! 9药物对血液系统的毒性作用

药物对血液系统的毒性作用
第一节概述
一、血液的组成(略)
二、细胞的生成(略)
第二节药物对血液系统的毒性
药物可影响血液的形成和功能，导致药物的血液毒性（hematotoxicity )。

一、药物血液毒性类型
（一）直接抑制骨髓造血细胞
血小板减少、再障等。

如抗肿瘤药、氯霉素等。

（二）对红细胞的直接毒性作用
溶血性贫血、低氧血症。

如伯氨喹、磺胺、非那西丁等。

（三）化学性白血病
急性骨髓性白血病。

如抗肿瘤药等。

二、常见的药源性血液病及其产生机制
（一）再生障碍性贫血
再生障碍性贫血(简称再障)，是由多种原因引起的骨髓干细胞、造血微环境损伤以及免疫机制改变，导致骨髓造血功能衰竭，出现以全血细胞减少为主要表现的疾病。

症状：全血细胞(红细胞、粒细胞、血小板)减少为主要临床表现。

其病理变化主要为红骨髓的脂肪化，即原来有造血功能的红骨髓被脂肪所取代。

两种类型
1、和剂量有关
系药物毒性作用，达到一定剂量就会引起骨髓抑制，一般是可逆的。

如阿糖胞苷、甲氨蝶呤、白消安、亚硝脲类、苯妥英钠、吩噻嗪、硫尿嘧啶及氯霉素等，均也可以引起与剂量有关的骨髓抑制。

2、和剂量关系不大
多系药物的过敏反应，常导致持续性再障。

常见的有氯霉素、阿的平、三甲双酮、保泰松、氨基比林、炎痛喜康、磺胺、甲砜霉素、甲亢平、他巴唑、氯磺
丙脲等。

药源性血细胞减少的机制：
①可逆性血细胞减少
药物可呈剂量依赖性地抑制骨髓线粒体蛋白质的合成，降低铁螯合酶活性，阻碍血红蛋白的合成以及幼红细胞生成、抑制粒细胞、血小板的生成。

②特异质性或过敏性反应
表现为与剂量无关的不可逆的全血细胞减少，可能与DNA合成障碍或造血干细胞受损有关。

存在遗传性体质异常，以致骨髓造血多能干细胞出现某种代谢缺陷。

（二）白细胞减少或粒细胞缺乏症
外周血白细胞总数持续低于4×109／L，称为白细胞减少症。

白细胞减少症最常见是由中性粒细胞减少所致。

当中性粒细胞低于1.8-2.0×109/L时，称粒细胞减少症。

减少至低于0.5-1.0×109/L时，称粒细胞缺乏症，常伴有严重的难以控制的感染。

药源性白细胞减少的机制：
①发生与剂量有关,系细胞毒性所致。

药物直接损伤造血干细胞或阻碍幼粒细胞DNA的合成，抑制幼粒细胞的分裂、增殖，引起粒细胞成熟障碍。

当达到一定剂量就可以造成骨髓抑制。

②其发生与剂量无明显关系，属于免疫反应。

药物作为半抗原与粒细胞蛋白质结合变为完全抗原，并刺激抗体产生，进而使粒细胞凝集而致病。

（三）药源性血小板减少症
临床上,药物引起病人血小板的改变较为常见,轻者表现为皮肤黏膜出血,重者可引起脑出血,甚至死亡。

药源性血小板减少的机制：
①由免疫机制所致
药物作为半抗原与机体蛋白结合为全抗原，接触一段时间后产生变态反应，使外周血小板破坏增加。

②由于骨髓巨噬细胞中毒引起血小板减少
通常在用药一段时间的数日至数月后发生，少数患者药物能在人体内长期滞
留，因此可以在末次用药后数周或数月才发病。

（四）药源性溶血性贫血
药源性溶血性贫血系指由于药物的作用使红细胞破坏加速，而导致的贫血。

药物毒性多为免疫反应所致。

药源性溶血性贫血的机制：
①免疫复合物型：
药物(奎宁、奎尼丁、非那西丁、对氨基水杨酸等 )作为半抗原，与血清蛋白质结合形成抗原，刺激抗体(IgM或IgG)产生，药物与抗体牢固地形成免疫复合物，并吸附在红细胞膜表面上，激活补体引起溶血，称免疫复合物型。

②半抗原细胞型
药物(如青霉素类)作为一种半抗原，与红细胞膜及血清内蛋白形成完全抗原，所产生的抗体与吸附在红细胞上的药物发生反应，不需补体参与下，即可导致红细胞破坏。

③自身免疫型：
又称甲基多巴型溶血性贫血。

主要由于服用甲基多巴后引起溶血性贫血，其发病机理并不明确，一般在用药3-6月后发生溶血表现。

④遗传缺陷型（图示）
红细胞中葡萄糖６磷酸脱氢酶（G6PD）的缺乏，红细胞中GSH降低导致高铁血红蛋白症，引发溶血。

如蚕豆病、伯氨喹。

⑤氧化溶血
硫化血红蛋白（(sulfhemoglobin）的产生是该类药物毒性的共性。

正常人血液中不含有硫化血红蛋白，也不存在于红细胞中。

血红蛋白被氧化后还可进一步硫化成硫化血红蛋白，有些人服用磺胺类或非那西丁等药物后，血液中可出现一种呈绿棕色的硫化血红蛋白，并可能伴有溶血。

（五）其它药物性血液病
有些药物可通过抑制DNA合成而致病，如通过抑制二氢叶酸还原酶抑制叶酸代谢、抑制对维生素B12的吸收利用或直接抑制核酸合成，引起巨细胞性贫血。

一些抗肿瘤药物或放射性同位素可引起白血病。

三、常见的可导致血液病的药物
1、引起再生障碍性贫血的药物
最常见的药物有氯霉素(33倍,且有剂量-反应关系)，其病死率可达50%。

另有环磷酰胺、甲氨喋呤、巯基嘌呤、阿糖胞苷、白消安等；还有链霉素、氨苄西林、阿司匹林、保泰松、吲哚美辛、苯妥英、三甲双酮、乙酰唑胺、氯磺丙脲、氯丙嗪、奎尼丁、白消安、长春新碱、硫唑嘌呤、秋水仙碱、甲基多巴、硫脲类药、磺胺类药等。

2、引起白细胞减少或粒细胞缺乏症的药物
较常见的是抗肿瘤药，还有氯霉素、丙米嗪、保泰松、吲哚美辛、甲磺丁脲、氯磺丙脲、氯丙嗪、乙酰唑胺、苯海拉明、利尿药、抗甲状腺药、磺胺类药等。

常用的可引起白细胞减少症的药物有哪几种？
1.抗肿瘤药如氮芥、马利蓝、环磷酰胺、氨甲蝶呤、阿糖胞苷、氟脲嘧啶、阿霉素、自力霉素、羟基脲等等。

2.抗感染药
（1）抗生素：主要是氯霉素、合霉素。

其他如四环素、多粘菌素类、链霉素偶而也可引起白细胞减少。

（2）磺胺类：如复方新诺明、水杨酰偶氮磺胺吡啶、磺胺嘧啶。

（3）抗结核药，如异烟肼、异烟腙、利福平、氨硫脲、对氨水杨酸。

（4）抗疟药，如奎宁、伯氨喹啉、氯化喹啉、乙胺嘧啶。

3.免疫抑制剂如硫唑嘌呤。

4.抗心率失常药如普鲁卡因酰胺、心得安、奎尼丁。

5.抗高血压药如利血平、肼苯达嗪、甲基多巴、开博通。

6.抗甲状腺药如甲基硫氧嘧啶、丙基硫氧嘧啶、他巴唑、甲硫咪唑等可引起白细胞减少症，一般发生在用药后的头几个月，如及时停药，多在1~2周内恢复，故在用药期间要定期检查血象。

7.解热镇痛药：氨基比林，安乃近、APC、保泰松、消炎痛等都可以引起白细胞减少症，多与服用剂量较大，时间较长有关。

8.抗风湿药如保太松、消炎痛、布洛芬、金盐、青霉胺。

9.抗惊厥药如苯妥英钠、二甲双酮、苯巴比妥、卡马西平。

10.抗精神病药如冬眠灵、三环类抗抑药，氯丙嗪、奋乃静、三氟拉嗪都可以引起白细胞减少，以氯丙唪的发生率较高，约为万分之七，若及时停药，多数可以恢复。

11.抗糖尿病药如甲苯磺丁脲（D860）。

12.利尿药如汞剂、双氢克尿塞、利尿酸。

13.其它：如左旋咪唑、甲氰咪胍、胃复安、α和γ干扰素、别嘌呤醇。

3、可引起血小板减少症的药物
致病药物有阿司匹林、水杨酸、保泰松、吲哚美辛、呋塞米、氯霉素、苯妥英、利福平、肝素、异烟肼、奎尼丁、抗癌药（阿糖胞苷、环磷酰胺、甲氨喋呤、巯基嘌呤、白消安、长春新碱等）、磺胺类药、等。

第四节药物血液毒性研究方法
一、红细胞毒性检测
红细胞数量计数、血红蛋白含量、网织红细胞计数、变形珠蛋白小体测定等。

1.网织红细胞：
网织红细胞是晚幼红细胞到成熟红细胞之间的过渡型，是尚未完全成熟的红细胞。

由于胞浆内残留部分核糖体，经煌焦油蓝或新亚甲蓝等染色后成细网状，称之为网织红细胞。

2、变形珠蛋白小体测定
原理：某些化学物进入机体后，引起红细胞被中珠蛋白变形。

用煌焦油蓝与新鲜血液一起孵育染色，变形珠蛋白小体可被染成蓝紫色，可在油镜下计数含珠蛋白小体的红细胞。

二、白细胞和血小板毒性检测
白细胞计数和分类、血小板黏附试验
三、骨髓毒性检测
☐骨髓细胞学检查:1、观察增生程度 2、巨核细胞计数
☐外源性脾结节测定:反应多能造血情况和毒物对造血干细胞损伤效应。

☐骨髓微循环观察:判断外源性化合物骨髓微循环的损伤程度。

思考题：
常见的药源性血液病类型及其产生机制 ?。