制药工艺放大
制药工艺学-中试放大与工艺规程PPT
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工艺规程
规定如何进行制药工艺操作的书面文 件，包括原材料的选用、加工步骤、 操作条件、质量检测和控制方法等。
课程目标
01
掌握中试放大的基本原理和方法，理解中试放大过 程中可能出现的问题及其解决方案。
02
了解工艺规程的制定和实施，掌握制药工艺操作的 基本要求和规范。
03
培养学生对制药工艺学的兴趣和热情，提高其解决 实际问题的能力。
结果分析
对实验数据进行整理和分析，评估中试放大结果 与实验室结果的差异和原因。
工业化生产建议
根据中试放大结果，提出工业化生产的工艺参数优化和 设备选型建议。
03
工艺规程概述
工艺规程的定义与重要性
定义
工艺规程是制药生产过程中必须 遵循的操作程序和规范，用于确 保药品质量和安全。
重要性
工艺规程是制药企业生产合格药 品的基础，是实现药品生产标准 化的关键，也是保障药品质量和 安全的重要措施。
02
中试放大概述
中试放大的定义与重要性
定义
中试放大是在实验室工艺确定后，将实验室规模的工艺过程放大至中等规模的 反应器或生产设备，以验证工艺在扩大规模下的可行性、稳定性和重复性。
重要性
中试放大是连接实验室研究和工业化生产的重要桥梁，旨在确保实验室工艺在 工业化生产中的可行性，为工业化生产的工艺参数优化和设备选型提供依据。
规程，提高生产效率与产品质量。
案例三：中试放大与工艺规程的协同优化
要点一
总结词
要点二
详细描述
中试放大与工艺规程在制药工艺学中相互关联，通过协同 优化可实现更高效、经济的药品生产。
中试放大过程中收集的数据和经验可以为工艺规程的制定 提供参考，帮助完善生产流程和参数。同时，工艺规程的 实施过程中也可以根据实际情况对中试放大结果进行验证 和调整，以实现更优化的生产效果。通过中试放大与工艺 规程的协同优化，可以提高药品生产的成功率、降低成本 并缩短商业化生产的时间。
制药工艺放大知识讲解
中试放大的基本方法
数学模拟放大
（3）数学模拟法——
根据有关的原理和必要的实验结果，对实际的过 程用数学方程的形式加以描述，然后用计算机 进行模拟研究、设计和放大。
机理模型 经验模型 混合模型
数学模拟
应用
• 数学模拟进行工程放大，主要取决于预测 大设备的行为的数学模型的可靠性。
• 比较分析模型计算结果与中试放大或生产设 备的数据，对模型进行修正，可提高数学模 型的可靠性。
中试放大研究
生产工艺规程
23.4 制定生产工艺规程
一个药物可以采用几种不同的生产工艺过 程，但其中必有一种是在特定条件下最为 经济合理并能保证产品质量的，把这种生 产工艺过程的各项内容写成文件形式即为 生产工艺规程。
中试放大研究
工艺规程
生产工艺规程是指导生产的重要文件，也是组织管理生 产的基本依据，更是工厂企业的核心机密。先进的生产 工艺规程是工程技术人员、岗位工人和企业管理人员的 集体创造，属于知识产权的范畴，要积极组织申报专利， 以保护发明者和企业的合法利益。
• 精确的模拟需要大量的基础研究工作，过程 参数的定量关系等，因此在实际应用有效的 事例并不多见，但代表着放大的发展方向。
工艺放大
研究内容
23.3 中试的研究内容
• 23.3.1 中试的前提条件 • 23.3.2 工艺路线和单元反应操作方法的验证与复审 • 23.3.3 设备材质与形式的选择 • 23.3.4 搅拌器形式与搅拌速度 • 23.3.5 反应条件的优化 • 23.3.6 操作方法的确定 • 23.3.7 原辅料和中间体质量控制 • 23.3.8 分离纯化方法与工艺流程的确定
置年产能力20t，放大系数为200000／l00＝200。 近年也出现以反应器特征尺寸比为放大系数的说法。
制剂放大方案
制剂放大方案1. 引言制剂放大是制药工艺中的重要环节，它可以将实验室中的小批量制剂放大到工业生产所需的大规模生产。
合理的制剂放大方案可以确保产品质量的稳定性和生产效率的提高。
本文将介绍一种制剂放大方案，以帮助读者更好地了解该过程。
2. 制剂放大方案的设计2.1. 工艺参数的确定制剂放大过程需要考虑多个工艺参数，包括原料选择、配方设计、反应条件、设备选型等。
在确定这些参数时，需要考虑以下几个方面：•原料选择：根据实验室阶段的结果和市场需求，选择合适的原料，确保其质量稳定性和可获得性。
•配方设计：根据制剂组分的配比和配方中的辅助成分需求，设计合理的配方，以满足产品性能和质量要求。
•反应条件：根据反应的特性和反应动力学参数，在实验室中确定适宜的反应条件，包括温度、pH值、反应时间等。
•设备选型：根据产能要求和工艺特点，选择合适的设备进行制剂放大。
2.2. 实验验证在确定好工艺参数后，需要进行实验验证。
实验验证的目的是检验方案的可行性，并获得制剂放大的最佳工艺条件。
实验验证可以按照以下步骤进行：1.制备试验：根据配方设计，制备大批量的制剂样品。
2.性能测试：对制剂样品进行性能测试，如物理稳定性、溶解度、质量均匀性等。
3.优化调整：根据实验验证结果，对工艺参数进行优化调整，使制剂性能达到最佳状态。
2.3. 放大生产在实验验证完成后，可以根据最佳工艺参数进行制剂放大生产。
放大生产需要根据市场需求和产能要求，确定生产规模，并组织相关生产工作。
放大生产的步骤包括原料采购、生产计划制定、设备准备、生产操作、质量检验等。
3. 制剂放大的质量控制制剂放大过程中，质量控制是至关重要的。
以下是一些常用的质量控制措施：•原料质量控制：对原料进行严格的质量检验，确保原材料的质量符合要求。
•过程监控：在制剂放大过程中，对重要工艺参数进行实时监测和控制，以确保产品的质量稳定性。
•成品检验：对制剂放大生产的成品进行质量检验，确保产品的质量符合标准要求。
制药工艺放大研究
结论：
一般一种生产工艺是否安全，还主要取决于操作方式是否安全，而 不但仅是该工艺所具有旳潜在危害。
❖ 1产品概述
❖ 中文名称：布洛芬
❖ 英文名称：Ibuprofe ❖ 化学名称：α-甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸
*注：假设该容器没有采用其他主动冷却方式（冷却夹 套或冷却盘管）。
当反应器内配料温度高于环境温度60℃时，不同体积反应器旳冷却速 率见下表：
对象 试管
体积 10ml
(SA/V) (m-1)
~224.5
冷却 1 ℃ 所需时间
11s
冷却速 率
(℃ /min) 5.5
热损失* (W/kg)
385
烧杯
100ml ~104.4
制药工艺放大研究
第一节 中试放大旳概念及影响原因
为何要进行中试？
工艺放大所产生旳影响，以及工艺放大对热 生成和热损失率旳影响。 热容和Φ因子对潜在温升旳影响
工艺放大对体积和表面积旳影响
当一种化学生产过程进行工艺放大时， 全部化学物质旳量都应相应地增长。
但是，增大反应器旳尺寸，体积和表面 积并不会以相同旳百分比变化。
工艺放大对热损失率旳影响
存在旳问题： 体积旳增长量不小于表面积旳增长量，会产生什 么样旳影响？
总产热量与反应器内物料旳体积有直接旳关系。但是， 反应器旳自然冷却能力却与其表面积直接有关。
简朴说来，在工艺放大过程中，潜在旳发烧量远远超出 容器旳自然冷却能力。所以，大致积反应器比小体积反 应器旳冷却速率慢得多。
“工艺一”中B反应物大量过量，而在“工艺二”中仅有 10％旳B反应物过量。
制剂生产工艺放大研究中重点关注的问题
制剂生产工艺放大研究中重点关注的问题一、问题产生的背景为实现制剂工业化生产，保证生产中药品质量稳定，需要进行工艺放大研究。
制剂生产工艺放大研究是制剂制备工艺研究的重要内容和必要阶段，为实验室研究和工业化生产搭建了桥梁和纽带，是药品工业化生产的重要基础，同时也是制剂制备工艺进一步完善和优化的过程。
由于实验室制剂研制设备、操作条件等与工业化生产可能无法一致，在实验室基础上确立的制备工艺在产品获准上市后，进行工业化生产中常遇到工艺放大方面的问题，有些只好通过变更已批准的生产工艺和处方以适应工业化生产的要求。
造成上述问题的主要原因就是对制剂生产工艺的放大与中试研究不够。
即使对于普通胶囊剂而言，工艺放大时也可能会遇到问题，如工业化生产采用的高速填装设备与实验室设备不一致，实验室确定的处方颗粒的流动性可能不完全适应工业化生产的需要，引起致重量差异变大。
对于缓释、控释等新剂型，工艺放大研究就显得更为重要。
国外对制剂生产工艺放大研究已经形成了初步的研究思路。
在《化学药物制剂研究的基本技术指导原则》中，引入了制剂生产工艺放大研究的理念，这也是药品生产过程控制的重要基础。
尽管通过对国内外相关技术指导原则的学习，以及与国内外大型制药企业的学术交流，对制剂生产工艺放大研究的目的和研究重点有了一定的了解，但仍需在新领域进行较为深入的研究，以便对制剂生产工艺放大研究的研究设计、研究步骤和目标等形成可供研发与评价的基本思路。
为了更好地了解国内制剂生产工艺放大研究的实际情况，积累相关信息，进一步加深对制剂生产工艺放大研究重点和研究方法等的了解，拟向社会征集此专题的相关资料、意见和建议。
并希望通过各界对制剂生产工艺放大研究的探讨，形成对审评工作有帮助的评价思路和评价要点，以更好地保证药品质量。
二、拟讨论问题制剂生产工艺放大研究是从制剂实验室制备向工业化生产过渡的重要环节，对实现制剂工业化生产具有重要作用，同时也是制剂制备工艺进一步完善和优化的过程。
药物合成中的工艺放大研究
药物合成中的工艺放大研究在药物研发的漫长道路上，药物合成是至关重要的环节。
而从实验室的小规模合成到工业生产的大规模合成，工艺放大则是其中的关键步骤。
这一过程并非简单地按比例增加原料和设备，而是涉及到众多复杂的因素，需要深入的研究和精细的调控。
工艺放大的重要性不言而喻。
首先，它直接关系到药物的生产成本。
在小规模合成中，一些看似微不足道的因素，如试剂的过量使用、反应条件的宽松控制等，在大规模生产中可能会导致成本的大幅增加。
因此，通过优化工艺放大过程，提高原料利用率和反应产率，能够显著降低生产成本，使药物更具市场竞争力。
其次，工艺放大对于药物的质量和稳定性有着重要影响。
不同规模的反应体系中，传热、传质等物理过程可能会发生变化，从而影响反应的选择性和产物的纯度。
如果在工艺放大过程中不能有效地解决这些问题，可能会导致药物质量的下降，甚至出现安全性隐患。
再者，及时且成功的工艺放大能够加快药物上市的速度。
在竞争激烈的医药市场中，时间就是生命。
能够迅速实现药物的大规模生产，满足市场需求，对于药企来说具有巨大的经济和社会效益。
然而，药物合成中的工艺放大并非一帆风顺，面临着诸多挑战。
在化学反应方面，小规模实验中反应通常能够迅速达到均匀的条件，如温度、浓度等。
但在大规模生产中，由于反应容器体积的增大，传热和传质的限制变得更加显著。
例如，某些放热反应在小规模时能够通过简单的冷却装置有效地控制温度，但在大规模反应中，热量的移除可能变得困难，导致局部过热，影响反应的选择性和产率。
物料的混合也是一个关键问题。
在小规模实验中，物料容易达到充分混合，但在大规模生产中，由于容器尺寸的增大和搅拌方式的限制，可能会出现混合不均匀的情况。
这可能导致部分物料反应不完全，或者不同区域的反应条件不一致，从而影响产品的质量和一致性。
设备的选型和放大也是一个复杂的问题。
实验室中的小型设备与工业生产中的大型设备在结构、性能和操作方式上存在很大差异。
第八章 制药工艺的放大
四、数学模型放大 1、模型 、 2、实物模型和数学模型 、 （1）实物模型 ） （2）冷模实验 ） （3）数学模型 ） 3、数学模拟放大 、 （1）建模 ） （2）模型检验 ） （3）模运用 ）
第三节 制药工艺放大的研究内容
一、工艺路线和单元反应操作方法的复审 二、设备材质与型式的选择 三、搅拌器型式与搅拌速度的考察 四、反应条件的进一步研究 五、工艺流程与操作方法的确定
第八章 制药工艺的放大
制药教研室 罗华军
第一节 实验室研究与工业化生产的区别 实验室研究与工业化生产的主要不同 ♦ 目的的不同 ♦ 规模的不同 ♦ 原料的不同 ♦ 基本状态的不同 ♦ 反应温度及热效应的不同 ♦ 操作方式的不同 ♦ 设备条件的不同
第二节 放大实验的基本概念和方法
一、逐级经验放大 1、放大系数 、 2、放大效应 、 3、逐级经验放大 、 ♦ 优点 ♦ 缺点
10、技术安全与防火、防爆 、技术安全与防火、 11、主要设备的使用与安全注意事项 、 12、成品、中间体、原料检验方法 、成品、中间体、 13、资源综合利用和“三废”处理 、资源综合利用和“三废” 14、附录（有关常数及计算公式、表格等） 、附录（有关常数及计算公式、表格等）
复习思考题 1、实验室研究与工业化生产有哪些不同点？ 、实验室研究与工业化生产有哪些不同点？ 2、制药工艺放大有哪些方法？ 、制药工艺放大有哪些方法？ 3、区分转化率、收率与选择性。 、区分转化率、收率与选择性。 4、生产工艺规程包括哪些内容？ 、生产工艺规程包括哪些内容？
六、物料衡算 1、物料衡算的理论基础 、 2、确定物料衡算的计算基准及每年设备操 、 作时间 3、收集有关计算数据和物料衡算步骤 、 ♦ 转化率 ♦ 收率（产率） 收率（产率） ♦ 选择性 ♦ 车间总收率 4、物料计算的步骤 、
化学制药工艺学中试放大与生产工艺规程
化学制药工艺学中试放大与生产工艺规程在化学制药工艺学中，中试放大和生产工艺规程是非常重要的环节。
中试放大是将实验室中的小规模合成方法放大到中试规模，以验证合成路线的可行性和优化反应条件；而生产工艺规程则是根据中试放大的结果，制定出适合工业生产的具体操作步骤和参数。
本文将分别介绍中试放大和生产工艺规程的概念、意义和关键步骤。
一、中试放大1. 概念中试放大是将实验室中的小规模合成方法放大到中试规模，通常是几十升到几百升的反应容器。
中试放大的目的是验证实验室中的合成路线在更大规模下是否依然有效，以及优化反应条件，寻找最佳的合成方法。
2. 意义中试放大的意义在于，通过放大规模的实验验证合成路线的可行性，避免了直接将实验室中的方法应用到工业生产中可能出现的问题。
同时，中试放大也可以优化反应条件，提高产率和纯度，降低成本，为后续的生产工艺规程制定提供重要参考。
3. 关键步骤中试放大的关键步骤包括：确定放大规模、选择反应设备、优化反应条件、验证产物结构和性质、评估安全风险等。
在确定放大规模时，需要考虑反应容器的大小、搅拌方式、加热方式等因素；选择反应设备时，需要考虑反应物的混合方式、产物的分离方式等；优化反应条件包括温度、压力、反应时间等参数的调整，以提高产率和纯度；验证产物结构和性质是通过分析手段确定产物的结构和纯度，评估安全风险则是考虑反应中可能出现的危险情况，制定相应的安全措施。
二、生产工艺规程1. 概念生产工艺规程是根据中试放大的结果，制定出适合工业生产的具体操作步骤和参数。
生产工艺规程包括原辅料的采购、生产设备的选择和维护、操作步骤、反应条件、产物的分离和纯化、质量控制等内容。
2. 意义生产工艺规程的意义在于，将中试放大的结果转化为具体的操作步骤和参数，为工业生产提供了可操作性的指导。
生产工艺规程的制定可以保证产品的质量和稳定性，提高生产效率，降低生产成本，确保生产过程的安全和环保。
3. 关键步骤生产工艺规程的关键步骤包括：原辅料的采购和质量控制、生产设备的选择和维护、操作步骤的制定、反应条件的控制、产物的分离和纯化、质量控制的建立等。
制剂工艺如何进行放大研究
制剂工艺如何进行放大研究概述工艺过程的概念在生产过程中凡直接关系到制剂处方工艺的工序，条件（包括配料比，预处理，后处理等工序的方式、时间等）通称为工艺条件。
其它过程则成为辅助过程。
一，中试的重要性当药品研发的实验室工艺完成后，即药品工艺路线经论证确定后，一般都需要经过一个小型实验规模放大50〜100倍的中试放大，以便进一步研究在一定规模装置中各步工序中的变化规律，并解决实验室阶段未能解决或尚未发现的问题。
简单地说，中试就是小型生产模拟试验，是小试到工业化生产必不可少的环节。
中试是根据小试实验研究工业化可行的方案，它进一步研究在一定规模的装置中各步工序的变化规律，并解决实验室中所不能解决或发现的问题，为工业化生产提供设计依据。
虽然制剂工艺的本质不会因实验生产的不同而改变，但各步制剂工艺的最佳工艺条件，则可能随实验规模和设备等外部条件的不同而改变。
一般来说，中试放大是快速，高水平到工业化生产的重要过渡阶段，其水平代表工业化的水平。
研究机构一般侧重于小试研究，企业侧重于工业化生产。
但由于人力，物力和资金的关系，中间实验往往被研究机构和企业所忽视。
我们应该体会到制剂的制备应制剂的研发规律，即科学的按照小试－中试－工业化生产的规律进行。
制剂开发的一般步骤是：文献查阅－小试探索－中试研究－工业化生产。
二，中试的目的首先来说说中试的目的。
中试是从小试实验到工业化生产必经的过渡环节；在模型化生产设备上基本完成由小试向生产操作过程地过渡，确保按操作规程能始终生产出预定质量标准的产品；是利用在小型的生产设备进行生产的过程，其设备的设计要求，选择及工作原理与大生产基本一致；在小试成熟后，进行中试，研究工业化可行工艺，设备选型，为工业化设计提供依据。
所以，中试放大的目的是验证，复审和完善实验室工艺所研究确定的合成工艺路线，是否成熟、合理，主要经济技术指标是否接近生产要求；研究选定的工业化生产设备结构，材质，安装和车间布置等，为正式生产提供数据和最佳物料量和物料消耗。
14 制药工艺放大研究
2011-2-19
等，可根据反应特点来选定。
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4. 反应条件的优化
必要性：实验室获得的最佳反应条件不一定能完 全符合中试放大要求 优化主要因素：如 放热反应的加料速度、
搅拌效率、 反应罐的传热面积与传热系数、 制冷剂等 进行深入研究，掌握其在中试装置中的变化规律，得到 更为合适的反应条件。 如： 加料，改一次投料为分次投料 降温，用冷冻盐水、5℃水
2
第二十三章 制药工艺放大研究
中试放大的概念及影响因素 中试放大的研究方法 中试的研究内容 制定生产工艺规程
中南大学制药工程系
2011-2-19
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第一节 概述
一、中试放大的概念
概念
中试放大(scale-up)：把实验室小试研究确定的工艺路线 与条件，在中试工厂(车间)进行的试验研究。
规模
一般在实验室规模上放大50 ~100倍； 对于细胞培养，通常采用10~30L以上反应器进行放大研 究。采用吨级发酵罐进行中试，更为有利； 也可结合药物的制剂规格、剂型及临床使用情况确定中 试放大规模
3.中试一般设备
l0L、50L、100L、200L、500L反应器、高压釜 配套20L高真空蒸馏装置、真空泵、水冲泵、 高位槽、储罐 蒸汽管、冷冻管 分离罐、离心机、板框过滤机、粉碎机 双锥干燥器、烘箱
中南大学制药工程系
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二、研究内容
1. 生产工艺路线的复审 2. 设备材质及型式的选择 3. 搅拌型式及搅拌速度的考察 4. 反应条件的优化 5. 工艺流程和操作方法的确定 6. 安全生产与“三废”防治措施的研究 7. 原辅材料和中间体的质量监控 8. 消耗定额、原料成本、操作工时、生产周期 的计算
制药工艺放大
中试放大的基本方法
相似模拟放大
23.2.2 其它放大方法
（1）相似模拟放大 ——又称因此分析法
运用相似理论和相似无量钢特征数（相似准 数），以保持无因此准数相等的原则进行放 大。
相似模拟放大
时间常数法
（2）时间常数法——
指某一变量与其变化速率之比。
反应时间、扩散时间、混合时间、停留时间、 传质时间、传热时间、溶液临界时间等。
思考题
1、 从工业化生产对工艺的要求出发，分析中试所要 解决的关键技术问题和经济问题。
2、 如何进行中试研究？包括哪些内容？影响中试放 大的主要因素有哪些？
3、 分析比较几种放大研究方法，如何选择应用？ 4、 化学制药工艺和生物技术制药工艺放大有何异同？ 5、 为什么要制定生产工艺规程？ 6、 生产工艺规程的主要内容是什么？如何制定和修
逐级经验放大
优缺点
逐级经验放大是经典的放大方法，至今仍常 采用。
优点：每次放大均建立在实验基础之上，至 少经历一次中试实验工厂，可靠程度高。
缺点：缺乏理论指导，对放大过程中存在的 问题很难提出解决方法。因放大系数不可 能太高，开发周期较长。对同一过程，每 次放大都要建立装置，开发成本高。
逐级经验放大
中试放大的基本方法
数学模拟放大
（3）数学模拟法——
根据有关的原理和必要的实验结果，对实际的过 程用数学方程的形式加以描述，然后用计算机 进行模拟研究、设计和放大。
机理模型 经验模型 混合模型
数学模拟
应用
• 数学模拟进行工程放大，主要取决于预测 大设备的行为的数学模型的可靠性。
• 比较分析模型计算结果与中试放大或生产设 备的数据，对模型进行修正，可提高数学模 型的可靠性。
化学制药
一 样 的 制 作 不 一 样 的 精 彩
第三章 化学制药工艺的放大
1.实验室研究与工业化生产的区别 2.制药工艺放大的基本方法 3.物料衡算 情意阿瑛 4.生产工艺规程
PPT 鼠绘
情意阿瑛 PPT 鼠绘
总述
• 在实验室工艺研究完成以后，通常需要对实验室 试验的结果进行中试放大。这是进行大规模生产 不可缺少的一个中间试验阶段，其主要目的是对 实验室研究的结果进行验证、复审和完善。化学 反应的本质不会因反应规模的增大而发生改变， 但是因化学反应规模的增大会导致反应体系中传 热、传质过程等方面的产生差异，是实验室研究 所得最佳反应条件发生一些改变。若原封不动地 将这些反应条件照搬到工业化生产中，就不会获 得预想得到的理想结果，从而使产品的收率和质 量下降。
情意阿瑛 PPT 鼠绘
3. 物料衡算
• 1）物料平衡计算的理论基础
• 物料平衡的理论基础是质量守恒定律，根据该定律可以得到物料平衡 的基本关系式为：进入反应设备的物料数量—流出反应设备的物料数 量—反应设备中转化量=反应设备中的积累量
• 2）确定物料平衡计算的基准及每年设备操作时间
• 1.物料平衡计算基准 • （1）以每批操作为基准，适用于间歇生产所采用的标准设备或非标 准设备的物料衡算，化学原料药的生产多数为间歇式生产。 • （2）以单位时间为基准，适合于连续生产的设备物料平衡。 • （3）以每千克产品为基准，以便于确定原辅料的消耗定额。 • 2.每年设备操作时间
1.实验室研究与工业化生产的区别
• 1）实验室研究 • 实验室工艺研究主要包括工艺路线的选择并通过 试验寻找最佳的合成路线和每步化学反应的最适 宜的反应条件。这些研究结果是中试放大的技术 基础。 • 2）中试放大研究 • 中试放大所用装置与工业生产装置在所选材质和 制造工艺上基本一致，只不过是反应体积比工业 化生产所用装置的体积稍小一些。所采用的原料 规格也从试剂变换成工业级规格。中试放大工艺 研究是对实验室工艺研究结果的核对复审与校正 补充。
制药工程中的药物制剂放大生产工艺研究
制药工程中的药物制剂放大生产工艺研究在制药工程中，药物制剂的放大生产工艺研究是一个至关重要的环节。
药物制剂是将药物原料通过一系列的工艺步骤转化为可供临床使用的制剂形式，如片剂、胶囊、注射液等。
在药物研发过程中，药物制剂放大生产工艺的研究能够确保生产的制剂质量稳定可靠，并且可以实现大规模批量生产。
一、药物制剂放大生产工艺的重要性药物制剂放大生产工艺研究的重要性不可低估。
首先，药物制剂放大生产工艺能够确保药物的稳定性、安全性和有效性。
通过放大生产工艺的研究，可以确定最佳的生产条件和工艺参数，确保制剂在不同规模的生产中保持一致的品质和效果。
其次，放大生产工艺研究还能够提高生产效率，减少生产成本，提高制剂的生产率和市场竞争力。
最后，药物制剂放大生产工艺的研究还有助于保护知识产权，确保药物的稳定供应。
二、药物制剂放大生产工艺研究的主要内容药物制剂放大生产工艺研究主要包括以下几个方面的内容：1. 药物原料的筛选和评价：在药物制剂放大生产工艺研究中，需要对药物原料进行全面的评价和筛选。
通过评估原料的质量、纯度、稳定性和合适性，选择最适合的原料用于制剂生产。
2. 工艺流程的优化和验证：在药物制剂放大生产工艺研究中，需要对工艺流程进行细致的优化和验证。
通过实验和数据分析，确定最佳的制剂工艺流程，并验证其稳定性和可复制性。
3. 制剂配方的优化和评估：药物制剂放大生产工艺研究还包括对制剂配方的优化和评估。
通过调整不同成分的比例和添加剂的选择，优化制剂配方，达到最佳的药效和制剂品质。
4. 设备和设施的合理配置：在药物制剂放大生产工艺研究中，需要对设备和设施进行合理配置。
通过选用适宜的设备和设施，保证制剂的生产效率和质量。
5. 制剂稳定性的评估和研究：在药物制剂放大生产工艺研究中，需要对制剂的稳定性进行评估和研究。
通过长期稳定性研究和相关测试，确定制剂在不同储存条件下的稳定性和有效期。
三、药物制剂放大生产工艺研究的挑战和对策在药物制剂放大生产工艺研究中，会面临一些挑战。
医学专题制药工艺学中试放大与工艺规程
剂的制备(zhìbèi)、副产物处理、回收套用等）及其反应原理。还要包括反应终 点的控制方法和快速化验方法。
3)生产工艺流程 以生产工艺过程中的化学反应为中心，用图解形式把冷却、加热、
过滤、蒸馏、提取分离、中和、精制等物理化学过程加以描述。
6.原辅材料和中间体的质量控制 1)原辅材料、中间体的物理性质和化工参数的测定。
2)原辅材料、中间体质量标准的制定。
第六页，共十七页。
第二节 物料衡算
物料衡算是化工计算中最基本，也是最重要的内容之一。它也是能量衡算的 基础。通过物料衡算，可深入分析生产过程，对生产全过程有定量了解，就可 以知道原料消耗定额，揭示物料利用情况；了解产品收率是否达到最佳数值， 设备生产能力还有多大潜力；各设备生产能力是否匹配等。
实验室阶段获得的最佳反应条件不一定能符合中试放大要求。应该就其 中的主要的影响因素，如放热反应中的加料速度，反应罐的传热面积与 传热系数，以及制冷剂等因素进行深入的试验研究，掌握它们在中试装 置中的变化规律，以得到更合适的反应条件。
第五页，共十七页。
5.工艺流程与操作方法的确定
在中试放大阶段由于处理物料增加，因而又必 要考虑使反应与后处理的操作方法如何适应工业 生产的要求，特别要注意缩短(suōduǎn)工序、简化操 作。
8)生产工艺过程 配料比；工艺操作；主要工艺条件及其说明；生产过程中的 中间体及其理化性质和反应终点控制；后处理方法及收率等。
第十五页，共十七页。
9)生产技术经济指标 生产能力（年，月）；中间体、成品收率，分步收率和产品总收 率，收率计算方法；劳动生产率及成本；原辅材料及中间体消耗 (xiāohào)定额。
工艺放大策略及其在生物制药中的应用研究
工艺放大策略及其在生物制药中的应用研究生物制药是利用生物技术制备的药品，具有较为明显的优势，例如高效、低副作用等。
生物制药的生产依赖于细胞培养技术和分离纯化技术。
在生物制药的规模化生产过程中，工艺放大是一个非常关键的步骤。
本文将介绍生物制药工艺放大策略的意义和方法，以及其在生物制药中的应用研究进展。
一、工艺放大策略的意义和方法工艺放大是将实验室规模的生产工艺放大到生产规模的过程。
工艺放大的目的是确定最佳的生产策略、制定合理的生产方案和判断工业化生产的可行性。
具体而言，可以通过工艺放大策略确定以下方面：1.最佳生长条件：通过评估培养细胞的生长性能，可以确定最佳的生长条件，例如培养基成分、麦角胺浓度等，以获得最好的细胞生长状态；2.合理的工艺参数：生产规模比实验室小很多，例如生产设备和培养罐的大小，因此需要确定最合理的工艺参数，例如通气量、培养罐搅拌速度等；3.最佳产量：生产规模是工艺放大的目标，因此需要确定最佳的产量和生产时间，以获得最高的产量和產品质量；4.分离纯化方法：最后需要确定最适合该產品的分离纯化方法，以保证产品的纯度和质量。
工業規模下的工藝放大通常需要改良原有的製程，也需要开发新的製程。
常用的方法包括利用统计学优化实验设计方法、响应面法和遗传算法等，这些技术可以最大限度地减少实验次数，并简化工艺放大过程。
二、工艺放大策略在生物制药中的应用研究生物制药是生物技术行业的一个重要部门，其产业化规模和水平越来越高，工艺放大策略在此领域中也越来越被重视。
在生物制药中，工艺放大的目的是将实验室生产培养方法和检测方法转化为产业化规模的生产和质量控制方法。
1.培养技术的工艺放大细胞培养技术是生物制药过程的关键步骤之一。
在细胞培养过程中，细胞的生长和分化状态受到众多参数的影响，例如培养温度、气体组成、培养基成分等。
科学合理地选择和控制这些参数，是成功实现细胞培养的关键。
因此，工艺放大通常是实现规模化细胞培养的关键步骤之一。
制药工艺放大研究
劳动强度等
概述
作用
➢ 中试是药物从研究到生产过程中承上启下、必不可 少的重要一部分；
➢ 解决实验室阶段尚未发现的问题；
✓ 收率低，得不到产品，产品质量不合格；溢料，爆炸等；
➢ 为临床前的药学和药理毒理学研究以及临床试验提 供一定数量的药品。
3. 菌丝受机械损伤的差异
✓如果菌株要求较高的Kla，罐中的生产能力 就高于摇瓶 ✓如果菌株对机械损伤比较敏感，罐中生产能 力就低于摇瓶
发酵罐规模改变的影响
引起许多物理和生物参数的改变
主要因素：
➢ 种子形成的差异：接种量与发酵罐容积成正比，种子培养的级
数和菌种繁殖的代数
➢ 培养基灭菌的差异：分批灭菌，预热期、维持期、冷却期；培
➢ 放大的规模用放大系数表征： • 放大后的规模与放大前的规模之比称为放大系数。 • 比较的基准——每小时投料量、每批投料量或年产量
等。
经验放大
放大系数
例如： （1）按投料量：实验室每小时投料量20g，中试试验
每小时投料lkg，放大系数为l000／20＝50。
（2）按生产能力：中试试验装置年生产能力100kg， 欲建立工业装置年产能力20t，放大系数为: 200000／l00＝200。
辅助过程 很少考虑副产物、三废、动力能耗 溶媒回收、副产品利用等；三废处理量 大，达标排放，节能措施，综合利用
23.1 概述
中试放大的概念 影响中试的因素
概述
概念
中试放大(scale-up)：把实验室小试研究确定的工艺路 线与条件，在中试工厂(车间)进行的试验研究。
➢ 中试规模一般比实验室规模放大50 ~100倍； ✓ 对于细胞培养，通常采用10~30L以上反应器进行放大研
制粒工艺放大的实用技巧
如何顺利地将已验证的实验室成果投入到批量化的生产中？精心设计、开发的工艺必不可少。
本文对制粒工艺进行了详细分析，并介绍了一种系统的工艺放大方法，指出了制药企业只要在工艺放大的过程中遵循若干原则，那么无论是产品本身还是整个工艺流程，都可以得到进一步的优化。
D1oSNA的系列湿法制粒机，配有适用于实验室制粒机的混合工具，可成功实现工艺放大许多制药工程师在制粒工艺放大的过程中，总是遵循经验主义原则一一面对一些产品时，习惯性地凭借以往的经验来判断其可压性或是否需要添加液体。
虽然实践经验也非常重要，但由此得出的结果往往因人而异，难以验证。
只有凭借系统化的工艺放大方法，才可以有效避免在检查和审批环节中出现问题，并使产品的质量更加稳定。
那么，怎样才算是成熟的制粒工艺呢？成熟的制粒工艺应该是快速、稳定、可复制且可控的，并始终可以保证极佳的收率。
这在实验室环境下相对容易做到，但在实际生产过程中，却往往会因情况复杂而难以实现。
很多制药企业并未充分重视产品和工艺参数，这会导致他们在工艺放大阶段无法实现产能的最大化。
另外，在工艺放大阶段，还经常会出现精确度不足的问题，这会对产品质量产生不良的影响，但企业一般只有到后期生产阶段才能发觉这一问题。
01、关键的工艺参数制粒工艺一般有以下几个步骤：（1）混合起始物料；（2）喷洒制粒液，使其在混合物料上均匀分布；（3）制粒阶段，颗粒间会形成粒子间固体桥，随后粒子会被压缩，直至变成典型的“雪球”结构颗粒；（4）放料并运输至干燥设备。
产品的最终质量取决于很多参数，包括原材料的属性，如颗粒的大小、结构、密度、溶解度及稳定性等。
但是有许多参数在工艺流程中会发生变化。
例如，颗粒大小会受制粒液的添加方式（手动添加或喷嘴喷洒）与喷液速率的影响；具体来说，平均粒径取决于添加剂的比表面积、含水率以及团块流体的饱和度。
其中，含水率是制粒工艺中的一个关键参数，数值不当容易引发多种问题，如含水率高就会使颗粒粘附在搅拌机容器的内壁。
制药过程的工艺放大与优化
制药过程的工艺放大与优化在制药领域，工艺放大与优化是确保药品质量、提高生产效率、降低生产成本的关键环节。
从实验室规模的研发到工业大规模生产，这一过程充满了挑战和机遇。
在实验室阶段，研究人员通常在小规模的设备和条件下进行实验，以探索药物合成的路线、优化反应条件、筛选最佳的配方等。
然而，当要将这些实验室成果转化为大规模的工业生产时，许多问题就会浮现出来。
首先，反应的规模变大可能导致传热和传质效率的改变。
在小试中，热量和物质的传递相对容易控制，但在大规模生产中，由于反应体积的增加，传热和传质的阻力增大，如果不加以合理的设计和调整，可能会出现局部过热、反应不均匀等问题，从而影响产品的质量和收率。
其次，设备的差异也是一个重要因素。
实验室中使用的小型反应釜、搅拌器等设备与工业生产中的大型设备在结构、性能和操作方式上都有很大的不同。
例如，大型搅拌器的搅拌效果可能不如小型搅拌器均匀，这就需要重新考虑搅拌速度、搅拌桨的类型和安装位置等因素，以保证反应体系的均匀性。
另外，原材料的质量和供应稳定性也会对工艺放大产生影响。
在小试中，对原材料的纯度和杂质含量要求相对较低，但在大规模生产中，原材料的质量波动可能会对整个工艺过程产生显著的影响。
因此，需要建立严格的原材料质量控制体系，确保原材料的质量稳定可靠。
为了实现成功的工艺放大，需要采用一系列的策略和方法。
模型化和模拟技术是常用的手段之一。
通过建立数学模型，可以对反应过程中的传热、传质、反应动力学等进行预测和分析，从而为工艺放大提供理论依据。
例如，利用计算流体动力学（CFD）模型可以模拟反应釜内的流体流动和混合情况，帮助优化搅拌器的设计和操作条件。
中试环节也是不可或缺的。
中试是在小试和大规模生产之间的过渡阶段，通过在中试规模上进行实验，可以进一步验证和优化工艺参数，发现并解决可能出现的问题。
中试的规模通常比小试大，但又小于工业生产规模，能够在一定程度上反映工业生产的实际情况。
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以单位体积液体所分配到的搅拌功率相同 这一准则进行反应器的放大， 这一准则进行反应器的放大，是一般化 学反应器的放大准则，即： 学反应器的放大准则， P / VL = 常数
经验放大方法
搅拌功率相同
①对于不通气的搅拌反应器，由于： 对于不通气的搅拌反应器，由于：
经验放大方法
几何相似
对于通气搅拌反应器， ②对于通气搅拌反应器，可取单位体积液 体分配的通气搅拌功率相同的准则进行 放大，即有： 放大，即有：
时间常数法
反应时间、扩散时间、混合时间、停留时间、 反应时间、扩散时间、混合时间、停留时间、 传质时间、传热时间、溶液临界时间等。 传质时间、传热时间、溶液临界时间等。
中试放大的基本方法
（3）数学模拟法 ）数学模拟法——
数学模拟放大
根据有关的原理和必要的实验结果， 根据有关的原理和必要的实验结果，对实际的过 程用数学方程的形式加以描述， 程用数学方程的形式加以描述，然后用计算机 进行模拟研究、设计和放大。 进行模拟研究、设计和放大。 机理模型 经验模型 混合模型
工艺放大
研究内容
23.3 中试的研究内容
• • • • • • • • 23.3.1 中试的前提条件 23.3.2 工艺路线和单元反应操作方法的验证与复审 23.3.3 设备材质与形式的选择 23.3.4 搅拌器形式与搅拌速度 23.3.5 反应条件的优化 23.3.6 操作方法的确定 23.3.7 原辅料和中间体质量控制 23.3.8 分离纯化方法与工艺流程的确定
工艺规程
生产工艺规程是指导生产的重要文件， 生产工艺规程是指导生产的重要文件，也是组织管理生 是指导生产的重要文件 产的基本依据，更是工厂企业的核心机密。 产的基本依据，更是工厂企业的核心机密。先进的生产 工艺规程是工程技术人员、 工艺规程是工程技术人员、岗位工人和企业管理人员的 集体创造，属于知识产权的范畴，要积极组织申报专利， 集体创造，属于知识产权的范畴，要积极组织申报专利， 以保护发明者和企业的合法利益。 以保护发明者和企业的合法利益。 同时，生产工艺规程也并不是一成不变的。 同时，生产工艺规程也并不是一成不变的。随着科学技 术的进步，生产工艺规程也将不断地改进和完善， 术的进步，生产工艺规程也将不断地改进和完善，以便 更好地指导生产。 更好地指导生产。但这决不意味着可以随意更改生产工 艺规程，更改生产工艺规程必须履行严格的审批手续。 艺规程，更改生产工艺规程必须履行严格的审批手续。
经验放大方法
几何相似
（1）几何相似放大 ）几何相似放大—— 按反应器的各个部件的几何尺寸比例进行 放大。 放大。 H1/D1 = H2/D2= A = 常数 V2/v1 = (D2/D1)3 = m H1/H2 = m1/3 ； D1/D2 = m1/3
经验放大方法
搅拌功率相同
（2）以单位体积液体中搅拌功率相同放大 ）以单位体积液体中搅拌功率相同放大——
工艺放大
概述
23.1.2 工业化制药对工艺的要求
小试工艺与工业化生产工艺的比较
工艺放大
概述
23.1.3 影响中试的因素
1、放大效应 ——因过程规模变大而造成 、 因过程规模变大而造成 原有指标不能重复的现象称为放大效应 （scale-up effect） ） 2、原辅料的杂质 、 3、反应规模 、
逐级经验放大
优缺点
逐级经验放大是经典的放大方法， 逐级经验放大是经典的放大方法 ， 至今仍常 采用。 采用。 优点：每次放大均建立在实验基础之上， 优点 ： 每次放大均建立在实验基础之上 ， 至 少经历一次中试实验工厂，可靠程度高。 少经历一次中试实验工厂，可靠程度高。 缺点：缺乏理论指导， 缺点 ： 缺乏理论指导 ， 对放大过程中存在的 问题很难提出解决方法。 因放大系数不可 问题很难提出解决方法 。 能太高， 开发周期较长。 对同一过程， 能太高 ， 开发周期较长 。 对同一过程 ， 每 次放大都要建立装置，开发成本高。 次放大都要建立装置，开发成本高。
中试放大的基本方法
相似模拟放大
23.2.2 其它放大方法
（1）相似模拟放大 ） ——又称因此分析法 又称因此分析法 运用相似理论和相似无量钢特征数（ 运用相似理论和相似无量钢特征数（相似准 ），以保持无因此准数相等的原则进行放 数），以保持无因此准数相等的原则进行放 大。
相似模拟放大 （2）时间常数法—— ）时间常数法 指某一变量与其变化速率之比。 指某一变量与其变化速率之比。
制药工艺学
Pharmaceutical Technology
第三篇 制药工艺共性技术
第二十一章 第二十二章 第二十三章 第二十四章 反应器 制药工艺计算 制药工艺放大 三废处理工艺
第二十三章 制药工艺放大
23.1 概述 23.2 中试放大的研究方法 23.3 中试放大的研究内容 23.4 制定生产工艺规程
经验放大方法
等氧传质系数
相同的原则进行放大—— （3）以KLa相同的原则进行放大 ） 相同的原则进行放大
经验放大方法
反应器（ ＝ 以 10L 反应器（n＝500r/min，通气 1VVM） ， ） 放大到10000 L时为例，按不同放大原则得出 时为例， 放大到 时为例 的结果列表如下： 的结果列表如下：
经验放大
放大系数的确定
确定放大系数，要依据化学反应的类型，放大理论的成熟程 确定放大系数，要依据化学反应的类型， 化学反应的类型 度，对所研究过程规律的掌握程度以及研究人员的工作经 验等等而定。 验等等而定。 一般对于气相反应 取较高放大系数， 气相反应， 一般对于气相反应，取较高放大系数，主要是由于对气体的 性质研究较多，对其流动、传递规律也掌握较好。 性质研究较多，对其流动、传递规律也掌握较好。 对液体和固体的性质、运动规律认识依次减少， 对液体和固体的性质、运动规律认识依次减少，涉及它们的 放大依据更模糊。 放大依据更模糊。 对复杂的多相体系认识更浅，缺乏足够数据，放大工作困难， 对复杂的多相体系认识更浅，缺乏足够数据，放大工作困难， 甚至只能按10～50倍进行放大。 甚至只能按 ～ 倍进行放大。 倍进行放大 放大过程缺乏依据时， 放大过程缺乏依据时，只能依靠小规模试验成功的方法和 实测数据，加上开发者的经验， 实测数据，加上开发者的经验，不断适当加大实验的规模 修正前一次试验的参数， 修正前一次试验的参数，摸索化学反应过程和化学反应器 的规律。这种放大方法，称为逐级经验放大 逐级经验放大。 的规律。这种放大方法，称为逐级经验放大。
逐级经验放大
应用
采用经验放大法的前提条件是放大的反应装置必须 采用经验放大法的前提条件是放大的反应装置必须 与提供经验数据的装置保持完全相同的操作条件。 与提供经验数据的装置保持完全相同的操作条件 。 经验放大法适用于反应器的搅拌形式 反应器的搅拌形式、 经验放大法适用于 反应器的搅拌形式 、结构等反应 条件相似的情况 而且放大倍数不宜过大 情况， 放大倍数不宜过大。 条件相似的情况，而且放大倍数不宜过大。 据统计，实际放大过程中应用较多的是以单位体积 据统计， 实际放大过程中应用较多的是以 单位体积 液体中搅拌功率相同或体积氧传质系数相同的放 液体中搅拌功率相同 或 体积氧传质系数相同 的放 大。
经验放大
放大系数
在放大过程中，称放大后的试验 或生产 或生产)规模与放大 在放大过程中，称放大后的试验(或生产 规模与放大 前规模之比为放大系数 放大系数。 前规模之比为放大系数。 比较的基准：每小时投料量、 比较的基准：每小时投料量、每批投料量或年产量等 等。 例如： 例如： （1）实验室每小时投料量 ）实验室每小时投料量20g，中试试验每小时投料 ， lkg，放大系数为 ，放大系数为l000／20＝50。 ／ ＝ 。 （2）中试试验装置年生产能力 ）中试试验装置年生产能力100kg，欲建立工业装 ， 置年产能力20t，放大系数为200000／l00＝200。 置年产能力 ，放大系数为 ／ ＝ 。 近年也出现以反应器特征尺寸比为放大系数的说法。 近年也出现以反应器特征尺寸比为放大系数的说法。 反应器特征尺寸比为放大系数的说法
思考题
1、 从工业化生产对工艺的要求出发，分析中试所要 、 从工业化生产对工艺的要求出发， 解决的关键技术问题和经济问题。 解决的关键技术问题和经济问题。 2、 如何进行中试研究？包括哪些内容？影响中试放 、 如何进行中试研究？包括哪些内容？ 大的主要因素有哪些？ 大的主要因素有哪些？ 3、 分析比较几种放大研究方法，如何选择应用？ 、 分析比较几种放大研究方法，如何选择应用？ 4、 化学制药工艺和生物技术制药工艺放大有何异同？ 、 化学制药工艺和生物技术制药工艺放大有何异同？ 5、 为什么要制定生产工艺规程？ 、 为什么要制定生产工艺规程？ 6、 生产工艺规程的主要内容是什么？如何制定和修 、 生产工艺规程的主要内容是什么？ 订生产工艺规程？ 订生产工艺规程？ 7、 比较生物技术制药与化学制药的生产工艺规程具 、 体内容的异同，并分析原因。 体内容的异同，并分析原因。
工艺放大
概述
23.1 概述
23.1.1 中试放大的概念 23.1.2 工业化制药对工艺的要求 23.1.3 影响中试的因素
工艺放大
概述
23.1.1 中试放大的概念
• 中试放大 中试放大——就是把实验室小试研究确 就是把实验室小试研究确 定的工艺路线与条件， 在中试工厂（ 定的工艺路线与条件 ， 在中试工厂 （ 车 进行的试验研究。 间）进行的试验研究。
中试放大研究
工艺规程
生产工艺规程包括下列原始资料和基本内容： 生产工艺规程包括下列原始资料和基本内容：
（1）产品介绍 ）
（2）反应过程 ） （3）生产工艺流程 ） （4）设备一览表 ） （5）设备使用 ） 6） （6）设备流程和设备检修 （7）原辅料、中间体和包装材料质量标准及规格 ）原辅料、 （8）生产工艺过程 ） （9）操作工时与生产周期 ） （10）劳动组织与岗位定员 ） （11）生产技术经济指标 ） （14）附录（有关常数及计算公式等） ）附录（有关常数及计算公式等）