晚期乳腺癌病例汇报
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一例晚期乳腺癌的诊治
西安交通大学第二附属院肿瘤科 刁岩
一般情况
徐**，女，36岁
主诉
病历介绍
左乳癌术后10年余，确诊骨转移6年， 肺转移6年，脑转移2年。
查体
双乳基本对称。身高160cm，体重 40.5KG，体表面积1.4mm2
家族史
母亲11年前患乳腺癌。
病历介绍
BRCA1/BRCA2基因检测：未突变！
特征 疾病负担 没有或者轻度症状
评分 5
中度症状
无低血压 无慢性阻塞性肺病 实体瘤或无既往真菌感染 门诊状态
3
5 4 4 3
无脱水
年龄<60岁
3
2
三阴性乳腺癌临床研究方向：
• 1、Poly (ADP-ribose) polymerase • 2、Receptor tyrosine kinases • 3、Non-receptor tyrosine kinases
PD1 PD-L1 HDACs miRNAs Hsp90
• 7、β-adrenergic receptor
• 8、Voltage-gated sodium channel
患者进展后治疗方案选择：
• 1）化疗：依托泊苷，多柔比星脂质体，艾瑞布林，依沙匹隆？ • 2）内分泌治疗：检测AR，抗雄激素治疗？ • 3）免疫治疗：PD-1/PDL-1？ • 4）其他：CDK4/6抑制剂，依维莫司，维利帕尼？
详细病历介绍（1）
1、10余年前行乳腺癌皮下腺体切除，一期成形术。术后病理示：左乳浸润性导 管癌，腋淋巴结(0/12)，ER(+)、PR(-)、CerbB-2(-)，TE方案化疗6周期。 2、6年余前胸骨疼痛，骨扫描示胸骨、肋骨多发转移。胸骨、肋骨三维重建：多 发骨质破坏；胸部CT示：右侧胸腔积液，胸水送病理找见少数可疑癌细胞。GP+ 贝伐单抗方案10周期，同时给予戈舍瑞林皮下注射+唑来磷酸治疗及恩度胸腔灌 注。2周期后胸水消失，胸骨疼痛缓解。后给予G方案维持治疗2周期。后戈舍瑞 林+托瑞米芬内分泌治疗。 3、5年前CEA、CA15-3升高，G方案2周期，后复查CEA 、CA15-3仍有升高，遂以 TX方案10周期， CEA、CA15-3渐下降。口服希罗达维持，并定期双磷酸盐、戈舍 瑞林治疗。 4、4年前胸骨左侧肿块，穿刺：浸润性癌，ER（+）PR（+）Her-2（-）。NP方案 6周期，评价PR。后局部放疗，胸骨肿块缩小至消失。戈舍瑞林+阿那曲唑。 5、3年余前胸骨右侧肿块，穿刺：浸润性导管癌，ER（-） PR（-） Her-2（-）， Ki67（80%）。异环磷酰胺+替吉奥10周期。
患者PFS与OS分别达到4.7m和7.0m，患者的耐受性良好。
白蛋白紫杉醇：至疾病进展时间(TTP)明显延长
1.00
NAB-P (n = 229) TAXOL® (n = 225)
0.75 未进展患者比例
0.50
中位 = 23.0 weeks (19.4–26.1)
P = 0.006 HR = 0.75
详细病历介绍（2）
6、2年前意识不清，左侧肢体抽搐，后MRI增强：右侧额顶叶异常改变考虑转移 瘤。行10周期培美曲塞 +卡铂，后同步行全脑放疗35次。后继续培美曲塞 +卡铂 化疗2周期，疗效评价SD。 7、1年余前异环磷酰胺加替吉奥6周期，复查胸部CT评价PD，换用单药多西他赛2 周期，评效PD。 8、6月前行肺穿刺活检提示转移性腺癌，根据药敏结果，长春瑞滨+阿帕替尼 500mg治疗。 9、1月余前CEA及CA153逐渐增高，予以白蛋白紫杉醇300mg q3w+阿帕替尼500mg 治疗1周期，第二天给予以津优力6mg，后出现IV度骨髓抑制，但无粒细胞减少性 发热，第10天时白细胞40.02*10e9，中性粒细胞33.4*10e9 。 10、10余天前白蛋白紫杉醇300mg q3w+阿帕替尼500mg治疗第2周期，第4天并予 以津优力6mg，后出现III度骨髓抑制，予以短效升白针白细胞，第9天时白细胞 26.69*10e9。
白蛋白紫杉醇：二线以上的患者OS明显延长
1.00
NAB-P (n = 131) TAXOL® (n = 136)
0.75 生存概率
中位 = 56.4 周 (45.1–76.9)
0.50
P = 0.024 HR = 0.73
0.25
中位= 46.7 周 (39.0–55.3)
0.00
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 112 120 128 136 144
Note: P value from log-rank test
0.25
中位 = 16.9 weeks (15.1–20.9)
0.00
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 112 120
周
HR, 风险比
Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005; 23: 7794–7803
造血干细胞
定向祖细胞
G-CSF
原始粒细胞
G-CSF 每天产生 骨髓储备 6×108 - 4×109 2.5×1012 8-12h
循环中性粒细胞半衰期
Biblioteka Baidu
早幼粒细胞 中幼粒细胞 晚幼粒细胞
G-CSF
7-14D
中性粒细胞
NCCN 骨髓生长因子 2018 V1
NCCN 骨髓生长因子 2018 V1
NCCN 骨髓生长因子 2018 V1
NCCN 骨髓生长因子 2018 V1
NCCN 骨髓生长因子 2018 V1
肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少指南2017
对已发生FN的患者，在评估患者感染风险的基础上，应用PEG-rhG-CSF升白称为治疗性应用
•
已预防性使用PEG-rhG-CSF的患者，出现粒细胞减少后，一般以预防感染为主，不予补充GCSF。但当判断患者会发生持续性粒缺，或ANC经过谷值后3天仍未恢复，或根据临床实际需 求，可考虑使用PEG-rhG-CSF或rhG-CSF进行治疗。
谢谢 聆听！
• 3）NACB指南认为CA153、影像学检测和其他临床检测可用于检测进展期乳腺癌患者 的治疗效果，并指出CA153对无法评估的患者意义最大，如果两次连续检测中CA153 持续增加超过30%，往往意味着治疗失败，需要及时更换治疗方案。 • 4）FDA只批准了ca15-3和br27.29用于乳腺癌和乳腺癌转移病人的临床诊断。
周
Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005; 23: 7794–7803
CACA乳腺癌诊治指南与规范2017
晚期乳腺癌化疗方案及剂量推荐
中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2017年
CSCO乳腺癌 2018
NCCN乳腺癌 2018 V1
肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症
乳腺癌和标志物肿瘤
• 1）EGTM建议对于进展期的乳腺癌患者，可利用CA153监测治疗效果（在每次化疗前 检测CA153，如果患者接受激素治疗的话每3个月检测一次），建议同时使用CA153 和CEA来提高临床检测的灵敏度； • 2）ASCO指南：CA153应该和其他检测如成像、病史和体检结果一起才能更好的监测 治疗效果，但指出CA153的水平升高往往意味着治疗失败；
•
未接受预防性使用PEG-rhG-CSF的患者，如果存在不良因素应使用PEG-rhG-CSF治疗，待粒 细胞恢复后再给予下一周期化疗。
EORTC指南：MASCC不良因素评分预测模型
≥21分，属于低风险人群，反之为高风险人群
中国专家共识
不良因素包括： • • • • • • • • 重度中性粒细胞减少症（ANC＜1.0×109/L） 持续时间较长的中性粒细胞减少（＞10d） 年龄＞65岁 原发肿瘤控制不佳 肺炎 败血症 侵袭性真菌感染或其他临床感染 治疗期间或既往治疗过程中发生过严重中性粒细胞减 少症
患者第二次NAB-P化疗血常规变化
• • • • • • • 7.17:WBC 3.34*10e9 NEUT 7.20:WBC 2.04*10e9 NEUT 7.22: WBC 1.5*10e9 NEUT 7.24: WBC 1.1*10e9 NEUT 7.25: rhG-CSF 200ug IH 7.26: WBC 25.69*10e9 8.1: WBC 9.34*10e9 2.28 1.83 0.76 0.20 *10e9： NAB-P 300mg *10e9 : PEG-rhG-CSF 6mg IH *10e9 *10e9 :rhG-CSF 200ug IH
影像学检查
头颅磁共振增强(2017.3)：
病历介绍
右侧额顶叶交接部异常强化灶，考虑转移瘤。
患者肿瘤标志物变化情况
• 3.30:CEA • 5.2: CEA • 5.25:CEA • 6.19:CEA • 6.21:NAB-P • 7.2: CEA • 7.17:NAB-P • 7.17:CEA 11.63ng/ml (0-3.4) 17.95ng/ml (0-3.4) 25.1ng/ml (0-3.4) 43.15ng/ml (0-3.4) 300mg 43.08ng/ml (0-3.4) 300mg 41.64ng/ml (0-3.4) CA15-3 CA15-3 CA15-3 CA15-3 CA15-3 12.91U/ml 19.56U/ml 23.16U/ml 31.92U/ml 37.75U/ml (0-25) (0-25) (0-25) (0-25) (0-25)
阿帕替尼治疗乳腺癌研究结论
阿帕替尼单药治疗转移性晚期非三阴性乳腺癌： 患者PFS与OS分别达到4.0m和10m，患者的耐受性良好； 阿帕替尼治疗难治性TNBC： 患者PFS与OS分别达到（ IIb:3.3m和10.6m)，推荐剂量为500mg； 阿帕替尼联合化疗治疗晚期乳腺癌： 患者PFS与OS分别达到5.4m和8.2m，患者的耐受性良好； 阿帕替尼联合口服长春瑞滨治疗HER2阴性晚期乳腺癌：
Epidermal growth factor Fibroblast growth factor Vascular endothelial growth factor MET PI3K-AKTmTOR Src MEK
• 4、Immunotherapeutic targets
• 5、Epigenetic targets • 6、Androgen receptor
CA15-3 36.12U/ml (0-25)
患者第一次NAB-P化疗血常规变化
• • • • • • • 6.19:WBC 2.61*10e9 NEUT 1.54 *10e9 : rhG-CSF 200ug IH 6.21:WBC 11.68*10e9 NEUT 9.98 *10e9 :NAB-P 300mg 6.22:PEG-rhG-CSF 6mg IH 6.24: WBC 2.39*10e9 NEUT 1.74 *10e9 6.27: WBC 0.61*10e9 NEUT 0.11 *10e9 :Moxifloxacin（NO rhG-CSF！） 6.28: WBC 1.97*10e9 NEUT 0.84 *10e9 : Moxifloxacin 6.30: WBC 40.02*10e9 NEUT 33.40 *10e9
西安交通大学第二附属院肿瘤科 刁岩
一般情况
徐**，女，36岁
主诉
病历介绍
左乳癌术后10年余，确诊骨转移6年， 肺转移6年，脑转移2年。
查体
双乳基本对称。身高160cm，体重 40.5KG，体表面积1.4mm2
家族史
母亲11年前患乳腺癌。
病历介绍
BRCA1/BRCA2基因检测：未突变！
特征 疾病负担 没有或者轻度症状
评分 5
中度症状
无低血压 无慢性阻塞性肺病 实体瘤或无既往真菌感染 门诊状态
3
5 4 4 3
无脱水
年龄<60岁
3
2
三阴性乳腺癌临床研究方向：
• 1、Poly (ADP-ribose) polymerase • 2、Receptor tyrosine kinases • 3、Non-receptor tyrosine kinases
PD1 PD-L1 HDACs miRNAs Hsp90
• 7、β-adrenergic receptor
• 8、Voltage-gated sodium channel
患者进展后治疗方案选择：
• 1）化疗：依托泊苷，多柔比星脂质体，艾瑞布林，依沙匹隆？ • 2）内分泌治疗：检测AR，抗雄激素治疗？ • 3）免疫治疗：PD-1/PDL-1？ • 4）其他：CDK4/6抑制剂，依维莫司，维利帕尼？
详细病历介绍（1）
1、10余年前行乳腺癌皮下腺体切除，一期成形术。术后病理示：左乳浸润性导 管癌，腋淋巴结(0/12)，ER(+)、PR(-)、CerbB-2(-)，TE方案化疗6周期。 2、6年余前胸骨疼痛，骨扫描示胸骨、肋骨多发转移。胸骨、肋骨三维重建：多 发骨质破坏；胸部CT示：右侧胸腔积液，胸水送病理找见少数可疑癌细胞。GP+ 贝伐单抗方案10周期，同时给予戈舍瑞林皮下注射+唑来磷酸治疗及恩度胸腔灌 注。2周期后胸水消失，胸骨疼痛缓解。后给予G方案维持治疗2周期。后戈舍瑞 林+托瑞米芬内分泌治疗。 3、5年前CEA、CA15-3升高，G方案2周期，后复查CEA 、CA15-3仍有升高，遂以 TX方案10周期， CEA、CA15-3渐下降。口服希罗达维持，并定期双磷酸盐、戈舍 瑞林治疗。 4、4年前胸骨左侧肿块，穿刺：浸润性癌，ER（+）PR（+）Her-2（-）。NP方案 6周期，评价PR。后局部放疗，胸骨肿块缩小至消失。戈舍瑞林+阿那曲唑。 5、3年余前胸骨右侧肿块，穿刺：浸润性导管癌，ER（-） PR（-） Her-2（-）， Ki67（80%）。异环磷酰胺+替吉奥10周期。
患者PFS与OS分别达到4.7m和7.0m，患者的耐受性良好。
白蛋白紫杉醇：至疾病进展时间(TTP)明显延长
1.00
NAB-P (n = 229) TAXOL® (n = 225)
0.75 未进展患者比例
0.50
中位 = 23.0 weeks (19.4–26.1)
P = 0.006 HR = 0.75
详细病历介绍（2）
6、2年前意识不清，左侧肢体抽搐，后MRI增强：右侧额顶叶异常改变考虑转移 瘤。行10周期培美曲塞 +卡铂，后同步行全脑放疗35次。后继续培美曲塞 +卡铂 化疗2周期，疗效评价SD。 7、1年余前异环磷酰胺加替吉奥6周期，复查胸部CT评价PD，换用单药多西他赛2 周期，评效PD。 8、6月前行肺穿刺活检提示转移性腺癌，根据药敏结果，长春瑞滨+阿帕替尼 500mg治疗。 9、1月余前CEA及CA153逐渐增高，予以白蛋白紫杉醇300mg q3w+阿帕替尼500mg 治疗1周期，第二天给予以津优力6mg，后出现IV度骨髓抑制，但无粒细胞减少性 发热，第10天时白细胞40.02*10e9，中性粒细胞33.4*10e9 。 10、10余天前白蛋白紫杉醇300mg q3w+阿帕替尼500mg治疗第2周期，第4天并予 以津优力6mg，后出现III度骨髓抑制，予以短效升白针白细胞，第9天时白细胞 26.69*10e9。
白蛋白紫杉醇：二线以上的患者OS明显延长
1.00
NAB-P (n = 131) TAXOL® (n = 136)
0.75 生存概率
中位 = 56.4 周 (45.1–76.9)
0.50
P = 0.024 HR = 0.73
0.25
中位= 46.7 周 (39.0–55.3)
0.00
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 112 120 128 136 144
Note: P value from log-rank test
0.25
中位 = 16.9 weeks (15.1–20.9)
0.00
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 112 120
周
HR, 风险比
Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005; 23: 7794–7803
造血干细胞
定向祖细胞
G-CSF
原始粒细胞
G-CSF 每天产生 骨髓储备 6×108 - 4×109 2.5×1012 8-12h
循环中性粒细胞半衰期
Biblioteka Baidu
早幼粒细胞 中幼粒细胞 晚幼粒细胞
G-CSF
7-14D
中性粒细胞
NCCN 骨髓生长因子 2018 V1
NCCN 骨髓生长因子 2018 V1
NCCN 骨髓生长因子 2018 V1
NCCN 骨髓生长因子 2018 V1
NCCN 骨髓生长因子 2018 V1
肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少指南2017
对已发生FN的患者，在评估患者感染风险的基础上，应用PEG-rhG-CSF升白称为治疗性应用
•
已预防性使用PEG-rhG-CSF的患者，出现粒细胞减少后，一般以预防感染为主，不予补充GCSF。但当判断患者会发生持续性粒缺，或ANC经过谷值后3天仍未恢复，或根据临床实际需 求，可考虑使用PEG-rhG-CSF或rhG-CSF进行治疗。
谢谢 聆听！
• 3）NACB指南认为CA153、影像学检测和其他临床检测可用于检测进展期乳腺癌患者 的治疗效果，并指出CA153对无法评估的患者意义最大，如果两次连续检测中CA153 持续增加超过30%，往往意味着治疗失败，需要及时更换治疗方案。 • 4）FDA只批准了ca15-3和br27.29用于乳腺癌和乳腺癌转移病人的临床诊断。
周
Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005; 23: 7794–7803
CACA乳腺癌诊治指南与规范2017
晚期乳腺癌化疗方案及剂量推荐
中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2017年
CSCO乳腺癌 2018
NCCN乳腺癌 2018 V1
肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症
乳腺癌和标志物肿瘤
• 1）EGTM建议对于进展期的乳腺癌患者，可利用CA153监测治疗效果（在每次化疗前 检测CA153，如果患者接受激素治疗的话每3个月检测一次），建议同时使用CA153 和CEA来提高临床检测的灵敏度； • 2）ASCO指南：CA153应该和其他检测如成像、病史和体检结果一起才能更好的监测 治疗效果，但指出CA153的水平升高往往意味着治疗失败；
•
未接受预防性使用PEG-rhG-CSF的患者，如果存在不良因素应使用PEG-rhG-CSF治疗，待粒 细胞恢复后再给予下一周期化疗。
EORTC指南：MASCC不良因素评分预测模型
≥21分，属于低风险人群，反之为高风险人群
中国专家共识
不良因素包括： • • • • • • • • 重度中性粒细胞减少症（ANC＜1.0×109/L） 持续时间较长的中性粒细胞减少（＞10d） 年龄＞65岁 原发肿瘤控制不佳 肺炎 败血症 侵袭性真菌感染或其他临床感染 治疗期间或既往治疗过程中发生过严重中性粒细胞减 少症
患者第二次NAB-P化疗血常规变化
• • • • • • • 7.17:WBC 3.34*10e9 NEUT 7.20:WBC 2.04*10e9 NEUT 7.22: WBC 1.5*10e9 NEUT 7.24: WBC 1.1*10e9 NEUT 7.25: rhG-CSF 200ug IH 7.26: WBC 25.69*10e9 8.1: WBC 9.34*10e9 2.28 1.83 0.76 0.20 *10e9： NAB-P 300mg *10e9 : PEG-rhG-CSF 6mg IH *10e9 *10e9 :rhG-CSF 200ug IH
影像学检查
头颅磁共振增强(2017.3)：
病历介绍
右侧额顶叶交接部异常强化灶，考虑转移瘤。
患者肿瘤标志物变化情况
• 3.30:CEA • 5.2: CEA • 5.25:CEA • 6.19:CEA • 6.21:NAB-P • 7.2: CEA • 7.17:NAB-P • 7.17:CEA 11.63ng/ml (0-3.4) 17.95ng/ml (0-3.4) 25.1ng/ml (0-3.4) 43.15ng/ml (0-3.4) 300mg 43.08ng/ml (0-3.4) 300mg 41.64ng/ml (0-3.4) CA15-3 CA15-3 CA15-3 CA15-3 CA15-3 12.91U/ml 19.56U/ml 23.16U/ml 31.92U/ml 37.75U/ml (0-25) (0-25) (0-25) (0-25) (0-25)
阿帕替尼治疗乳腺癌研究结论
阿帕替尼单药治疗转移性晚期非三阴性乳腺癌： 患者PFS与OS分别达到4.0m和10m，患者的耐受性良好； 阿帕替尼治疗难治性TNBC： 患者PFS与OS分别达到（ IIb:3.3m和10.6m)，推荐剂量为500mg； 阿帕替尼联合化疗治疗晚期乳腺癌： 患者PFS与OS分别达到5.4m和8.2m，患者的耐受性良好； 阿帕替尼联合口服长春瑞滨治疗HER2阴性晚期乳腺癌：
Epidermal growth factor Fibroblast growth factor Vascular endothelial growth factor MET PI3K-AKTmTOR Src MEK
• 4、Immunotherapeutic targets
• 5、Epigenetic targets • 6、Androgen receptor
CA15-3 36.12U/ml (0-25)
患者第一次NAB-P化疗血常规变化
• • • • • • • 6.19:WBC 2.61*10e9 NEUT 1.54 *10e9 : rhG-CSF 200ug IH 6.21:WBC 11.68*10e9 NEUT 9.98 *10e9 :NAB-P 300mg 6.22:PEG-rhG-CSF 6mg IH 6.24: WBC 2.39*10e9 NEUT 1.74 *10e9 6.27: WBC 0.61*10e9 NEUT 0.11 *10e9 :Moxifloxacin（NO rhG-CSF！） 6.28: WBC 1.97*10e9 NEUT 0.84 *10e9 : Moxifloxacin 6.30: WBC 40.02*10e9 NEUT 33.40 *10e9