抗菌药物概论
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chapter 38
抗菌药物概论
Dept of Pharmacology, Luzhou Medical College Liuminghua
Outline
一. 概述 (熟悉) 二. 抗菌药的基本概念 (掌握)
三. 抗菌药物的作用机制 (掌握)
四.细菌耐药性 (掌握)
五.抗菌药物应用的基本原则 (了解)
二. 抗菌药物的基本概念
抗菌药 抗生素 抑菌药 杀菌药 抗菌谱 抗菌活性
–MIC、MBC
化疗指数 抗菌后效应 首次接触效应
1.抗菌药 是一类能抑制和杀灭细菌，用于防治 定义
细菌性感染疾病的药物。广义的细菌 包括放线菌和四体
人工合成抗菌药 分类 抗生素 天然抗生素 人工半合成抗生素
获得耐药性
3.获得耐药性的生化表现（机制/方式） 产生灭活酶 降低外膜通透性 药物主动外排系统活性增强 靶位结构的改变 代谢途径的改变
⑴ 产生灭活酶 钝化酶对抗菌药物分子中某些保持抗菌活性所 灭活酶 必须的基团进行修饰，使其与作用靶位—核糖 水解酶(β -内酰胺酶) G＋ 体的亲和力大为降低 . 菌对β-内酰胺类耐药 合成酶(钝化酶) ⑵降低外膜通透性 G－菌对氨基苷类耐药 减少膜孔蛋白数量或孔径
2、影响胞浆膜的通透性（通透性↑）
⑴胞膜的功能
⑵不同病原菌胞膜主要成分的区别
⑶代表药物其作用机制 多粘菌素类 → 与G- 菌胞浆膜磷脂结合
多烯类抗真菌药 → 与真菌胞浆膜麦角固醇结合
→膜微孔或通道→膜通透性增加→菌体内容物外漏→
导致细菌死亡。
3、 抑 制 细 菌 蛋 白 质 合 成
①氨其糖苷类抗生素 氨基苷类 作用于30S亚基，影响蛋白合成全过程的药物 ②大环内酯类、林可霉素和克林霉、氯霉素 作用于50S亚基，影响肽链延伸
MRSA（E） PRSP VRE VRSA ESBLs
(超广谱-内酰胺酶，质粒介导)
耐甲氧西林葡萄球菌 耐青霉素肺炎链球菌 耐万古霉素肠球菌 耐万古霉素金葡菌 第三代头孢耐药G-杆菌（加酶 抑制剂如克拉维酸有效）
AmpC酶
(高产头孢菌素酶，染色体介导)
金属酶 非特异的外排机制
第三代头孢耐药G-杆菌（加酶 抑制剂如克拉维酸不敏感） 耐碳青酶烯类铜绿假单孢菌 对喹诺酮耐药的大肠杆菌
粘肽
胞浆膜
胞外
N-乙酰葡萄糖胺
①代表药 β-内酰胺类抗菌素、万古霉素、杆菌肽等。
② β-内酰胺类抗生素的作用机制 β-内酰胺类 +
PBPS
抑制转肽酶 阻止双糖十肽聚合物交叉连接 菌体内高渗 自溶酶激活 粘肽合成↓
+ 细胞壁缺损
细胞破裂溶解而死亡
Question 1.根据细菌的结构特征，抑制细菌细胞壁合成 的药物对G+和G－菌哪个效果更好？ 2.主要作用于繁殖期还是静止期细菌？ 3.抑制细菌细胞壁合成的药物对人体毒性大还 是小，为什么？
⑶药物主动外排系统活性增强 ⑷靶位结构的改变
PBPS改变 P10蛋白的改变
⑸代谢途径的改变
细菌对青霉素耐药 细菌对链霉素耐药.
药物被泵出的外膜通道 外膜蛋白
桥梁 附加蛋白
泵作用
转运子 四环素 大环内酯类 氯霉素 β-内酰胺类
大肠埃希菌 葡萄球菌 铜绿假单孢菌 空肠弯曲菌
对
多重耐药
4.耐药基因的转移方式 突变；转导；转化；接合 5.多重耐药的产生与对策 多重耐药的概念：细菌对多种抗菌药物 耐药称为多重耐药(multi-drug resistance MDR)，又名多药耐药
小
1、基本概念 抗菌后效应 MIC
结
MBC
化疗指数
耐药性
FEE
MDR
2、抗菌机制（四种） 3、细菌耐药性产生的机制（五种）
在体外培养细菌 18-24h后能够抑制 培养基内病原菌生 5.抗菌活性 长的最低药物浓度。
①定义
能够杀灭培养基内 细菌或使细菌减少 99.9%的最低药物 浓度。
②恒量抗菌活性强弱的指标:MIC和MBC，但存在局限性
体外(药敏试验) 不敏感 敏感 ③测定方法 体内
MIC MBC
药物是否到达感染部位 感染部位的药物浓度 机体抵抗力
氨基苷类
氨基苷类
四环素类
③四环素 作用于30S亚基，影响肽链的延伸
大环内酯类
氯霉素类
特点: 对人和动物的毒性小
林可霉素类
4、影响叶酸及核酸代谢
⑴影响叶酸:磺胺类和TMP ⑵影响核酸的合成 A.喹诺酮类 对G＋菌:抑制DNA回旋酶→阻碍细菌DNA的复制 对G－菌:抑制拓扑异构酶Ⅳ →阻碍细菌DNA的复制 B.利福平 与敏感菌DNA依赖性RNA多聚酶的β亚单位结合， 抑制RNA合成的起始阶段，阻碍mRNA的合成.
概
述
1、化学治疗(chemotherapy, 化疗) 化疗药物对病原体所致疾病的药物治疗 抗菌药 抗微生物药 病原菌及其它微生物 抗真菌药 抗寄生虫药 寄生虫
抗病毒药
抗癌药
癌细胞
2、化学治疗学 研究化疗药物、病原体和宿主之间相互作用、 作用规律及作用机制的一门科学
化学治疗学
机 体
抗菌作用
抗菌药物 耐药性 病原微生物
DNA gyrase
Folic acid metabolism
DNA-directed RNA polyerase
Protein synthesis
1.抑制细菌细胞壁合成
⑴细菌胞壁的功能 ⑵细菌胞壁的主要成分-----肽聚糖（粘肽） G＋菌：粘肽（肽聚糖：多，50多层）
G－菌：粘肽（少）+脂蛋白+外膜+脂多糖
8、首次接触效应
(first expose effect，FEE)
ຫໍສະໝຸດ Baidu
是指抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再 度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现 这种明显的效应，需要间隔相当时间(数小时)以后，才会 再起作用。
– 氨基糖苷类具有明显的FEE，其杀菌作用呈双相反应，在作用的
初期呈快速杀菌作用，继以一段缓慢的杀菌过程，其速率与药物 浓度无关，这一现象称为“适应性耐药”。
– 经首次暴露与氨基糖苷类接触后的菌株再次接触药物时，其杀菌
作用减弱甚至消失，当菌株脱离与药物接触后，其对于药物的敏 感性又可恢复。
– 1天1次给药有足够长的时间允许适应性耐药消失。
三、抗菌药物作用机制
Structure of bacteria cell
Cell membrane
Cell wall Protein
6、化疗指数（ chemotherapeutic index，CI）：
概念：评价化疗药物临床应用价值和安全性的重要 参数，一般用实验动物的LD50 / ED50或LD5 / ED95的比 值表示。 意义: 化疗指数越大则说明药物毒性越低 治 疗指数大于 5，可做临床研究 注意：化疗指数越大并非绝对安全，如青霉素引 起的过敏性休克。
病原微生物的代谢产物，能抑制或杀灭其
它病原微生物
2.抗菌谱 定义 分类
抗菌药物的抗菌范围
窄谱：指仅针对单一菌种或菌属
广谱：四环素类和氯霉素。
3、抑菌药：仅抑制细菌生长而无杀灭作用的药物。 如磺胺类和四环素类 MIC ＜血药浓度＜MBC 4、杀菌药：具有杀灭细菌作用的抗菌药物。如β内 酰胺类、氨基糖苷类和喹诺酮类 血药浓度＞MBC
⑶细菌胞壁合成的步骤及影响细菌胞壁合成的 药物的作用环节
大量的营养物质及代谢物 菌体内高渗
菌体内渗透压相对较低
24
胞壁合成步骤及抗菌药作用环节 N-乙酰胞壁酸前体 磷霉素→ N-乙酰胞壁酸
消旋酶
环丝氨酸
合成酶 万古霉素
-内酰胺类+PBPs 杆菌肽
粘肽合成酶 （转肽酶） 交叉连接
N-乙酰胞壁酸 直链十肽 五肽复合物 脂载体 二糖复合物 胞浆
7、抗菌后效应(post-antibiotic effect,PAE)
定义：指细菌与抗菌药短暂接触，当药物浓度下降 到低于最低抑菌浓度（MIC）或消除后，细菌 的生长仍受到持续抑制的效应。 意义：临床医生设计最佳治疗方案的依据之一。
（从前忽视了药物对细菌生长繁殖规律的影响）
改进治疗方法, 延长给药间隔(TC>MIC+PAE) ⑴持续静脉给药→改为间歇静脉滴注给药 ⑵一日多次→改为一日一次
影响叶酸代谢
二氢蝶啶+PABA 前体 二氢叶酸合成酶 磺胺、砜类 对氨水杨酸 二氢叶酸还原酶 四氢叶酸 嘌呤、嘧啶 TMP 甲氨蝶啶 乙胺嘧啶
25
二氢蝶酸
+谷氨酸
二氢叶酸
核酸
三、细菌耐药性
1.定义:细菌对药物的敏感性较低或不敏感，致使 药物疗效低或无效 2.细菌耐药性种类 固有耐药性（天然耐药性）
抗菌药物概论
Dept of Pharmacology, Luzhou Medical College Liuminghua
Outline
一. 概述 (熟悉) 二. 抗菌药的基本概念 (掌握)
三. 抗菌药物的作用机制 (掌握)
四.细菌耐药性 (掌握)
五.抗菌药物应用的基本原则 (了解)
二. 抗菌药物的基本概念
抗菌药 抗生素 抑菌药 杀菌药 抗菌谱 抗菌活性
–MIC、MBC
化疗指数 抗菌后效应 首次接触效应
1.抗菌药 是一类能抑制和杀灭细菌，用于防治 定义
细菌性感染疾病的药物。广义的细菌 包括放线菌和四体
人工合成抗菌药 分类 抗生素 天然抗生素 人工半合成抗生素
获得耐药性
3.获得耐药性的生化表现（机制/方式） 产生灭活酶 降低外膜通透性 药物主动外排系统活性增强 靶位结构的改变 代谢途径的改变
⑴ 产生灭活酶 钝化酶对抗菌药物分子中某些保持抗菌活性所 灭活酶 必须的基团进行修饰，使其与作用靶位—核糖 水解酶(β -内酰胺酶) G＋ 体的亲和力大为降低 . 菌对β-内酰胺类耐药 合成酶(钝化酶) ⑵降低外膜通透性 G－菌对氨基苷类耐药 减少膜孔蛋白数量或孔径
2、影响胞浆膜的通透性（通透性↑）
⑴胞膜的功能
⑵不同病原菌胞膜主要成分的区别
⑶代表药物其作用机制 多粘菌素类 → 与G- 菌胞浆膜磷脂结合
多烯类抗真菌药 → 与真菌胞浆膜麦角固醇结合
→膜微孔或通道→膜通透性增加→菌体内容物外漏→
导致细菌死亡。
3、 抑 制 细 菌 蛋 白 质 合 成
①氨其糖苷类抗生素 氨基苷类 作用于30S亚基，影响蛋白合成全过程的药物 ②大环内酯类、林可霉素和克林霉、氯霉素 作用于50S亚基，影响肽链延伸
MRSA（E） PRSP VRE VRSA ESBLs
(超广谱-内酰胺酶，质粒介导)
耐甲氧西林葡萄球菌 耐青霉素肺炎链球菌 耐万古霉素肠球菌 耐万古霉素金葡菌 第三代头孢耐药G-杆菌（加酶 抑制剂如克拉维酸有效）
AmpC酶
(高产头孢菌素酶，染色体介导)
金属酶 非特异的外排机制
第三代头孢耐药G-杆菌（加酶 抑制剂如克拉维酸不敏感） 耐碳青酶烯类铜绿假单孢菌 对喹诺酮耐药的大肠杆菌
粘肽
胞浆膜
胞外
N-乙酰葡萄糖胺
①代表药 β-内酰胺类抗菌素、万古霉素、杆菌肽等。
② β-内酰胺类抗生素的作用机制 β-内酰胺类 +
PBPS
抑制转肽酶 阻止双糖十肽聚合物交叉连接 菌体内高渗 自溶酶激活 粘肽合成↓
+ 细胞壁缺损
细胞破裂溶解而死亡
Question 1.根据细菌的结构特征，抑制细菌细胞壁合成 的药物对G+和G－菌哪个效果更好？ 2.主要作用于繁殖期还是静止期细菌？ 3.抑制细菌细胞壁合成的药物对人体毒性大还 是小，为什么？
⑶药物主动外排系统活性增强 ⑷靶位结构的改变
PBPS改变 P10蛋白的改变
⑸代谢途径的改变
细菌对青霉素耐药 细菌对链霉素耐药.
药物被泵出的外膜通道 外膜蛋白
桥梁 附加蛋白
泵作用
转运子 四环素 大环内酯类 氯霉素 β-内酰胺类
大肠埃希菌 葡萄球菌 铜绿假单孢菌 空肠弯曲菌
对
多重耐药
4.耐药基因的转移方式 突变；转导；转化；接合 5.多重耐药的产生与对策 多重耐药的概念：细菌对多种抗菌药物 耐药称为多重耐药(multi-drug resistance MDR)，又名多药耐药
小
1、基本概念 抗菌后效应 MIC
结
MBC
化疗指数
耐药性
FEE
MDR
2、抗菌机制（四种） 3、细菌耐药性产生的机制（五种）
在体外培养细菌 18-24h后能够抑制 培养基内病原菌生 5.抗菌活性 长的最低药物浓度。
①定义
能够杀灭培养基内 细菌或使细菌减少 99.9%的最低药物 浓度。
②恒量抗菌活性强弱的指标:MIC和MBC，但存在局限性
体外(药敏试验) 不敏感 敏感 ③测定方法 体内
MIC MBC
药物是否到达感染部位 感染部位的药物浓度 机体抵抗力
氨基苷类
氨基苷类
四环素类
③四环素 作用于30S亚基，影响肽链的延伸
大环内酯类
氯霉素类
特点: 对人和动物的毒性小
林可霉素类
4、影响叶酸及核酸代谢
⑴影响叶酸:磺胺类和TMP ⑵影响核酸的合成 A.喹诺酮类 对G＋菌:抑制DNA回旋酶→阻碍细菌DNA的复制 对G－菌:抑制拓扑异构酶Ⅳ →阻碍细菌DNA的复制 B.利福平 与敏感菌DNA依赖性RNA多聚酶的β亚单位结合， 抑制RNA合成的起始阶段，阻碍mRNA的合成.
概
述
1、化学治疗(chemotherapy, 化疗) 化疗药物对病原体所致疾病的药物治疗 抗菌药 抗微生物药 病原菌及其它微生物 抗真菌药 抗寄生虫药 寄生虫
抗病毒药
抗癌药
癌细胞
2、化学治疗学 研究化疗药物、病原体和宿主之间相互作用、 作用规律及作用机制的一门科学
化学治疗学
机 体
抗菌作用
抗菌药物 耐药性 病原微生物
DNA gyrase
Folic acid metabolism
DNA-directed RNA polyerase
Protein synthesis
1.抑制细菌细胞壁合成
⑴细菌胞壁的功能 ⑵细菌胞壁的主要成分-----肽聚糖（粘肽） G＋菌：粘肽（肽聚糖：多，50多层）
G－菌：粘肽（少）+脂蛋白+外膜+脂多糖
8、首次接触效应
(first expose effect，FEE)
ຫໍສະໝຸດ Baidu
是指抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再 度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现 这种明显的效应，需要间隔相当时间(数小时)以后，才会 再起作用。
– 氨基糖苷类具有明显的FEE，其杀菌作用呈双相反应，在作用的
初期呈快速杀菌作用，继以一段缓慢的杀菌过程，其速率与药物 浓度无关，这一现象称为“适应性耐药”。
– 经首次暴露与氨基糖苷类接触后的菌株再次接触药物时，其杀菌
作用减弱甚至消失，当菌株脱离与药物接触后，其对于药物的敏 感性又可恢复。
– 1天1次给药有足够长的时间允许适应性耐药消失。
三、抗菌药物作用机制
Structure of bacteria cell
Cell membrane
Cell wall Protein
6、化疗指数（ chemotherapeutic index，CI）：
概念：评价化疗药物临床应用价值和安全性的重要 参数，一般用实验动物的LD50 / ED50或LD5 / ED95的比 值表示。 意义: 化疗指数越大则说明药物毒性越低 治 疗指数大于 5，可做临床研究 注意：化疗指数越大并非绝对安全，如青霉素引 起的过敏性休克。
病原微生物的代谢产物，能抑制或杀灭其
它病原微生物
2.抗菌谱 定义 分类
抗菌药物的抗菌范围
窄谱：指仅针对单一菌种或菌属
广谱：四环素类和氯霉素。
3、抑菌药：仅抑制细菌生长而无杀灭作用的药物。 如磺胺类和四环素类 MIC ＜血药浓度＜MBC 4、杀菌药：具有杀灭细菌作用的抗菌药物。如β内 酰胺类、氨基糖苷类和喹诺酮类 血药浓度＞MBC
⑶细菌胞壁合成的步骤及影响细菌胞壁合成的 药物的作用环节
大量的营养物质及代谢物 菌体内高渗
菌体内渗透压相对较低
24
胞壁合成步骤及抗菌药作用环节 N-乙酰胞壁酸前体 磷霉素→ N-乙酰胞壁酸
消旋酶
环丝氨酸
合成酶 万古霉素
-内酰胺类+PBPs 杆菌肽
粘肽合成酶 （转肽酶） 交叉连接
N-乙酰胞壁酸 直链十肽 五肽复合物 脂载体 二糖复合物 胞浆
7、抗菌后效应(post-antibiotic effect,PAE)
定义：指细菌与抗菌药短暂接触，当药物浓度下降 到低于最低抑菌浓度（MIC）或消除后，细菌 的生长仍受到持续抑制的效应。 意义：临床医生设计最佳治疗方案的依据之一。
（从前忽视了药物对细菌生长繁殖规律的影响）
改进治疗方法, 延长给药间隔(TC>MIC+PAE) ⑴持续静脉给药→改为间歇静脉滴注给药 ⑵一日多次→改为一日一次
影响叶酸代谢
二氢蝶啶+PABA 前体 二氢叶酸合成酶 磺胺、砜类 对氨水杨酸 二氢叶酸还原酶 四氢叶酸 嘌呤、嘧啶 TMP 甲氨蝶啶 乙胺嘧啶
25
二氢蝶酸
+谷氨酸
二氢叶酸
核酸
三、细菌耐药性
1.定义:细菌对药物的敏感性较低或不敏感，致使 药物疗效低或无效 2.细菌耐药性种类 固有耐药性（天然耐药性）