学习记忆功 ［4 ］ ． 能等多种生理活性 另外吡嗪类化合物在香料工业中也有着重要的应用， 如苯并吡嗪 是重 要的香料， 添加到烟草、 糖果、 酒中， 可改善天然风味． 因此， 合成含吡嗪环的化合物一直以来 都是各国化学家研究的热点．
甲氧基、 氰基和硝基时， 甲基和甲氧基是给电子基， 氰基和硝基是吸电子取代基， 所产 有甲基、 生的电子诱导效应可沿分子中 σ 键传递． 由于芳基硼酸与碱形成的四价硼酸盐具有亲核性， 才能与强亲电性有机钯中间体作用 ． 给电子基团可使硼酸盐中间体的亲核性更强， 有利于反 3应的进行． 反之， 吸电子基则对反应不利， 进而影响产率． 因此以 2 ， 二氯吡嗪与对位取代苯 硼酸的 Suzuki 反应为例， 产率依对甲氧基苯硼酸、 对甲基苯硼酸、 苯硼酸、 对氰基苯硼酸、 对硝 基苯硼酸的次序降低．
8
北京服装学院学报（ 自然科学版）
2016 年
iS10 型傅里叶变换红外光谱仪（ ATＲ 方法） ； Agilent 5973N 电子轰击离子源 － 质谱分析仪． 2， 3二氯吡嗪、 邻甲基苯硼酸、 间甲基苯硼酸、 对甲基苯硼酸、 邻甲氧基苯硼酸、 间甲氧基 对甲氧基苯硼酸、 邻氰基苯硼酸、 间氰基苯硼酸、 对氰基苯硼酸、 间硝基苯硼酸、 对硝基 苯硼酸、 苯硼酸、 苯硼酸和四（ 三苯基膦） 钯均购自北京偶合科技有限公司； 乙酸乙酯、 二氯甲烷、 石油 1， 4醚、 无水乙醇、 二氧六环和无水碳酸钠等购自北京化工厂， 均为分析纯， 无需纯化直接使 用； 薄层层析板（ GF254 ） 和柱层析硅胶（ 200 ～ 300 目） ， 山东青岛海洋化工厂． 1. 2 合 成 化合物的合成反应如下：
(30元)胺配体的合成及其催化Suzuki偶联反应研究
广东药学院硕士学位论文β-酮胺配体的合成及其催化Suzuki偶联反应研究姓名：周宗洲申请学位级别：硕士专业：药物化学指导教师：申东升2011-05中文摘要钯催化的C-C键形成反应是当前有机化学中最重要的反应之一，其中的Suzuki偶联反应已经成为催化化学和有机合成化学研究的热点。
Suzuki偶联反应由于采用有机硼试剂，对底物官能团的适用范围较广，加之有机硼试剂的毒性低、稳定性好、易于制备等优点，因此应用最为广泛，是构建C-C键的有效方法，广泛应用于一些医药、农药和功能材料的合成。
近年来膦配体在催化Suzuki偶联反应中的应用有着逐渐被氮配体取代的趋势，其中β-酮胺配体已经开始受到重视。
本文以烯胺酮与苯胺类化合物为原料合成了一系列有着不同位阻和电子效应取代基的β-酮胺配体。
并对空气下β-酮胺配体与PdCl2原位配合催化Suzuki偶联反应进行了研究，考察了溶剂，碱等因素对偶联反应的影响。
具体内容如下：1. β-酮胺配体的合成β-酮胺配体可以通过烯胺酮类化合物与芳胺简单反应来制得，配体具有一个比较稳定的O=C-C=C-N骨架，其电子性质和空间位阻性质可以通过改变骨架结构苯环上的取代基和苯胺上取代基相对独立地调节。
我们合成了一系列具有不同取代基结构的β-酮胺配体，这些配体具有不同的电子性质和空间位阻性质。
配体结构采用1H-NMR和13C-NMR表征。
R O HN Ar L1: R = H, Ar = C6H5;L2: R = OMe, Ar = C6H5;L3: R = OMe, Ar = (4-OCH3)C6H4;L4: R = OMe, Ar = (2-OC6H5)C6H4;L5: R = OMe, Ar = (4-NO2)C6H4;2. β-酮胺配体/PdCl2原位配合催化卤代芳烃的Suzuki偶联反应将前文合成的β-酮胺配体应用于Suzuki偶联反应，并考察了碱、溶剂等因素对反应的影响。
对比五种配体催化性能发现，配体的电子性质对催化活性有比较显著的影响，富电性的配体显示出较高的催化活性，同时配体的空间位阻效应对催化活性也有较明显影响。
Pd(PPh_3)_4催化Suzuki偶联反应合成4-溴-2-氟-联苯
1
1． 1
实验部分
2. 1. 1
不同催化剂对 Suzuki 偶联反应的影响 从表 1 可以看出， 在其他条件均相同的情况下，
仪器与试剂 T － 27 型红外光谱仪（ 德国 Bruker 公司） ； AV － 500 型核磁共振波谱仪 （ 德国 Bruker 公司 ） ； GC － MS 2010 （ EI） 型气质联用色谱仪 （ 日本 Shimadzu 公 司 ） ； GC － 2014 型 DB － 1 气 相 色 谱 仪 （ 日 本 Shimadzu 公司） 。 Pd（ PPh3 ） 4 催化剂参考文献［ 9］ 合成； 甲苯、 乙 24醇、 四氢呋喃、 氩气、 氟溴碘苯、 四丁基溴化铵、 苯硼酸（ 气相色谱纯度大于 98% ） 、 硅胶、 无水碳酸 、 。 钾 无水硫酸镁均为工业品
质量分数 5% Pd / C 催化活性较弱， 约有 20% 以上的 Pd （ PPh3 ） 4 催化反应效 原料Ⅰ未能反应； 与之相反， 果理想， 转化率高， 原料Ⅰ反应也较彻底。
表1 Table 1
实验 编号 催化剂
不同催化剂对反应结果的影响
质量分数（ GC） /% Ⅲ 65. 50 95. 50 Ⅰ 23. 20 0. 45
2
2. 1
结果与讨论
催化剂及溶剂对反应的影响
· 1144·
精细化工
FINE CHEMICALS
DOI:10.13550/j.jxhg.2012.11.017
第 29 卷第 11 期 2 012 年11 月
精
细
化
工
Vol． 29 ， No． 11 Nov． 2 0 1 2
FINE CHEMICALS
精细化工中间体
Pd（ PPh3 ） 4 催化 Suzuki 偶联反应 合成 4-溴 -2-氟 - 联苯
钯催化的交叉偶联反应——2010年诺贝尔化学奖获奖工作介绍
2011年第31卷 有 机 化 学V ol. 31, 2011 * E-ma i l: nxwang@ma i l.iReceived December 9, 2010; revised and accepted March 10, 2011.·学术动态·钯催化的交叉偶联反应——2010年诺贝尔化学奖获奖工作介绍王乃兴(中国科学院理化技术研究所 北京 100190)摘要 钯催化的交叉偶联反应是非常实用的合成新方法. 文章给出了Heck 反应、Negishi 反应和Suzuki 反应的概念, 对其反应机理作了详细的说明, 并对其在复杂化合物和天然产物全合成中的应用作了评价. 关键词 钯催化; Heck 反应; Negishi 反应; Suzuki 反应Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reactions —Introduction of Nobel Prize in Chemistry in 2010Wang, Naixing(Technical Institute of Physics and Chemistry , Chinese Academy of Sciences , Beijing 100190)Abstract Palladium-catalyzed cross-coupling reactions provide chemists with a more precise and efficient new methodologies. The concepts of the Heck reaction and Negishi reaction as well as Suzuki reaction are given, the reaction mechanisms are proposed, and applications of these reactions in the total synthesis of natural products are commented.Keywords palladium-catalyzed; Heck reaction; Negishi reaction; Suzuki reaction2009年10月6日, 瑞典皇家科学院宣布, 美国科学家Richard F. Heck(理查德 赫克)、日本科学家Ei-ichi Negishi(根岸英一)和Akira Suzuki(铃木章)共同获得今年的诺贝尔化学奖. 美国教授Richard F. Heck, 1931年出生于美国的斯普林菲尔德, 1954年在美国加利福尼亚大学洛杉矶分校获得博士学位. 随后他进入瑞士苏黎世联邦工学院从事博士后研究, 后在美国特拉华大学任教, 于1989年退休. Richard F. Heck 现为特拉华大学名誉教授. Ei-ichi Negishi 教授是日本人, 1935年出生于中国长春, 1958年从东京大学毕业后进入帝人公司, 1963年在美国宾夕法尼亚大学获得博士学位, 现任美国普渡大学教授. Akira Suzuki 也是日本人, 1930年出生于日本北海道鹉川町, 1959年在北海道大学获得博士学位, 随后留校工作了一段时间. 1963年到1965年, Akira Suzuki 在美国普渡大学从事了两年的博士后研究工作. Akira Suzuki 于1973年任北海道大学工学系教授, 现在是北海道大学名誉教授.钯催化的交叉偶联反应是一种可靠而又实用的工具, 对有机合成具有长久和深远的影响力, 该反应得到了合成化学工作者的普遍应用.笔者于2004年在《有机反应——多氮化物的反应及有关理论问题(第二版)》的第4.13节中列举了5个较新的人名反应[1], 其中有Heck 反应、Negishi 反应和Suzuki 反应. 对其定义分别为: Heck 反应是钯催化下, 不饱和有机卤化物或三氟磺酸酯与烯烃进行的偶联反应. Negishi 反应是钯催化下的不饱和有机锌试剂和芳基或乙烯基卤化物等进行偶联的反应. Suzuki 反应是钯催化下不饱和有机硼试剂和芳基或乙烯基卤化物等进行偶联的反应. 这是钯催化的交叉偶联反应的基本概念. 最初的Suzuki 反应还需要在无氧无水的条件下来进行, 后来发展的一些反应条件已经无需无氧无水操作了.这几种钯催化的交叉偶联反应机理不尽相同, 对机1320有 机 化 学 V ol. 31, 2011理的说明也不止一种, 一些可能的机理对研究生也较难接受. 如Heck 反应, 即使一些已经出版的专门论述人名反应的专著也较为简略[2,3] Heck 本人最先提出的Heck 反应机理是应该接受的.1 反应机理1.1 Heck 反应机理目前关于Heck 反应机理描述较多, 但一些机理过于简单, 一些机理的描述很难让有机化学家接受. 笔者认为Jutand 等[4]最近在Heck 反应的专门著作中总结的Heck 反应机理最为贴切和容易接受(Scheme 1). 这个详细的反应过程实际上是Heck 首先建议的.Scheme 1理解各步过程并不困难. 关键是整个机理中左下角画箭头处, 表示出一个负氢迁移过程, 双键上的电子是由钯直接提供的.Heck 反应的机理主要分为四个步骤:(1)氧化加成. 上式催化循环的第一步是芳基卤和Pd(0)的氧化加成, Titton 报道的芳基卤和Pd 0(PPh 3)4的作用支持了氧化加成步骤的机理, Titton 还报道了芳基卤活性次序: ArI ＞ArBr ＞＞ArCl.(2)烯烃插入. 氧化加成给出反式的σ芳基Pd(II)卤化物ArPdXL 2, 脱去一个PPh 3配体后与烯烃配位, 再经过烯的顺式插入, 得到σ烷基Pa(II)卤化物[5,6], 读者可以参照上述催化循环机理图.(3) β负氢消除. 上述催化循环机理图中的σ烷基Pa(II)卤化物有一个C —C 键内旋转, 结果使得β氢原子(与sp 3碳原子相连)和Pd 原子处于顺式位置, 接着产生了顺式的β负氢消除. 这个顺式的β负氢消除反应会是一个可逆的过程.(4)还原消除. 钯催化的偶联反应产物(与芳基直接相连的烯烃衍生物)游离产生以后, H —Pd(II)的卤化物再经过一个可逆还原消除过程, 再生出具有催化活性的Pd(0)的络合物. 碱性的辅助催化剂通过粗灭产生的卤化氢, 促使还原消除过程向Pd(0)络合物催化剂方向移动.Heck 不仅发现了这个钯催化的偶联反应, 而且对其机理做出了透彻的阐述. Heck 提出的氧化加成、烯烃插入、β负氢消除、还原消除这四个主要步骤在实验中都得到了证实. β负氢消除是一个重要过程, 钯提供了一对电子形成了双键. 最近认为β负氢消除通过一个顺式消除过程. 实际上Heck 反应不能仅看作交叉偶联反应, 它只是偶联反应一种.机理中涉及一些不同的Pd(0)和Pd(II)的中间体, 这些中间体的结构和活性依靠实验条件, 钯催化剂可以是Pd(0)的络合物, 如Pd(PPh 3)4, 可以是Pd(OAc)2等. 当Pd(OAc)2作为催化剂时, 需要加入1,3-二(二苯基膦基)丙基(dppp), 首先形成Pd(OAc)2(dppp), 再得到离子型络合物Pd 0(dppp)(OAc)－ [7], Pd 0(dppp)(OAc)－分解得到Pd(0)络合物Pd(dppp). 1.2 Suzuki 反应机理笔者[8]曾研究过Suzuki 反应, 利用苯硼酸和2,2'-二溴-5,5'-二噻吩通过催化量的金属钯络合物Pd(PPh 3)4进行交叉偶联反应(Eq. 1).当时采用的反应条件还是无氧无水操作[8], 产物熔点是145 ℃, 产率为51%.笔者在文献的基础上[9～11], 提出了一个离子型的反应机理, 该论文发表在一个国外化学期刊上[8]. 该反应可能的机理由三个主要步骤完成的: (a)氧化加成; (b)硼试剂参与; (c)还原消除.(1)氧化加成. 反应过程中, Pd(0)被加到有机卤化物中间, 有机卤化物中的碳原子通过极性转换由原来荷正电变为荷负电, 钯原子被氧化为Pd(II) (Scheme 2). 氧化加成的过程是速率决定步骤, 反应中, 有机卤化物的活性按卤原子如下次序递减: I ＞Br ＞＞C.N o. 8王乃兴：钯催化的交叉偶联反应——2010年诺贝尔化学奖获奖工作介绍1321Scheme 2(2)硼试剂参与. 接着, 硼试剂中的C —B 键异裂, 碳原子荷负电, 形成的芳基负离子与钯正离子结合为ArPdAr', 而游离出来的卤离子(X －)与硼正离子配位得到XB(OH)2 (Eq. 2).(3)消除反应. 最后是还原消除过程, 钯有机物分解, 形成新的C —C 键, 金属钯游离出来, 再与PPh 3络合, 再生出活性钯催化剂Pd(PPh 3)4, 完成了催化过程.Scheme 3笔者在当时研究苯硼酸和2,2'-二溴-5,5'-二噻吩通过Pd(PPh 3)4催化进行的交叉偶联反应, 发现该反应采用弱碱Ba(OH)2作为辅助催化剂比其它强碱反应快, 收率高, 甚至用碳酸钾代替Ba(OH)2也往往引起副产物增加. 笔者采用了甲醇和甲苯(V ∶V ＝1∶1)的混合溶剂. 就溶剂效应而言, 甲醇溶剂对反应有利. 在反应过程中的氧化加成阶段, 甲醇产生的烷氧基负离子MeO －能够置换配位在钯上的卤负离子, 容易生成ArPdOR 中间体(Scheme 4).Scheme 4RPdOMe 的形成被认为是一个重要的中间体, 曾被分离得到过[12,13]. 1.3 Negishi 反应机理笔者曾制备了有机锌试剂[8], 采用一锅反应方法, 利用溴锌苯和2,5-二溴噻吩通过催化量的金属钯络合物Pd(PPh 3)4进行交叉偶联反应(Scheme 5).Scheme 5与Suzuki 反应相比, 利用Negishi 反应合成目标化合物, 产率没有Suzuki 反应高[8,14].Negishi 反应的机理与Suzuki 反应非常类似, 也是通过氧化加成、有机锌试剂(亲核试剂)参与和还原消除的三个主要步骤进行的, 下面用离子反应历程作以描述(Eq. 3, Schemes 6, 7):(1)氧化加成Scheme 6(2)有机锌试剂参与(3)消除反应Scheme 7Pd(0)游离出来, 再与PPh 3络合再生出催化剂Pd(PPh 3)4, 完成了催化循环.另外需要说明的是, 交叉偶联反应有许多种, 一些虽然没有得到诺贝尔化学奖, 但应用价值还是比较高, 例如Songashira 反应. Sonogashira 反应是钯配合物催化的卤代芳烃或者卤代烯烃与末端炔烃的交叉偶联反应, 它是一种合成芳炔、烯炔和炔酮等化合物的有效方法. 其反应如Eq. 4.Sonogashira 反应的本质是PdCl 2与CuI 复合催化剂催化末端炔烃与碘、溴代芳或者烯烃的交叉偶联反应. 2007年发表在Chem. Rev.上的Sonogashira 反应机理, 说明了铜盐作为助催化剂的过程, 是一个容易接受的机理(Scheme 8)[15].铜盐作为助催化剂的作用一些文献也作了报道[16]. 近年来Sonogashira 反应的应用报道较多, 读者可以参考相关文献[17～19].2 结束语Heck 反应、Negishi 反应和Suzuki 反应, 代表了钯催化的交叉偶联反应的最高成就, 反应非常新颖独特,1322有机化学V ol. 31, 2011Scheme 8确实在有机合成方法学的最前沿取得了重大突破, 这些原创性的成就卓有建树, 这些新方法首先在有机合成领域得到了普遍应用, 对发展有机合成的策略和技巧产生了长久和深远的影响.人类健康对特效新药的发展不断提出更高的要求, 天然产物作为先导药, 在这方面寄托了人们的无限期望[20]. 近年来, 海洋天然产物的生物医学活性引起了人们的高度重视. 海绵、珊瑚以及海洋微生物的次生代谢的天然产物, 结构新颖而活性显著, 已经成为人们挖掘具有自主知识产权的创新先导抗肿瘤等新药的战略新领域. 人工全合成这类复杂的化合物和天然产物对人类来说是一种艰难的挑战, Heck反应、Negishi反应和Suzuki反应的新方法无疑在这方面会发挥出巨大的作用.近年来, 围绕Heck反应、Negishi反应和Suzuki反应, 化学家发展了一些新的反应方法和条件, 如Ni代替Pd进行催化的交叉偶联反应. Iyer等[21]报道了Cu催化(CuI催化剂)的Heck反应, 相对Pd和Ni催化剂更为经济. 最近, Darcel等[22]报道了Fe催化的Suzuki反应, 产率较高. Nakamura等[23]不久前报道了Fe催化的Negishi 反应, 产物收率高且有立体专一性. 反应条件已经从开始需要无氧无水操作到现在可以在水相反应体系中进行. Chao等[24]报道了在水合溶剂中进行Suzuki反应的研究结果, 产物能够获得中等以上的收率. Bach等[25]在Tetrahedron的一篇文章中(其参考文41), 对笔者关于Suzuki反应和Negishi反应的报道作了一些介绍. 相信以后还会有一些新的关于催化的交叉偶联反应的研究论文不断发表出来.Heck不仅开创了著名的Heck反应, 而且他提出的有机化学反应机理也非常之透彻和精到, 可见他的有机化学之功底和对该方法的深刻的理解. 可是, Heck在完成Heck反应研究之后, 一度连科研经费都没有, 甚至不得不离开科学界. 笔者刚在德国应用化学刊物(Angew. Chem. Int. Ed. 2010,49, 2092)看到一篇关于德国合成化学教授H. Kunz的作者介绍, H. Kunz教授列出了他的五篇文章, 其中第二篇文章发表在Tetrahedron 上, 第三篇发表在Synthesis上. 笔者在中国科学院研究生院为硕博连读生讲授“有机反应”专业课, 学生对Heck反应、Negishi反应和Suzuki反应的兴趣非常浓厚. 希望年青一代的学者, 通过研究和借鉴Heck反应、Negishi反应和Suzuki反应, 提升我国在有机合成方法学方面的整体水平.在这篇简介文章结束时, 笔者再介绍几篇关于钯催化的交叉偶联反应的代表性综述文章. 一篇是Suzuki本人1995年在Chem. Rev.上的综述[26], 希望有兴趣的读者参阅. 另外3篇对相关钯催化的交叉偶联反应最新进展作了详细综述[27～29], 希望读者特别是青年学者能够继续深入学习和掌握这一研究领域. 最近, Suzuki和Negishi[30～31]还分别发表了他们的诺贝尔化学奖获奖演说. 就在这篇文章付印之际，作者又读到了一篇最新的关于非对映选择性的Negishi反应的论文, 该方法为此类反应的立体控制开拓了又一个新生面[32]. References1 Wang,N.-X. Organic Reac tions—The Reac tion of Polyni-trogen Compounds and Some Theoretic Questions, 2nd ed., Chemical Industry Press, Beijing, 2004, pp. 165～171 (in Chinese).(王乃兴, 有机反应—多氮化物的反应及有关理论问题(第二版), 化学工业出版社, 北京, 2004, pp. 165～171.)2 Li, J. J. Name Reactions, Springer, New York, 2006, p. 285.3 Kürti, L.; Czakó, B. Strategic Applications of Named Reac-tions in Organic Synthesis, Elsevier Academic Press, 2005, p. 196.4 Jutand, A. In The Mizoroki-Hec k Reac tion, Ed.: Oestreich,M., Wiley, United Kingdom, 1999, pp. 1～5.5 Dieck, H. A.; Heck, R. F. J. Am. Chem. Soc.1974, 96, 1133.6 Ziegler, C. B.; Heck, R. F. J. Org. Chem. 1978, 43, 2941.7 Kozuch, S.; Shaik, S.; Jutand, A.; Amatore, C. Chem. Eur. J.2004, 10, 3072.8 Wang,N.-X. Synth. Commun. 2003, 33, 2119.9 Anderson, C. B.; Burreson, B. J.; Michalowski, J. T. J. Org.Chem. 1976, 41, 1990.10 Zask, A.; Helquist, P. J. Org. Chem. 1978, 43, 1619.11 Aliprantis, A. O.; Canary, J. W. J. Am. Chem. Soc. 1994,116, 6985.12 Yoshida, T.; Okano, T.; Otsuka, S. J. Chem. Soc., DaltonTrans. 1976, 993.13 Grushin, V. V.; Alper, H. Orgnometallics1993, 12, 1890.14 Wang,N.-X. Chin. . Chem. 2004, 24, 350 (in Chi-N o. 8 王乃兴：钯催化的交叉偶联反应——2010年诺贝尔化学奖获奖工作介绍1323nese).(王乃兴, 有机化学, 2004, 24, 350.)15 Chinchilla, R.; Nájera, C. Chem. Rev. 2007, 107, 874.16 Doucet, H.; Hierso, J. C. Angew. Chem., Int. Ed. 2007, 46,834.17 Gelman, D.; Buchwald, S. L. Angew. Chem., Int. Ed. 2003,42, 5993.18 Saha, D.; Dey, R.; Ranu, B. C. Eur. J. Org. Chem. 2010,6067.19 Karpov, A. S.; Merkul, E.; Rominger, F.; Müller, T. J. J.Angew. Chem., Int. Ed. 2005, 44, 6951.20 Harmata, M. Strategies and Tac tic s in Organic Synthesis,Elsevier, Oxford, 2010.21 Iyer, S.; Ramesh, C.; Sarkar, A.; Wadgaonkar, P. P. Tetrahe-dron Lett. 1997, 38, 8113.22 Bźziera, D.; Darcela, C. Adv. Synth. Catal. 2009, 351, 1732.23 Hatakeyama, T.; N akagawa, N.; N akamura, M. Org. Lett.2009, 11, 4496.24 Cho, S. Y.; Kang, S. K.; Ahn, J. H.; Ha, J. D.; Choi, J. K.Tetrahedron Lett. 2006, 47, 5237.25 Schröter, S.; Stock, C.; Bach, T. Tetrahedron2005, 61,2245.26 Norio Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457.27 Roglans, A.; Pla-Quintana, A.; Moreno-Mañas, M. Chem.Rev. 2006, 106, 4622.28 Martin, R.; Buchwald, S. L. Acc. Chem. Res. 2008, 41,1461.29 Denmark, S. E.; Regens, C. S. Acc. Chem. Res. 2008, 41,1486.30 Suzuki, A. Angew. Chem., Int. Ed.2011, 50, 6723.31Negishi, E. Angew. Chem., Int. Ed.2011, 50, 6738.32 Seel, S.; Thaler, T.; Takatsu, K.; Zhang, C.; Zipse, H.;Bernd, F.; Straub, B. F.; Mayer, P.; Knochel, P. J. Am. Chem.Soc. 2011, 133, 4774.(Y1012093 Li, L.)。
以Suzuki反应合成抗痛风药非布索坦
［关键词］ 非布索坦； 合成； Suzuki 反应 ［中图分类号］ Ｒ914． 5 ［文献标志码］ A ［文章编号］ 1003 － 3734（ 2016） 09 － 1057 － 04
The preparation of febuxostat by Suzuki reaction
CAO Qian-ming，MA Xiao-li，XIONG Jie-ming，GUO Pan，GU Cui-ying，YUE Hui，QIN Fei-fei， PENG Xiao-ming，LIU Bo，JU Ｒui-jun，CHAO Jian-ping
环反应，即噻唑环是在苯环的基础上通过环合反应 进行合成的，不少路线反应条件苛刻并使用剧毒试 剂或强腐蚀性试剂，如以 4-硝基苯甲腈为原料的 b 法，以 4-羟基硫代苯甲酰为原料的 e 法，以 4-氯-3硝基苯甲醛的 g 法等，即使是文献［4］中 k 方法［5］ 也并未合成苯基硼酸的游离酸而采用硼酸频哪醇 酯，这样大大提升了该原料的成本。但本课题组研 究了一种新型的偶合型合成方法，即先分别合成 3氰基-4-异丁氧基苯硼酸和 2-溴-4-甲基噻唑-5-甲酸 乙酯 2 个合成模块，再经过 Suzuki 偶合反应，最后 水解得到目标产物。相对众多文献所报导的非布索 坦合成所采用的链状反应物成环反应而言，该过程 具有高效、绿色、经济等优点，具有广阔的工业化应 用前景。Suzuki 偶合反应是在 Pd 催化下的卤代烃、
suzuki偶联反应
常用于反应的亲电试剂——卤代芳烃
1 吸电 子 基 有利于卤代芳烃与Pd(0)氧化加成
2 多卤代芳烃在反应中存在着明显的化学选择性
Suzuki反应中，卤代物的活性顺序为I＞Br＞Cl,碘代、溴代和氯代芳烃分 别在室温、80℃和135℃下，可与Pd(PPh3)4氧化加成，因此在多卤代物 中存在明显的活性选择性：
Suzuki反应的特点
1. 溶剂：在极性溶剂里此偶联反应的产率可以得到很大的 提高：DMSO≥ DMF > dioxane > toluene。 2. 碱：经过验证，KOAc是应用于这个反应最合适的碱，
其他的如K3PO4或K2CO3这些碱性略强的碱会进一步使原 料芳基卤发生自偶联反应的结果。
Suzuki反应的问世
日本北海道大学Akira Suzuki教授发现
B(OH)2 + Br 3% Pd(PPh3)4 Z Benzene, Na2CO3/H2O Z
N. Miyaura, T. Yanagi, and A. Suzuki. Synth. Commun, 1981, 11(7), 513-519
Bun H H + B(OH)2 Ph Br
Pd催化剂 碱
Bun Ph
+
Bun
Ph
“头”-“头”偶联
“头”-“尾”偶联
3. 催化剂：对于制备溴代物和碘代物相应的芳基硼酸酯，
Pd(dppf)Cl2一般可以得到很好的结果，又由于其具有易于 反应的后处理的优点，因此是实验室目前最常用的一类催 化剂。
4. 反应：在Suzuki芳基偶联反应中，通常要求芳基硼酸的量 相对于卤代芳烃过量10％，以保证应有的产率，因为脱硼作 用会造成芳基硼酸的损失，尤其是带吸电子的芳基硼酸这种 脱硼作用更为显著，有时候，将芳基硼酸转化为酯后再用于 偶联反应，可减少反应过程中硼酸的损失。
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!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!功能材料Pd 催化下Suzuki 偶联反应合成5'-硝基-［2，2'-联噻吩］-5-甲醛郭琳，安忠维*，谢倩，陈新兵，陈沛（陕西师范大学材料科学与工程学院，陕西省西安市710100）摘要：以2-溴-5-硝基噻吩（BNT ）和5-甲酰基-2-噻吩硼酸（FTBA ）为原料，通过Suzuki 偶联反应合成了5'-硝基-［2，2'-联噻吩］-5-甲醛，考察了碱、溶剂、催化剂及加料顺序对该Suzuki 偶联反应的影响。
结果显示：优化条件为以1，2-二甲氧基乙烷（DME ）为溶剂，氟化钠为碱，Pd ／C 为催化剂，一锅加料。
关键词：Pd ／C ；Suzuki 偶联反应；2-溴-5-硝基噻吩；5-甲酰基-2-噻吩硼酸中图分类号：O626.12文献标志码：A文章编号：1009-9212（2012）02-0060-04Synthesis of 5'-Nitro-［2，2'-bithiophene ］-5-carbaldehyde by Pd-catalyzed Suzuki Coupling Reaction GUO Lin ，AN Zhong-wei *，XIE Qian ，CHEN Xin-bing ，CHEN Pei（College of Materials Science and Engineering ，Shanxi Normal University ，Xi'an 710100，China ）Abstract ：5'-Nitro-［2，2'-bithiophene ］-5-carbaldehyde was synthesized via Suzuki coupling reaction using 5-nitro -2-bromothiophene and 5-formyl -2-thiopheneboronic acid as the starting materials.The influences of various bases ，solvents ，catalysts and addition sequence of materials on the coupling reaction were investigated.The results showed that the optimum reaction conditions were using DME as the solvent ，NaF as the base ，Pd ／C as the catalyst and all were in one-pot.Key words ：Pd ／C ；Suzuki coupling reaction ；5-nitro-2-bromothiophene ；5-formyl-2-thiopheneboronic acid 第42卷第2期2012年4月精细化工中间体FINE CHEMICAL INTERMEDIATESVol.42No.2April 2012作者简介：郭琳（1986-），女，河南南阳人，硕士研究生，主要从事有机染料敏化剂的合成与性能研究。
（E-mail ：salon860125@ ）联系人：安忠维，教授，博士生导师，主要研究方向为光电材料及敏化染料。
（E-mail ：gmecazw@ ）收稿日期：2012-03-191前言噻吩类化合物及其衍生物因为具有很好的环境热稳定性、独特的光学性质和电子传输能力，并且容易进行结构修饰，电化学性质可控等特点，因此在电致发光材料、光致发光材料、光敏材料、电化学等领域具有潜在的应用前景。
近年来，2，2'-双噻吩及其衍生物由于在有机电致发光材料、合成医药、光敏性农药和染料等领域的广泛应用而备受关注［1］。
5'-硝基-［2，2'-联噻吩］-5-甲醛［2-3］是一种重要的化工中间体，其传统制备方法［2］主要是通过联噻吩甲醛的硝化进行，该方法需要用强酸，反应过程中产生大量的废酸、废水，严重污染环境。
以过渡金属钯催化的Suzuki 偶联反应，由于其对底物的选择性较广、反应条件温和、原料安全低毒、后处理简单且环境友好等优点，一直是构建碳碳单键及引入芳杂环最有效的方法之一［4］。
Suzuki 偶联反应作为一个典型反应已被广泛研究，而有关2个反应底物均连有吸电子基团的报道则相对较少。
笔者以2-溴-5-硝基噻吩（BNT ）和5-甲酰基-2-噻吩硼酸（FTBA ）为原料通过Suzuki 偶联反应合成5'-硝基-［2，2'-联噻吩］-5-甲醛，利用单因素法考察了碱、催化剂、反应溶剂及加料顺序对该反应的影响。
2实验部分2.1合成路线合成路线如下，其中A 为目标产物，B 为脱溴副产物，C 为脱硼酸副产物，D 为硼酸自偶联副产物，E 为芳基转移副产物。
2.2仪器与试剂仪器：X-5显微熔点测定仪（北京泰克仪器有限公司）、岛津GC-2014C 气相色谱仪（Restek Rxi-1ms 毛细管柱，岛津国际贸易有限公司）、GC-MS Thermo scientific 、Avatar 360FT-IR 傅立叶变换红外光谱仪（美国尼高力仪器公司）、Avance 300Hz 超导傅立叶数字化核磁共振谱（德国Bruker 公司）、ZF-20D 暗箱式紫外分析仪（巩义市予华仪器有限责任公司）。
试剂：2-溴-5-硝基噻吩（BNT ，Sigma-Aldrich 公司）、5-甲酰基-2-噻吩硼酸（FTBA ，Sigma-Aldrich 公司）、四丁基溴化胺（TBAB ，阿拉丁试剂公司）、Pd ／C （含Pd 量8%）、四（三苯基膦）合钯（上海利铂化学技术有限公司）、二（三苯基膦）二氯合钯（自制，合成方法见2.3.1）、氯化钯（陕西开达化工有限责任公司）、醋酸钯（陕西开达化工有限责任公司）、氟化钠、三水合醋酸钠、碳酸钠、偏铝酸钠（天津市化学试剂六厂三分厂）、十水合硼酸钠、一水合磷酸氢二钠（天津红岩化学试剂厂）、柱层析硅胶（100-200目，青岛高能达化工有限公司）、乙二醇二甲醚、乙醇、甲苯、N ，N -二乙基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、正已烷（国药基团化学试剂有限公司）（试剂均为AR ）。
2.3实验步骤2.3.1二（三苯基膦）二氯合钯的合成：在装有温度计、回流冷凝管、恒压漏斗的三口圆底烧瓶中加入10g （56mmol ）氯化钯、11.3g （267mmol ）无水氯化锂及500mL 甲醇，开动搅拌装置后缓慢加热，固体全部溶解，溶液呈棕色。
当温度升至50℃时，向反应体系中加入40g （152mmol ）三苯基膦与75mL 四氢呋喃。
溶液变为黄色并出现混浊，恒温2h 后停止加热。
降至室温，用G3漏斗室温抽滤，滤饼用冰乙醇、乙醚各200mL 洗涤2次。
抽干后得35.4g 黄色固体。
收率90%~95%。
2.3.25'-硝基-［2，2'-联噻吩］-5-甲醛的合成在装有回流冷凝管、导气管、温度计的三口圆底烧瓶中，按1∶1.1∶1∶2∶5%的物质的量比依次加入1.035g （5mmol ）BNT 、0.87g （5.5mmol ）FTBA 、1.612g （5mmol ）TBAB 、（10mmol ）碱、（0.25mmol ）Pd 催化剂，并以v ∶v =3∶1（75mL ∶25mL ）的比例加入反应溶剂和水，抽真空通氮气置换空气3次，在氮气保护下升温至80℃反应5h ，TLC 检测反应完全，停止反应。
向反应体系中加入一定量的水，析出黄色固体，减压抽滤，滤饼水洗后晾干，粗品以二氯甲烷-正已烷（v ∶v =2∶1）经硅胶柱色谱分离得0.64g 黄色结晶固体，收率为53.2%，GC 测得纯度>99%，m.p.142.3~143.1℃。
IR （KBr ，v ／cm -1）：1648（-CHO ），1545，1335（-NO 2）；1H NMR（300MHz ，d 6-DMSO ，25℃，TMS 内标），δ：9.95（s ，1H ），8.16（d ，J =1.8Hz ，1H ），8.06（d ，1H ），7.85（d ，J =2.7Hz ，1H ），7.68（d ，J =2.4Hz ，1H ）；MS ：m ／Z （%）：239（100），209（10），149（50），121（30）。
1H NMR 、IR 、MS 及熔点数据与文献［2-3］报道的结果一致。
3结果与讨论3.1碱的影响反应条件：催化剂：5%Pd ／C ；原料比：n（FTBA ）∶n （BNT ）=1.1∶1；TBAB （1mol ）；溶剂：v （DME ）∶v （H 2O ）=3∶1；一锅加料。
在Suzuki 芳基偶联反应中，由于碱性环境的作用，存在一定的脱硼酸情况，脱硼酸作用会造成芳基硼酸的损失，尤其带吸电子基团的芳基硼酸的这种脱硼作用更为显著［5-6］。
而本研究中噻吩硼酸上所连醛基为强的吸电子基团，因此，对碱较为敏感，考察了几种弱碱对实验结果的影响，结果如表1。
由表1可以看出反应体系在不同的碱性环境下，反应结果不同。
其碱性强弱顺序为：NaNO 2>Na 2CO 3>Na 2B 4O 7·10H 2O >CH 3COONa ·3H 2O >Na 2HPO 4·H 2O>NaF 。
碱性越强产生脱硼酸产物C 的含量越大，而对2种自偶联产物D 和E 的产生影响不大。
其中用NaF 做碱时目标产物含量最高，脱硼酸副产物最少，其主要原因除了NaF碱性较61第2期郭琳，等：Pd 催化下Suzuki 偶联反应合成5'-硝基-［2，2'-联噻吩］-5-甲醛弱外还由于氟离子对硼具有较强的亲和性，与芳基硼酸形成芳基氟酸盐阴离子［ArBF 3-或ArBF 2（OH ）-／ArBF （OH ）2-］后，易于实现阴离子向金属中心迁移。
3.2溶剂的影响反应条件：碱：2mol 氟化钠、催化剂：5%Pd ／C 、原料比：n （FTBA ）∶n （BNT ）=1.1∶1、TBAB（1mol ）、一锅加料。
Suzuki 偶联反应的常用溶剂是非极性的苯或甲苯，笔者考察了不同溶剂对实验的影响，结果见表2。
由表2可知，对于该反应而言用DME 做溶剂时目标产物含量较高，且反应速率相对较快，而甲苯做溶剂时目标产物的含量相对较低，反应速率较慢，继续延长反应时间，则体系中自偶联产物含量增多。
产生上述结果的原因可能是原料在DME 中溶解性较好，且DME 能与Pd ／C 催化剂形成络合物，有利于Pd 插入C-Br 键的中间体［7］Ar-Pd-X 的形成，因而反应选择性较高。