制药工程GMP清洁验证
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批准清洗验证报告
保存验证文件
清洗规程得到验证
制药工程GMP清洁验证
清洗验证报告
清洁验证验证什么
验证的是清洁程序（清洁方法）的有效性， 确认设备按照一定的清洁程序清洗后，残 留物及微生物指标达到清洁要求所规定的 标准。
制药工程GMP清洁验证
如何制定清洁程序
你打算除去什么
– 化学残留物（活性物/降解物/赋型剂/色素/香料等） – 清洁剂或溶剂 – 微生物污染 – 消毒剂 – 润滑剂/油脂
开发分析方法
否 已有分析方法? 是
批准清洗验证方案
按SOP进行清洗
制药工程GMP清洁验证
清洗验证主计划 清洗验证方案
否 偏差调查 审核清洗规程
否 重新制定清洗计划
否 起草清洗验证小节
开始进行下轮清洗
目视检查是否清洁? 是
根据方案取样检测
整个体系是否符合要求? 是
方案中规定清洗已完成? 是
起草清洗验证报告
降低交叉污染的风险 使得产品受污染报废的可能性最小 患者的负面效应可能性最小 降低产品投诉的发生率 降低卫生部门或其他机构检查不合格的风险 延长设备的使用寿命
制药工程GMP清洁验证
设Hale Waihona Puke Baidu清洁的类型
手工清洗
* 由操作人员用擦洗或用高压软管等进行的清洗
自动清洗
* 由自动控制系统进行洗刷直至干燥的清洗
其他还有：
辅料的物理及化学性质 一些特殊的工艺过程（加热、匀化、混合等） 清洗工的经验
制药工程GMP清洁验证
– 证明清洁验证的等效性 – 相同的几何形状 – 相同的构造 – 设备材料的构成相同 – 不同的尺寸
制药工程GMP清洁验证
如何制定清洁程序
• 清洗剂的选择
– 根据将要去除的残留物选择清洗剂 – 不腐蚀设备 – 安全，无危害性的 – 经济实惠的 – 对环境无冲击的
制药工程GMP清洁验证
如何制定清洁程序
制药工程GMP清洁验证
取样及检验方法 残留物限度的确定 清洁验证方案的内容 再验证
制药工程GMP清洁验证
清洁验证流程图
分析方法验证
确定物料、设备和在使用的清洗规程 风险评估、确定最差状况
起草/批准清洗主计划
制定清洗计划
根据SOP清洗 物料、设备得到清洗
否 是否需要验证? 是
起草清洗验证方案
制药工程GMP清洁验证
如何制定清洁程序
产品分组,下列产品可作为一组采用相同的 清洁程序：
– 类似的毒性 – 类似的处方 – 在清洗溶剂中有类似的溶解特性 – 类似的管理方法和危险水平 – 在相同的设备上进行生产
制药工程GMP清洁验证
如何制定清洁程序
• 设备分组,下列设备可采用相同的清洁程序 清洁：
制药工程GMP清洁验证
清洁验证定义
➢ 通过在与产品直接接触的内表面取样并对样 品进行检验（化学及微生物），以确保设备 按照一定的清洁程序清洗后，残留物及微生 物指标达到清洁要求所规定的标准。
➢ 为一种特定的清洁程度能始终符合预先的清 洁标准建立高度的保证。
制药工程GMP清洁验证
良好的清洁结果的重要性
制药工程GMP清洁验证
如需拆装设备，还应当规定设备拆装的顺 序和方法；如需对设备消毒或灭菌，还应 当规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的 名称和配制方法。必要时，还应当规定设 备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时 限。
第八十五条 已清洁的生产设备应当 在清洁、干燥的条件下存放。
制药工程GMP清洁验证
制药工程GMP清洁验证
清洁验证的策略
决定的条件
* 产品分组 * 设备分组 * 最差情况确定 * 取样位置选择 * 限度计算选择 * 分析方法
制药工程GMP清洁验证
风险评估 (选择最差状况)
主要考虑：
主要标准是原料药或中间体(活性物质)在最后一步溶剂中的溶解度 原料药的剂量水平 具有过敏、抑制细胞生长、激素、致诱变、致畸形特性的新中间体和原料药 设备设计和构造 设备表面材料的吸附作用 生产时间和正常生产时的清洗周期
半自动清洗
* 结合以上两者的清洗过程
制药工程GMP清洁验证
设备类型的划分
根据设备生产的产品或重要性划分。 专用设备－生产一种产品 非专用设备－生产几种产品或用于几个
工序 主要设备－生产过程中的主要设备 次要设备－仪器和器具
制药工程GMP清洁验证
清洁验证的内容
清洁验证流程图 清洁验证验证什么 如何制定清洁程序 清洁规程要点 清洁验证的策略 风险评估 (选择最差状况)
清洗剂的选择
–无毒的 –对去除微生物有效的 –本身非常容易去除 –低发泡的 –组成简单，成分确切
制药工程GMP清洁验证
如何制定清洁程序
设备标准清洁程序要求
– 应书面、详尽细致 – 必须包括操作进行的顺序 – 必须包括每一步骤的时间等参数要求 – 明确责任人员 – 清洁记录 – 清洁过程中的监控
清洗验证
制药工程GMP清洁验证
第八十四条 应当按照详细规定的操作规程清洁 生产设备。 生产设备清洁的操作规程应当规定具体而完 整的清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名 称和配制方法、去除前一批次标识的方法、保护 已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设 备最长的保存时限、使用前检查设备清洁状况的 方法，使操作者能以可重现的、有效的方式对各 类设备进行清洁。
制药工程GMP清洁验证
清洁规程要点
拆卸（程度）要求 每一步的清洗要求
– 浸泡/预冲洗/清洗/喷淋时间、温度要求 – 清洗剂名称/浓度/数量/配制方法 – 清洁工具要求 消毒/灭菌，方法及相关参数 干燥方法 清洁后检查要求
制药工程GMP清洁验证
清洁规程要点
生产结束至开始清洁的最长时间要求 设备连续使用的最长时间 清洁后设备的储存和条件 已清洁设备的最长存放时间 设备的清洁状况标识 过清洁有效期设备的处理 设备使用前的检查 装配要求
第一百三十八条 企业应当确定需要进行 的确认或验证工作，以证明有关操作的关 键要素能够得到有效控制。确认或验证的 范围和程度应当经过风险评估来确定。
制药工程GMP清洁验证
第一百四十三条 清洁方法应当经过验证， 证实其清洁的效果，以有效防止污染和交 叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用 情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方 法和位置以及相应的取样回收率、残留物 的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度 等因素。
保存验证文件
清洗规程得到验证
制药工程GMP清洁验证
清洗验证报告
清洁验证验证什么
验证的是清洁程序（清洁方法）的有效性， 确认设备按照一定的清洁程序清洗后，残 留物及微生物指标达到清洁要求所规定的 标准。
制药工程GMP清洁验证
如何制定清洁程序
你打算除去什么
– 化学残留物（活性物/降解物/赋型剂/色素/香料等） – 清洁剂或溶剂 – 微生物污染 – 消毒剂 – 润滑剂/油脂
开发分析方法
否 已有分析方法? 是
批准清洗验证方案
按SOP进行清洗
制药工程GMP清洁验证
清洗验证主计划 清洗验证方案
否 偏差调查 审核清洗规程
否 重新制定清洗计划
否 起草清洗验证小节
开始进行下轮清洗
目视检查是否清洁? 是
根据方案取样检测
整个体系是否符合要求? 是
方案中规定清洗已完成? 是
起草清洗验证报告
降低交叉污染的风险 使得产品受污染报废的可能性最小 患者的负面效应可能性最小 降低产品投诉的发生率 降低卫生部门或其他机构检查不合格的风险 延长设备的使用寿命
制药工程GMP清洁验证
设Hale Waihona Puke Baidu清洁的类型
手工清洗
* 由操作人员用擦洗或用高压软管等进行的清洗
自动清洗
* 由自动控制系统进行洗刷直至干燥的清洗
其他还有：
辅料的物理及化学性质 一些特殊的工艺过程（加热、匀化、混合等） 清洗工的经验
制药工程GMP清洁验证
– 证明清洁验证的等效性 – 相同的几何形状 – 相同的构造 – 设备材料的构成相同 – 不同的尺寸
制药工程GMP清洁验证
如何制定清洁程序
• 清洗剂的选择
– 根据将要去除的残留物选择清洗剂 – 不腐蚀设备 – 安全，无危害性的 – 经济实惠的 – 对环境无冲击的
制药工程GMP清洁验证
如何制定清洁程序
制药工程GMP清洁验证
取样及检验方法 残留物限度的确定 清洁验证方案的内容 再验证
制药工程GMP清洁验证
清洁验证流程图
分析方法验证
确定物料、设备和在使用的清洗规程 风险评估、确定最差状况
起草/批准清洗主计划
制定清洗计划
根据SOP清洗 物料、设备得到清洗
否 是否需要验证? 是
起草清洗验证方案
制药工程GMP清洁验证
如何制定清洁程序
产品分组,下列产品可作为一组采用相同的 清洁程序：
– 类似的毒性 – 类似的处方 – 在清洗溶剂中有类似的溶解特性 – 类似的管理方法和危险水平 – 在相同的设备上进行生产
制药工程GMP清洁验证
如何制定清洁程序
• 设备分组,下列设备可采用相同的清洁程序 清洁：
制药工程GMP清洁验证
清洁验证定义
➢ 通过在与产品直接接触的内表面取样并对样 品进行检验（化学及微生物），以确保设备 按照一定的清洁程序清洗后，残留物及微生 物指标达到清洁要求所规定的标准。
➢ 为一种特定的清洁程度能始终符合预先的清 洁标准建立高度的保证。
制药工程GMP清洁验证
良好的清洁结果的重要性
制药工程GMP清洁验证
如需拆装设备，还应当规定设备拆装的顺 序和方法；如需对设备消毒或灭菌，还应 当规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的 名称和配制方法。必要时，还应当规定设 备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时 限。
第八十五条 已清洁的生产设备应当 在清洁、干燥的条件下存放。
制药工程GMP清洁验证
制药工程GMP清洁验证
清洁验证的策略
决定的条件
* 产品分组 * 设备分组 * 最差情况确定 * 取样位置选择 * 限度计算选择 * 分析方法
制药工程GMP清洁验证
风险评估 (选择最差状况)
主要考虑：
主要标准是原料药或中间体(活性物质)在最后一步溶剂中的溶解度 原料药的剂量水平 具有过敏、抑制细胞生长、激素、致诱变、致畸形特性的新中间体和原料药 设备设计和构造 设备表面材料的吸附作用 生产时间和正常生产时的清洗周期
半自动清洗
* 结合以上两者的清洗过程
制药工程GMP清洁验证
设备类型的划分
根据设备生产的产品或重要性划分。 专用设备－生产一种产品 非专用设备－生产几种产品或用于几个
工序 主要设备－生产过程中的主要设备 次要设备－仪器和器具
制药工程GMP清洁验证
清洁验证的内容
清洁验证流程图 清洁验证验证什么 如何制定清洁程序 清洁规程要点 清洁验证的策略 风险评估 (选择最差状况)
清洗剂的选择
–无毒的 –对去除微生物有效的 –本身非常容易去除 –低发泡的 –组成简单，成分确切
制药工程GMP清洁验证
如何制定清洁程序
设备标准清洁程序要求
– 应书面、详尽细致 – 必须包括操作进行的顺序 – 必须包括每一步骤的时间等参数要求 – 明确责任人员 – 清洁记录 – 清洁过程中的监控
清洗验证
制药工程GMP清洁验证
第八十四条 应当按照详细规定的操作规程清洁 生产设备。 生产设备清洁的操作规程应当规定具体而完 整的清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名 称和配制方法、去除前一批次标识的方法、保护 已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设 备最长的保存时限、使用前检查设备清洁状况的 方法，使操作者能以可重现的、有效的方式对各 类设备进行清洁。
制药工程GMP清洁验证
清洁规程要点
拆卸（程度）要求 每一步的清洗要求
– 浸泡/预冲洗/清洗/喷淋时间、温度要求 – 清洗剂名称/浓度/数量/配制方法 – 清洁工具要求 消毒/灭菌，方法及相关参数 干燥方法 清洁后检查要求
制药工程GMP清洁验证
清洁规程要点
生产结束至开始清洁的最长时间要求 设备连续使用的最长时间 清洁后设备的储存和条件 已清洁设备的最长存放时间 设备的清洁状况标识 过清洁有效期设备的处理 设备使用前的检查 装配要求
第一百三十八条 企业应当确定需要进行 的确认或验证工作，以证明有关操作的关 键要素能够得到有效控制。确认或验证的 范围和程度应当经过风险评估来确定。
制药工程GMP清洁验证
第一百四十三条 清洁方法应当经过验证， 证实其清洁的效果，以有效防止污染和交 叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用 情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方 法和位置以及相应的取样回收率、残留物 的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度 等因素。