中药生产自动化及在线监测技术

中药生产自动化及在线监测技术

目前我国中药现代化的进程比较缓慢。主要原因在于：（1）产品老化、科技含量低；（2）机器设备陈旧，引进技术改造力度不大；（3）科技投入少，抑制了新产品的研制和开发；（4）我国中药企业还未能建立质量在线监控及控制标准体系，制药装备及制药生产过程的自动化水平低，对于有效成分的含量未达到在线监控的水平。

制药装备及生产过程自动化程度和药品生产在线监控水平，直接反应了制药工业的技术水平，关系到药品质量、生产过程是否符合cGMP的规范要求，国产中药产品是否能走出国门。

1中药生产自动化及在线监控现状

中药原料药设备及机械是指利用动、植、矿物制取医药原料的工艺设备及机械，包括提取、分离、过滤、浓缩、干燥、换热、塔、筛分设备等。中药原料药生产中，一般采用多能提取罐、三效浓缩机组、醇沉罐等设备生产中药浸膏。中药提取分离生产工艺及装备的核心技术科技含量低，生产过程仍需要手动控制，无法实现过程稳定控制，药品质量存在不稳定现象，单元装备之间无法实现对接和流水线生产，生产周期长，工时耗用大，能耗大，效率不高；无健全的在线监测及质量控制跟踪体系，药品的性能参数需要离线进行分析。对于比较好的企业，提取浓缩分离生产过程工艺可以实现工艺参数的在线监控，依靠自动及手动方式相结合的控制模式，实现温度、压力、液位、提取时间、进料量及部分阀门的控制、工艺流程的显示及模拟。但就整个中药制药工业而言，还缺乏有效的质量在线实时监控手段，无法在线测定提取物的有效成分及含量，易导致提取效率低、质量不稳定、浸膏的收率有较大波动。

国内中药企业的固体制剂设备大多还采用单机操作的模式，固体制剂流程中主要采用的设备包括粉碎机、湿法制粒机、摇摆式颗粒剂、烘箱、流化床干燥器、压片机及高效包衣机、胶囊填充机等，药物中转必须依赖于人工进行，所用设备大多数是国产设备，而国产设备的自控程度及在线监控水平居发达国家还有差距。如压片机上未设计、安装样片厚度、重量等在线监测设施及手段，生产过程中粉尘较大；包衣机上的控制面板上只有进出风温度、转速及时间的显示，进料量需手动控制，包衣时间的长短依旧靠人工经验而确定，缺少包衣厚度的有效实时在线监控手段，不能合理控制包衣的时间、工艺参数等，需依据人工经验判断。

液体制剂的配料、过滤及灌装过程中的主要设备有配料罐、醇沉罐、吸附罐、过滤器、微孔过滤器、洗烘灌联动线、灭菌箱、及质量检测设备等。注射剂生产过程中，其设备的自动化及先进程度直接关系到药品的质量稳定性，优良的制药装备是合格药品的重要保障。

但就国内中药制药企业中常用的液体制剂生产线而言，还缺少有效成分在线实时监测功能，整个生产过程中的在线清洗还未能达到定量化的检验验证水平，未有可追寻的数据依据，需人工进行判断，还未有完整的整合式生产线，生产过程中依旧需要人工的辅助操作，这样的生产状况及行业水平直接影响到中药药品的质量。

因此，对于目前国内的中药制剂工业及制药装备工业，亟需着手的工作是：（1）提高制药装备的自动化水平，尤其需加强制药装备及配套生产线的在线实时监控功能；（2）制药企业及制药装备生产厂应加强对cGMP的理解，将最先进的生产技术及设备应用于生产过程中，体现生产过程的可追溯性和可说明性，诠释过程的可靠性、准确性。

2在线监控技术与自动化

欧美等发达国家制药装备的自动化程度及在线监控水平主要体现在制药生产线的模块化设计、具有完备的在线监控与控制功能。在线监控与控制功能主要指设备具有分析、处理系统，这是设备连线、联动操作和控制的前提。先进的制药装备应具有随机控制、实时分析、数据显示、记忆打印、程序控制、自动报警、远程控制等功能；其中，随机控制和实时分析体现了在线监控技术的水平，在线质量监测技术正是我国中药生产及制药装备行业急需提高和发展的重要方向。

2.1 PAT 技术

制药生产过程由每一项单元操作工艺参数的变化都会影响到最终产品的质量。国内中药制药生产环节缺乏有效的过程检测手段，大多只能根据经验决定过程是否完成。如混合、干燥、提取、分离纯化等都未能实现在线实时监测，成为药品生产过程质量控制的盲点。随着cGMP规范的深入实施、科技技术水平的发展，在线监测技术将在制药生产过程中占有重要地位。

在线质量监控技术可近似地定义为PAT过程分析技术。PAT过程分析技术在欧美等发达国家的研究较多，在制药行业中的应用也越来越广泛。美国食品及药品管理局积极推动该技术在制药生产过程及工艺上的实施，以确保药物质量。FDA定义PAT为一个体系，通过对医药原料及加工过程中关键质量品质及性能特征来设计、分析和控制生产过程，以确保产品最终质量，从而提高对产品生产过程的控制。过程分析技术是由经典分折化学、化学工程、机电工程、工艺过程、自动化控制及计算机等学科领域相互渗透交叉组成。过程分析技术包括多元数据获取和分析、过程分析仪（或过程分析化学）和过程探测仪、终点监测和控制、改进和知识存储管理四个部分。该过程的实施需要将生产工程师、过程化学家、分析化学家、仪器技术人员、电子计算机技术人员及软件工程师组织起来，分工合作有步骤对过程质量测量控制系统提出具体要求，设计、建立系统，安装、调试、验证整个系统；最后再与生产过程连结起来进行试运转和正式运转。

PAT技术中除了包含对工艺参数（温度、压力、转速、液位等）的在线监测外，主要还包括对药品质量的监测。在药品质量监测中，所采用的分析方法有气相色谱（GC）、质谱(MS)、核磁(NMR)、高效液相色谱（HPLC）、红外(IR)、近红外(NIR)、紫外-可见(UV-Vis)、拉曼(Raman)和射线荧光等。据文献报道，发达国家已将PAT应用于化学反应过程组分的在线监控、生物发酵过程参数控制、提取纯化有效成分的在线监测、固体制剂生产中的药品混合的均匀性[14]、干燥过程中水分的在线测试、制粒过程的控制及水分含量及终点在线监控、压片过程中片剂的内含物及片重控制、包衣厚度的在线监测及包装的过程监测的各个环节。其中，近红外光谱在线分析技术，因其仪器较简单，分析速度快，非破坏性和样品制备量小，适合各类样品液体、粘稠体、涂层、粉末和固体分析，多组分多通道同时测定等，已广泛应用于制药生产的各个环节。但PAT在线监测技术在我国才刚刚起步，这方面的研究也才开始，随着制药企业及制药装备企业对cGMP的深入理解，PAT在线监控技术在制药工业及制药装备行业中将有广阔的应用前景。

PAT过程分析技术是多学科交叉、渗透和融合的结果，各种新兴技术正逐渐在过程分析中得到推广应用。国外已成立了多个过程分析技术研究中心，如美国田纳西州大学的测量与控制工程中心MCEC (Measurement & Control Engineering Center)专门从事与控制、过程分析相关的技术研究，并将研究成果迅速应用于工业生产中。我国在这一领域尽管有一定的