非线性药物动力学药物代谢动力学

• 此时相当于一级过程。由图7-1可见，低浓度时logC-t为一直线。
• 2．当剂量或浓度较高时，C》Km
• 分母中的Km可以忽略不计，则米氏方程可简化为：
•
dC/dt=Vm
• 此时相当于零级过程，由图7-1可见，高浓度时logC几乎不随t变化， 原因是酶的作用出现饱和，此时t1/2与初浓度成正比关系
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2．面积法
• 对同一受试者给予不同的剂量，分别计算AUC值，若AUC与X0间呈 比例，说明为线性，否则为非线性。若AUC随剂量增加较快，可考虑 为非线性消除；若AUC随剂量增加较慢，血管外给药的情况下可考虑 为吸收出现饱和，即非线性吸收。如图7-3所示。
• 图7-3 线性与非线性动力学的AUC与剂量X0间的关系
• 在计算机普及应用之前，对非线性方程 多采用数学变换使其直线化的方法进行 解析，由于该法比较简便和直观，现在 仍在使用。下述方法1-4均是根据这一原 理提出的，方法5为计算机拟合法。
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1．对米氏方程两端取倒数
-1/Vm
-Km/Vm
• 以dC/dt的倒数对C的倒数作图，可得一条 直线，从截距–1/Vm，斜率–Km/Vm可求得 Vm和Km。
(11)
• 当浓度很低时（Km >>C0/2），上式简化为
0
Cdt
Km Vm
C0
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接上页
• 此时AUC与初浓度或剂量成正比。
• 当浓度很高时（Km<<C0/2） ，上式简化为
0
Cdt
C02 2Vm
• 此时AUC与初浓度或剂量的平方成正比，
其关系为抛物线形式。
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第二节 米氏参数的估算方法
-0.1618 -0.2500 -0.3333 -0.3333 -0.5000 -0.8333 -2.0000
Vm= 8.41 Km= 17.71
1/dC/dt
10
1
0.1 0
0.0 0.0 -0.5 -1.0 -1.5 -2.0 -2.5
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四、t1/2和AUC与C0间的关系
• 对于单室系统，按单纯饱和过程消除的药物静注后，血药 浓度的经时过程可通过米氏方程的积分形式来表征：
• 可化为
•
dC VmC dt Km C
( Vmdt
KmC)dC C
V md tKmcdC /dCC
• 当t=t0时， •
Vm itKm ln CC
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研究目的与意义
• 非线性药物动力学的研究对临床上一些治 疗指数较窄的药物（如苯妥英等）来说意 义非常重大，了解它们的药动学特征，有 利于避免出现药物不良反应和保证临床疗 效。目前新药的药动学研究中规定，必须 对药动学性质的进行研究，即研究不同剂 量下药物的药动学行为是否发生变化，有 时还需研究药物在中毒剂量下的药动学性 质。
• C指血药浓度；Vm为酶促反应的最大速率，其单位为浓度/时间；Km 为米氏速率常数，其单位为浓度，其定义为酶促反应达到最大速率一 半时的血药浓度。
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浓度与消除速度的关系
• 1．当剂量或浓度较低时，C《Km, 此时米氏方程
•
• 分母中的C可以忽略不计，则上式可简化为
•
dC/dt = k´C
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双倒数法应用举例
例1.某药的剂量X0=20mg,iv给予动物后测得浓度如下：
试求出该药的非线性模型参数
100
浓度(ng/ml)
1.双倒数法
Time(h) C(ug/ml)
0.5 21.09
1
18
2
14
3
11
4
8
6
4
8
1.6
10
0.6
1/C (t2-t1)/(C2-C1)
0.0512 0.0625 0.0800 0.1053 0.1667 0.3571 0.9091
• 4．AUC与剂量不成比例。
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三、非线性药物动力学的鉴别方法
• 1．LogC—t图形观察法 • 药物静注后，作logC—t图，若呈明显的上凸曲线
可考虑为非线性动力学，若为直线或下凹曲线则 可初步判断为线性动力学，见图7-2所示。
• 图7-2 非线性动力学与线性动力学的logC-t图比 较
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第一节 非线性药物消除的动力学特征
• 一、非线性药物动力学的表达方法
• 药物的生物转化，肾小管主动分泌及胆汁的分泌，通常需要酶或载体 系统参与，这些系统相对于底物有较高的专属性，且能力有一定的限 度，即具有饱和性，通常这些饱和过程的动力学可以用米氏方程来表 征
dC VmC
•
dt Km C
• t1/2=C0/(2Vm) 即t1/2随C0而递增。
• 3．当剂量或浓度适中时，则米氏方程形式不变此时药物在体内的消 除呈现为混合型。
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二、动力学特征
• 据上所述，可将非线性药物动力学的动力 学特征总结如下：
• 1．高浓度时为零级过程。
• 2．低浓度时为近似的一级过程。
• 3．消除速率和半衰期不再为常数，而与初 浓度C0有关。
第五章 非线性药物动力学
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非线性药动学的定义
• 临床上某些药物存在非线性的吸收或分布（如抗坏血酸，甲氧萘丙 酸）；还有一些药物以非线性的方式从体内消除，过去发现有水杨酸、 苯妥英钠和乙醇等。这主要是由于酶促转化时药物代谢酶具有可饱和 性，其次肾小管主动转运时所需的载体也具有可饱和性，所以药物在 体内的转运和消除速率常数呈现为剂量或浓度依赖性（dose dependent），此时药物的消除呈现非一级过程，一些药动学参数如 药物半衰期、清除率等不再为常数，AUC、Cmax等也不再与剂量成 正比变化。上述这些情况在药动学上被称之为非线性动力学 （nonlinear pharmacokinetics）
Vmt0+ i=–KmlnC0–C0 上述两式相减得：
Vm(t–t0)=(C0–C)+Kmln(C0/C)
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1．半衰期t1/2
• C=C0/2时，t–t0=t1/2，代入公式7-8可得：
•
t1/2
C0
1.4Km 2Vm
• t1/2表现为浓度C0依赖性
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2．血药浓度曲线下面积（AUC）
• 将米氏方程形式改变后可得： Cdt(KmC)dC
•
Vm
• 根据t=0时，C=C0；t=∞时，C=0，对公式作定积分得：
0 Cd t0 C0(K m/V m)d C0 C0(Cm /)V d CKm/Vm |0 C0 C C2/(2V |0 C0m)
•
K Vm mC02C0 2V m
V Cm 0(K mC 20)