Ⅰ期临床试验耐受性试验设计与方法

Ⅰ期临床试验耐受性试验设计与方法

【目的】

建立耐受性试验设计规范，以保护受试者的权益，确保试验设计的科学性。

【适用范围】

适用于耐受性试验。

【规程】

1.受试者的选择通常选择男女受试者各半，年龄为18～45岁的健康志愿者。注意事项：

（1）必要时也可选择少量轻症患者。

（2）应注意性别对药物耐受性有无明显差异。

（3）某些药物因不良反应太大或药效在患者的反应与健康者差异较大（如抗癌药、成瘾药抗心律失常药及降血压药等），可直接在患者中进行试验。

（4）选择女性受试者时，应检查是否已怀孕，并告知在试验过程中应采取避孕措施。

2.剂量设计及试验分组必须由负责临床试验的医师、有经验的临床药理学研究人员以及统计学专家共同研究制定。

（1）确定初始剂量的常用方法

①Blackwell 法：初始剂量不超过敏感动物 LD。的1/600或最小有效剂量的1/60。②改良Blackwell法：两种动物半数致死量

（50%lethal dose，LD。）的1/600及两种动物长期毒性试验中出现毒性剂量的1/60，从这四者中取其最低量。

③Dollery法：最敏感动物的最低有效剂量的1%～2%及同类药物临床治疗量的1/10。

（2）确定最大剂量的常用参考指标

①临床应用同类药（或结构接近的药）单次最大剂量。

②用动物在长期毒性实验中引起症状或脏器可逆性损害的1/10。

③动物最大耐受量的1/5～1/2。

（3）试验分组原则

①在保证安全的前提下，尽可能减少分组。起始剂量至最大剂量一般设4～6个剂量组为宜。

②试验时，剂量由小到大，逐组进行。不得在同一受试者中进行剂量递增的连续耐受性验。

③各组受试人数，在低剂量时，每组可选择4人（男女各半原则），接近治疗量时，每组6～8人。

④对于多次给药的人体耐受性试验，一般结合Ⅱ期临床试验进行安全性评价。

3.给药途径的选择Ⅰ期临床试验的给药途径应与Ⅱ期临床试验一致。

4.观察指标的确定应由相关专业的临床医师与临床药理学研究人员共同设计确定。应进行全面的临床（症状、体征）及试验室观察，包括神经、心血管、呼吸、消化、肝肾功能及血液系统等，并认真填

写好各项记录表格。同时对试验室结果的原始单据进行备份留存。对于可能出现的不良反应须进行重点的观察。

5.安慰剂的设置在新药的耐受性试验中，受试者常可受“知情同意书”的暗示，产生头晕、胃肠道不适等一些主观症状。为了排除这些心理因素对于试验结果的影响，在相应剂量组中可采取单盲法给予安慰剂。

6.进行统计分析时，应结合临床设立组间比较以避免试验前后的数据由于试验环境、试验时间等影响产生的差异具统计学意义，却可能无临床意义。

7.当试验中发现异常数值时应立即对该受试者的相关样本或试验数据进行重新测定，以判断异常数值的可靠性，并且对剂量的相关性进行分析。充分分析后，确定该检测结果是否属该药的不良反应。

8. 耐受性试验流程

（1）单次给药于给药前1日进行体格检查，包括查体及各种相关的实验室检查（如心电图、血液学检查、尿液检查、血生物化学分析等）。给药后24小时内详细观察临床症状、体征及相关的实验室检查。停药第1日亦应进行相同的检查，便于观察给药前后各项指标的变化，分析药物对人体的影响。

（2）连续给药耐受性试验流程是在给药前、给药中（若给药7日，应于第4日）、停药第1日进行各项检查。

【I参考依据】

1.赵香兰，等.临床药理学【M】.广州：中山大学出版社，2003：

151 2.李家泰.临床药理学.第2版.【M】.北京：人民卫生出版社，2001：298