医学遗传学遗传病的治疗

第四节 基因治疗
条件： ①疾病的发病机制及相应基因的结构功能清楚 ②已克隆正常基因，且明确该基因表达与调控机制 ③导入基因具有合适的受体细胞，并能有效表达 ④具有安全有效的转运载体和方法
二、基因治疗的程序
目的基因的准备
分离和克隆正常目的基因：DNA重组、分子克隆
❖靶细胞的选择
体内保持长寿命、具分裂能力细胞—干细胞、前体 细胞 原则：易取材，无排斥反应；易培养和导入基因； 不影响基因表达（细胞老化）；可高速血管化
①直接注射法
目的基因的转移方法
1.物理方法
①直接注射法 ②电穿孔法 ③微粒子轰击法
目的基因的转移方法
1.物理方法 2.化学法 3.膜融合法
目的基因的转移方法
1.物理方法 2.化学法 3.膜融合法 4.受体载体转移法 5.同源重组法
将外源性目的基因定位导入受体细胞的染色体上， 通过与该座位的同源序列重组交换，使外源DNA取代 原位点上有缺陷的基因，达到基因修正的目的。
❖ 基因替代（gene replacement）: 定点导入外 源正常基因，代替有缺陷的基因，对靶细胞基 因组无任何改变。
一、基因治疗的策略
间接治疗
❖ 基因增强(gene augmentation)：非定点导 入外源正常基因，而没有去除或修复有缺陷基 因。
❖ 基因干预（gene interference）: 将特定的 反义核酸和核酶导入细胞，在转录和反义水平 上阻断某些基因的异常表达，从而实现治疗目 的。
三、基因治疗的方法
（二）“自杀基因”(suicide gene)疗法：
自杀基因转染肿瘤细胞，药物杀死细胞。 自杀基因：可编码某种酶的基因
单纯疱疹病毒的胸腺嘧啶激酶(HSV1TK)
TdcH R yS 1 tTo VK sd oT l T c My K HP tS 1 oTV sKolddT TD M cyP P to -K solddTNTDP P
现症病人药物治疗
❖ 补其所缺 • 激素替代治疗：X染色体畸变、糖尿病 • 酶疗法：
诱导：新生儿非溶血性高胆红素—苯巴比妥 补充：输入纯化酶制剂（载体、受体介导）
• 维生素疗法：代谢病
第三节 饮食疗法
原则：禁其所忌
第四节 基因治疗
❖ 概念：运用DNA重组技术设法修复患者细胞中有 缺陷的基因，使细胞恢复正常功能而达到治疗遗传 病的目的。
一、矫正畸形：如：唇裂、腭裂
第一节 手术治疗
一、手术矫正 二、器官和组织移植
肾移植：最成功器官移植
1954年 Murry等首次成功完成同卵双生子间的肾移 植手术，并因此获得1990年诺贝尔奖，开创了器官移 植的新纪元。
先天性肾病：肾移植 双侧肾肿大，腹部严重水肿和腹胀
婴儿型多囊肾：肾移植
双肾显著增大、增长、肾组织呈小囊状，外形似一串 葡萄状，肝囊肿。
应用DNA和RNA的碱基互补可形成同源或异源双 链原理，人工合成反义RNA(或DNA)，和mRNA互 补，使其灭活，阻止其翻译成蛋白质，达到治疗疾病 的目的1.。反义RNA表达载体
2.反义RNA(或DNA)的体外显微注射 3.用脂质体运送反义RNA 4.其它方法：CaCl2法；细胞打孔法；逆转录病毒介导
目的基因的转移方法
1.物理方法 2.化学法 3.膜融合法 4.受百度文库载体转移法 5.同源重组法 6.病毒介导转移法：目前最有效的方法
病毒介导转移法
❖ 以病毒为载体，将外源性目的基因通过基因重 组技术，组装到病毒载体上，并使重组病毒感 染受体宿主细胞，完成基因转移。
三、基因治疗的方法
(一)反义寡核苷酸技术
❖ 方式： 体细胞基因治疗：使患者症状消失或得到缓解，但 有害基因仍能传给后代——易于成功 生殖细胞基因治疗：根治遗传病，使有害基因不再 在人群中散布——理想方法（技术困难、伦理学）
一、基因治疗的策略
直接治疗
❖ 基因修正 (gene correction)：对突变的DNA 进行原位修复，纠正致病基因中的异常碱基， 而正常部分予以保留。目前技术还无法达到。
二、基因治疗的程序
载体的选择
理想载体：有规律而持续在特异组织细胞表 达外源基因；与膜亲和性高、具一定靶向性、 稳定性；制备工艺简单而安全
类型：病毒性（转染效率高、导向性差、携 带信息量低、潜在致瘤性）、非病毒性（毒 性低、免疫原性低、亲和力低）
目的基因的转移
目的基因的转移方法
1.物理方法
一、出生前治疗 二、症状前治疗
患儿甲状腺功能低下，应给予甲状腺素 终生服用，以防患儿智能和体格发育障碍。
第二节 药物治疗
原则：补其所缺，去其所余
一、出生前治疗——产前诊断 二、症状前治疗 三、现症病人治疗
三、现症病人治疗
三、现症病人治疗
去其所余：
• 螯合剂：肝豆状核变性（铜代谢障碍）—青霉胺 • 促排泄剂：家族性高胆固醇血症—考来烯胺 • 代谢抑制剂：原发性痛风、自毁容貌综合症—别嘌呤醇 • 血浆置换或过滤：家族性高胆固醇血症、溶酶体贮积病 • 平衡清除：溶酶体贮积病—酶制剂
第十六章 遗传病的治疗
遗传病治疗方法
❖ 传统治疗：治标不治本（表现型治疗）；治疗 种类少； ◆手术治疗 ◆饮食治疗 ◆药物治疗
❖ 基因治疗：治本，根治
第一节 手术治疗
一、手术矫正：如：唇裂、腭裂
单侧或双侧：分完全性或不完全性，完全性唇裂常伴有腭裂。 从遗传角度来看，唇裂伴有腭裂，腭裂是两种不同疾病。
第一节 手术治疗
一、手术矫正 二、器官和组织移植
肾移植：最成功器官移植 骨髓移植：重型地贫、免疫缺陷患者
骨髓移植：免疫缺陷患者
1）收集骨髓：用细针 从供体髂骨部位抽取骨 髓——不再采用
2）采集外周血干细胞
第一节 手术治疗
一、手术矫正 二、器官和组织移植
肾移植：最成功器官移植 骨髓移植：免疫缺陷患者 胰腺移植：对胰岛素依赖性糖尿病患者 酶移植：缺乏酶的患者（先天性代谢缺陷）
——同种异体移植
第二节 药物治疗
原则：补其所缺，去其所余
一、出生前治疗
羊水中甲基丙二酸含量增高：胎儿可能患甲基 丙二酸症，引起新生儿发育迟缓和酸中毒——出生 前和出生后给母体和患儿注射大量VB12。
羊水中T3增高：胎儿可能患甲状腺功能低下— —孕妇服用甲状腺素。
第二节 药物治疗
原则：补其所缺，去其所余