熊去氧胆酸的化学合成方法新进展
熊去氧胆酸的制备
熊去氧胆酸的制备概述[1-2]熊去氧胆酸以下简称UDCA，是名贵中药熊胆所含的主要有效成分，在临床上用于治疗各种胆石疾病，各种急性、慢性肝病，具有良好的效果，熊胆的中药制剂在我国及东南亚，已得到广泛的开发和利用。
但由于中药熊胆为割取熊的胆囊而制成，来源有限，而且有违于动物保护。
我国现在采取人工养殖，活提取UDCA，但步骤多、周期长、收得率低，不能满足医疗要求，因而人工合成UDCA具有重要意义。
自上世纪五十年代以来，已经尝试了许多种化学合成方法，在上世纪八十年代，酶学方法、微生物发酵方法亦发展了起来，同时化学合成方法也出现了许多改进，并有酶学方法、发酵方法与化学合成法相结合制备UDCA的趋势。
制备[1]UDCA的化学合成方法按原料可分为三类：①以动物胆酸类物质(牛、羊胆酸、鹅去氧胆酸、熊胆酸、猪胆酸、猪去氧胆酸)为原料；②以非胆酸类甾体物质(雄甾烯二酮)为原料；③UDCA的7位羟基差向异构体-CDCA鹅去氧胆酸的全合成；下面将逐一进行介绍和评述。
1. 以动物胆酸类物质为原料1）以牛羊胆酸为原料(CA)1955年，Kanajawa报道：以牛、羊胆酸(CA)(1A)为原料，经胆酸甲酯化(1B)、二乙酰化(1C)、12位羟基CrO3-HOAc氧化(1D)、黄鸣龙还原合成鹅去氧胆酸(CDCA)(1E)-熊去氧胆酸的7位羟基差向异构体，再将CDCA氧化成7-羰基石胆酸(7K-LCA)(1F)，然后在正丙醇中用金属钠还原得UDCA(A)。
目前，工业上生产UDCA的七步合成法就是基于Kanajawa的这一报告。
此工艺的最后一步反应是采用碱金属钠在醇中还原，反应十分猛烈，工业生产容易失去控制而有发生爆炸的危险，因此反应操作不便。
1982年，FredericCChang报道了以牛、羊胆酸CA(1A)为原料，经甲酯化，二乙酰化(2B)，12位羟基NBS氧化后(2C)与对甲苯磺酰肼反应生成3α，7β-二乙酰氧基-12-羰基甲苯磺酰腙(2D)，再与NaBH4-HOAc反应后水解得鹅去氧胆酸CDCA。
生物法合成熊去氧胆酸研究进展
生物法合成熊去氧胆酸研究进展
张雪;张悦;刘梦雨;栾浩妮;宋鹏;周正松;王飞;徐伟
【期刊名称】《聊城大学学报（自然科学版）》
【年(卷),期】2024(37)2
【摘要】熊去氧胆酸(UDCA)是治疗肝胆疾病的基础性药物,对某些癌症和神经系统疾病也有辅助治疗作用。
化学工艺合成UDCA对环境不友好、收率低,尚不能满足生产需求;生物法合成UDCA具有转化率高、节省能源、对环境友好的特点,目前是UDCA合成的研究发展方向。
生物法合成是以廉价易得的鹅去氧胆酸(CDCA)、胆酸(CA)或石胆酸(LCA)为底物,通过7α-HSDH、7β-HSDH、LDH和GDH四种酶催化合成UDCA,合成方法分为游离酶催化和全细胞合成,其中游离酶催化常采用“一锅两步法”或“一锅一步法”合成UDCA;全细胞催化是以构建的工程细胞作为反应容器,利用细胞表达的酶系催化合成UDCA。
本文综述了游离酶催化和全细胞合成UDCA的相关用酶、合成方式及合成工艺的研究进展,为UDCA的研究生产提供技术参考。
【总页数】10页(P101-110)
【作者】张雪;张悦;刘梦雨;栾浩妮;宋鹏;周正松;王飞;徐伟
【作者单位】聊城大学生命科学学院;山东奥克特生物科技有限公司
【正文语种】中文
【中图分类】R975
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5.废弃塑料生物法高值化合成聚羟基脂肪酸酯(PHA)研究进展
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熊去氧胆酸 生物合成
熊去氧胆酸生物合成熊去氧胆酸是一种在熊胆中发现的活性成分，被广泛应用于中药制剂中。
它具有多种药理活性，如抗炎、抗菌、抗肿瘤等，因此备受关注。
本文将从熊去氧胆酸的生物合成过程入手，介绍其合成途径和相关研究进展。
熊去氧胆酸的生物合成是一个复杂而精细的过程。
它主要发生在熊的肝脏细胞中，通过一系列酶催化反应完成。
首先，熊体内的胆酸在肝细胞中被羟化成为胆酸羟化酶（CYP7A1）催化下的胆酸羟化物。
接着，胆酸羟化物被羟化酶（CYP27A1）作用下羟化成为胆酸羟化物。
随后，胆酸羟化物在羧化酶（CYP8B1）的作用下发生羧化反应，生成熊去氧胆酸。
熊去氧胆酸的生物合成途径中，酶的催化作用是至关重要的。
研究人员通过分离和纯化这些酶，进一步探究其催化机理和调控机制。
近年来，利用基因工程技术，将相关基因转入大肠杆菌等微生物中，实现了熊去氧胆酸的生物合成。
这一研究成果为大规模生产熊去氧胆酸提供了新的途径。
研究人员还通过研究熊去氧胆酸的生物合成途径，寻找新的合成方法和生物催化剂。
例如，利用天然产物的生物合成途径，通过改造相关基因，成功合成了一系列模拟熊去氧胆酸的化合物。
这些化合物在药物研发和生物医学领域具有广阔的应用前景。
研究人员还对熊去氧胆酸的生物合成途径进行了调控研究。
通过研究相关基因的表达调控机制，探索了提高熊去氧胆酸产量的方法。
这些研究为熊去氧胆酸的生产提供了理论基础和实践指导。
熊去氧胆酸的生物合成是一个复杂而精细的过程，通过一系列酶催化反应完成。
研究人员通过研究相关酶的催化机理和调控机制，探索了提高熊去氧胆酸产量的方法，并应用基因工程技术实现了熊去氧胆酸的生物合成。
这些研究成果为熊去氧胆酸的应用和开发提供了新的途径和思路。
我们相信，在不久的将来，熊去氧胆酸将在医药领域发挥更大的作用，为人类健康事业做出更大的贡献。
熊去氧胆酸的化学合成方法新进展
熊去氧胆酸的化学合成方法新进展医生在线网2007-03-05 来源：医生在线熊去氧胆酸的化学合成方法新进展中国现代应用药学1999年第16卷第4期杨世琼卓超吴达俊关键词：熊去氧胆酸化学合成熊去氧胆酸(3α，7β-二羟基-5β-胆烷酸，以下简称UDCA)(1)是中药熊胆的主要成分，曾主要用于治疗胆石疾病［1］。
近年来，国外报道了UDCA在治疗各种急性、慢性肝病中的应用［2］。
新的研究表明，UDCA不仅对于治疗原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、慢性活动性肝炎具有良好疗效，还可用于治疗慢性肝炎和肝移植后排斥反应。
中药熊胆为割取熊的胆囊而制成，来源有限，而且有违于动物保护。
我国现在采取人工养殖，活提取UDCA，但步骤多、周期长、收得率低，不能满足医疗要求，因而人工合成UDCA 具有重要意义。
1988年，刘直［3］综述了UDCA的化学和生物合成方法，其化学合成方法主要以牛、羊胆酸(2)和7-羰基石胆酸为原料，本文重点概述近年来UDCA的化学合成方法新进展。
1 以动物胆酸类物质为原料1.1 以牛、羊胆酸(Cholic acid,以下简称CA)(2)为原料日本专利［4］报道从CA(3α，7α，12α-三羟基-5β-胆烷酸)(2)甲酯化，选择性保护3位羟基得2a，然后用(NH4)2Ce(NO3)3和NaBr氧化7位羟基得2b，再与MeSO2Cl反应得12α-甲磺酰酯(2c),2c在有机胺Me2NPh存在下加热消除甲磺酰基得Δ11-3α-7羰基胆烷酸甲酯(3a),再用金属钠在正丁醇中氢解得Δ11-3α，7β-二羟基胆烷酸甲酯(3b),3b用Pd/C催化氢化得UDCA。
1.2 以鹅去氧胆酸(chenodeoxycholic acid,以下简称CDCA)(4)为原料熊去氧胆酸可用其7位差向异构体鹅去氧胆酸氧化得5β-3α-羟基-7-羰基胆烷酸(7K-LCA)，再还原来合成。
80年代以来，人们着重研究采用温和、安全、有效的氧化、还原试剂。
熊去氧胆酸 生物合成
熊去氧胆酸生物合成1 简介熊去氧胆酸是一种在熊胆中发现的次生胆汁酸。
它具有强烈的药理活性，可用于治疗胆结石、肝炎、心血管疾病等疾病。
然而，由于野生熊在激惹或恐惧时分泌熊去氧胆酸，因此采集熊胆已被认为是违反福利和人道的做法。
近年来，熊去氧胆酸的生物合成已成为一种极为重要的研究方向。
2 熊去氧胆酸的生物合成熊去氧胆酸的生物合成通常涉及三个步骤：胆固醇氧化、酰辅酶A 反应和17β-羟化反应。
以下是每个步骤的详细信息。
2.1 胆固醇氧化胆固醇氧化是合成熊去氧胆酸的第一个关键步骤。
通过一系列反应，胆固醇首先被氧化为7-羟基胆酮，然后进一步氧化为7-羟基肌酸酸（7αOH-DCA）。
这个过程由多种酶催化，包括胆固醇-7α-羟化酶和羟基-δ-5-4-环己烯-1-酮-6α-羟化酶等。
这些酶都需要NADPH作为辅助因子，并且受到激素和其他调节因子的调控。
2.2 酰辅酶A反应在胆固醇氧化的基础上，7αOH-DCA需要与酰辅酶A（CoA）结合，以形成7α-酰基羟基胆酸（7α-OH-DCA-CoA）。
这个反应由羧酸-CoA合成酶（ACS）催化，需要ATP作为辅助因子。
2.3 17β-羟化反应在酰辅酶A反应的基础上，7α-OH-DCA-CoA需要进一步被17β-羟化，以得到最终产物熊去氧胆酸。
这个反应由17β-羟类固醇脱氢酶（17β-HSD）催化，但需要的辅助因子仍然存在争议。
3 熊去氧胆酸生物合成的研究进展由于野生熊胆的禁止采集，熊去氧胆酸的生物合成一直是熊胆酸研究的热点。
以下是近年来的研究进展。
3.1 基于合成生物学的合成通过合成生物学技术，研究人员已经成功地在大肠杆菌和酵母菌中合成了熊去氧胆酸。
这种方法不仅可以大量生产熊去氧胆酸，而且可以调节其空间构型和药理活性。
3.2 基于代谢工程的生产代谢工程是另一种可以生产熊去氧胆酸的技术。
研究人员已经通过基因组编辑和代谢通路工程等手段，成功地使酵母菌和大肠杆菌生产更高产量的熊去氧胆酸。
双降醇合成熊去氧胆酸工艺研究
双降醇合成熊去氧胆酸工艺研究哎呀，说到这个双降醇合成熊去氧胆酸的工艺研究，我可得好好跟你唠唠。
这事儿，说起来可真是既复杂又有趣，就像咱们平时做一道复杂的菜，得一步步来，不能急。
首先，咱们得明白熊去氧胆酸是个啥。
这玩意儿，其实是一种胆酸的衍生物，对肝脏挺有好处的，能降低胆固醇，还能保护肝脏。
但是，这玩意儿天然含量少，价格又贵，所以咱们得研究怎么人工合成。
双降醇，这名字听着挺高大上的，其实就是一种中间体，用来合成熊去氧胆酸的。
咱们得先从这个双降醇开始，一步步合成出熊去氧胆酸。
咱们先说说这个双降醇的制备。
这玩意儿，得用到一种叫做胆酸的东西，胆酸你懂吧，就是咱们肝脏分泌的那种东西。
然后，还得用到一种叫做双氧水的东西，这玩意儿能氧化胆酸，生成双降醇。
这个过程，得控制好温度和时间，不然双降醇的产量和纯度就受影响。
制备好双降醇后，咱们就得开始合成熊去氧胆酸了。
这个过程，得用到一种叫做氧化剂的东西，比如过氧化氢。
这玩意儿能氧化双降醇，生成熊去氧胆酸。
但是，这个过程得控制好条件，不然熊去氧胆酸的产量和纯度就受影响。
说到这儿，你可能觉得这事儿挺简单的，但其实这里面的门道可多了。
比如，你得考虑反应的效率，得考虑成本，还得考虑环保。
这玩意儿，得用到不少化学试剂，这些试剂有的挺贵的，有的对环境有影响。
所以，咱们得想办法优化这个过程，减少试剂的使用，减少对环境的影响。
再比如，你得考虑产品的纯度。
这玩意儿，如果纯度不够，效果就不好。
所以，咱们得想办法提高纯度，比如通过结晶、蒸馏等方法。
总之，这个双降醇合成熊去氧胆酸的工艺研究，是个挺复杂的过程。
但是，只要咱们一步步来，细心研究，肯定能搞出个好结果。
这事儿，就像咱们平时做一道复杂的菜，虽然过程复杂，但是只要用心，最后肯定能做出一道美味的菜。
熊去氧胆酸化学合成进展
熊去氧胆酸化学合成进展
汤胜华;孟艳秋;蔡伶俐
【期刊名称】《亚太传统医药》
【年(卷),期】2008(4)5
【摘要】熊去氧胆酸(UDCA)是一种作用广泛、临床效果较好的药物,可用于治疗各种胆石痰病、肝病等疾病,尤其在治疗胆结石方面有良好的疗效.获取该化合物的传统方法是从熊胆中提取,来源有限、而且有违于动物保护.因而化学合成UDCA具有重要意义.化学合成方法,除以动物胆酸类物质为原料外,还出现了以非胆酸甾体为原料以及鹅去氧胆酸的全合成方法制备UDCA.本篇就以上所述UDCA的主要化学合成方法作出介绍.
【总页数】3页(P48-50)
【作者】汤胜华;孟艳秋;蔡伶俐
【作者单位】沈阳化工学院,化学工程学院,辽宁,沈阳110142;沈阳化工学院,化学工程学院,辽宁,沈阳110142;沈阳化工学院,化学工程学院,辽宁,沈阳110142
【正文语种】中文
【中图分类】R284.3
【相关文献】
1.促性腺激素释放激素类似物化学合成研究进展 [J], 张艺欣;高英
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熊去氧胆酸的化学合成方法新进展医生在线网2007-03-05 来源：医生在线熊去氧胆酸的化学合成方法新进展中国现代应用药学1999年第16卷第4期杨世琼卓超吴达俊关键词：熊去氧胆酸化学合成熊去氧胆酸(3α，7β-二羟基-5β-胆烷酸，以下简称UDCA)(1)是中药熊胆的主要成分，曾主要用于治疗胆石疾病［1］。
近年来，国外报道了UDCA在治疗各种急性、慢性肝病中的应用［2］。
新的研究表明，UDCA不仅对于治疗原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、慢性活动性肝炎具有良好疗效，还可用于治疗慢性肝炎和肝移植后排斥反应。
中药熊胆为割取熊的胆囊而制成，来源有限，而且有违于动物保护。
我国现在采取人工养殖，活提取UDCA，但步骤多、周期长、收得率低，不能满足医疗要求，因而人工合成UDCA 具有重要意义。
1988年，刘直［3］综述了UDCA的化学和生物合成方法，其化学合成方法主要以牛、羊胆酸(2)和7-羰基石胆酸为原料，本文重点概述近年来UDCA的化学合成方法新进展。
1 以动物胆酸类物质为原料1.1 以牛、羊胆酸(Cholic acid,以下简称CA)(2)为原料日本专利［4］报道从CA(3α，7α，12α-三羟基-5β-胆烷酸)(2)甲酯化，选择性保护3位羟基得2a，然后用(NH4)2Ce(NO3)3和NaBr氧化7位羟基得2b，再与MeSO2Cl反应得12α-甲磺酰酯(2c),2c在有机胺Me2NPh存在下加热消除甲磺酰基得Δ11-3α-7羰基胆烷酸甲酯(3a),再用金属钠在正丁醇中氢解得Δ11-3α，7β-二羟基胆烷酸甲酯(3b),3b用Pd/C催化氢化得UDCA。
1.2 以鹅去氧胆酸(chenodeoxycholic acid,以下简称CDCA)(4)为原料熊去氧胆酸可用其7位差向异构体鹅去氧胆酸氧化得5β-3α-羟基-7-羰基胆烷酸(7K-LCA)，再还原来合成。
80年代以来，人们着重研究采用温和、安全、有效的氧化、还原试剂。
庄治平［5］报道了用NBS或Jones试剂氧化鹅去氧胆酸甲酯，然后在正丁醇中用金属钠，二氯化镍还原，总收率为42%左右。
此外，张国平［6］报道了用NBS于丙酮和水中氧化CDCA，制得7K-LCA，收率高达89%。
欧洲专利［7］报道7K-LCA用金属镍在KOCMe3,Me2CHOH存在下于常压下40℃氢化得UDCA，产率高达95%。
日本专利［8］报道7K-LCA在NaOH,BuOH和Pd/C存在下于高压釜中(7.84×106Pa)加热到100℃氢化5h得88.2% UDCA。
日本专利［9］报道7K-LCA在丙醇中用KOH处理，回流2h,用H2-Raney Ni在80℃,4.9×105Pa下反应3.5h得99.0%的含胆酸的UDCA混和物，还原收率为97.7%,7β选择性为92.5%,此法比前法压力低，操作方便，只是产物不纯，需分离。
日本专利［10］报道7K-LCA在低级醇中用电化学还原可以完全转化为UDCA，电极为Pb和Hg。
1.3 以猪胆酸(Hyocholic acid,以下简称HA)(5a)为原料王钟麒［11］等报道以猪胆汁胆酸的次要成分猪胆酸(3α,6α,7α-三羟基-5β-胆烷酸)为原料，主要针对6α-羟基磺酰化后还原来合成。
HA经甲酯化得5b,常温下乙酰化得5c,再选择性水解得3α,7a-双羟基-6α-乙酰氧基-5β-胆烷酸甲酯(5d),5d经Jones氧化后得6a,再用碳酸氢钠水解得6α羟基-3,7-双酮基-5β-胆烷酸甲酯(6b),6b在三乙胺存在下和甲磺酰氯反应得6c,6c用碘化钠-锌粉还原即得3，7-双酮-5β-胆烷酸甲酯(6b)，最后用锂一液氨还原得UDCA。
从猪胆酸甲酯(5b)到熊去氧胆酸前体6d的总收率为38%。
1.4 以猪去氧胆酸(Hyodeoxycholic acid,以下简称HDCA)(7a)为原料1.4.1 周维善［12］等报道以我国易得的猪去氧胆酸(3α,6α-二羟基-5β-胆烷酸)为原料，利用1，2酮基移位反应使6位羟基转化为7位羟基。
HDCA经甲酯化，6位羟基选择性氧化得6-酮(7b),然后在LDA作用下与二甲基硅烷反应区域选择性地生成烯醇硅醚，立即与间氯过苯甲酸反应或在含吡啶的二氯甲烷中臭氧化得3α,7α-二羟基-6-羰基-5β-胆烷酸甲酯(8a),再与苯磺酰肼反应得8b,8b立即用NaBH4在酸性条件下还原得鹅去氧胆酸甲酯(8c),最后经Jones氧化，锂-液氨还原得UDCA(1),总收率为15%左右。
1.4.2 王钟麒［13］等报道了以HDCA为原料，甲酯化后与对氯苯磺酸反应生成Δ5-3β-羟基胆烷酸甲酯(9a),9a经Oppenauer氧化后用四氯苯醌进行脱氢得Δ4,6-3-酮胆烷酸甲酯(9b),用间氯过苯甲酸对6,7位双键进行环氧化得6α,7α-环氧-Δ4-3-酮胆烷酸甲酯(9c),再用Pd/C催化氢化得3-羰基-7α-羟基-5β-胆烷酸甲酯(9d),最后经Jones氧化，锂-液氨还原得UDCA(1),总收率约为26%，比前法高出一倍左右。
本法关键在于利用Δ4-3-羰基催化氢化构成了AB环顺式结构。
这两种方法优点在于原料易得，但反应路线较长，收率低且仍采用了剧烈的、不易控制的碱金属还原。
2 以非胆酸类甾体为原料以雄甾烯二酮(雄甾-4-烯-3,17-二酮,androstenedione)(10a)为原料Peter M.Workwlich［14］等报道了以商业有售的雄甾烯二酮为原料，经7位微生物羟基化得(10b),Δ4-Pd/C催化加氢得(11a),3位羰基选择性还原所得的3α,7α-二羟基-5β-雄甾酮(11b)先与乙烯基三苯基膦反应得(17Z)雄甾烯二醇(11c),保护羟基后与过量的丙烯酸甲酯和二氯乙基铝反应得11d,再用Pd/C对Δ16-催化加氢，水解得CDCA(2),而从CDCA到UDCA只需两步［5］。
此法以非胆酸类甾体为原料，属非动物胆酸来源，但雄甾烯二酮价格较贵，而且合成方法中加侧链采用的Wittig反应要求苛刻的无水、无氧条件，故仍处于实验室研究阶段。
3鹅去氧胆酸的全合成Tetsuji Kametani［15］等报道以(8aS)-1,1-(NULL,2-乙基二氧代)-1,2,3,4,6,7,8a-八氢-8a-甲基-6-羰基萘(12)为原料经四十余步反应合成CDCA，CDCA可按已知法［5］合成UDCA。
综上所述，目前的熊去氧胆酸的化学合成方法多以动物胆酸为原料，但这些方法中都存在着原料来源有限，步骤多，分离困难，收率低的问题，今后应着重探索以非胆酸类甾体为原料，立体选择性高、经济有效的合成方法。
作者单位：上海 200237 华东理工大学制药工程学院参考文献［1］杨继凡，王亦兵.熊脱氧胆酸的药理作用和临床应用.新药与临床，1985，4(3)∶23.［2］Saksena,Sushma,Tandon,Rakesh K.Ursodeoxycholic acid in the treatment of liver diseases.Postgrad Med J,1997,73(850)∶75.［3］刘直.熊去氧胆酸制备方法的进展.药学通报，1988，23(10)∶583.［4］Kubota,Naohiro.Preparation of ursodeoxycholic acid from3-hydroxy-protected cholic acid esters.Japan.Kokai 01,61,496,Mar 1989(CA 1989,111∶134645h).［5］庄治平，陈英，周维善.5β，3α-二羟基-7-羰基-胆烷酸的还原反应.有机化学，1986，(4)∶281.［6］张国平，余晓岗，严崇萍.NBS氧化制备熊去氧胆酸中间体7-氧代石胆酸.中国医药工业杂志，1996，27(5)∶234.［7］Magni ,Ambrogio;Picol Oreste;Ascheri,Antonio.Preparation of 7β-hydroxy-substituted bile acids by stereoseletive hydrogenation of the 7-Keto group in bile acids using nickel catalysts.EP 230,085,Jul 1987(CA 1988,108∶221466c).［8］Kubota,Naohiro;Mashit,Nobuya.Preparation of ursodeoxycholicacid.Japan.Kakai 02,282,393,Nov 1990(CA 1991,114∶143798z).［9］Hatsutori,Masahiko;Mikami,Kazutorhi;Sekine,Tomio.Selective reduction of 7-keto bile acids.Japan.Kokai 6532,692,Feb 1993(CA 1993,119∶28427u).［10］Katsutori Masahiko;Mikami Kazuhiro;Hirakata,Kaoru.Manufacture of Ursodeoxycholic acid.Japan Kokai 06,02,184,Jan 1994(CA 1994,120∶229874g).［11］王钟麒，姜立中，周维善.熊去氧胆酸的合成.化学学报，1990，48∶99.［12］周维善，王钟麒，姜标.从猪脱氧胆酸转变为鹅脱氧胆酸和熊脱氧胆酸.化学学报，1988，46(11)∶1150.［13］王钟麒，姜立中，龚逸民，等.从猪去氧胆酸立体选择性合成熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸的新法.中国科学(B辑)，1991，(7)∶680.［14］Peter M.Workwlich;Andrew D.Batcho and Milan kokovic.Stereoselective introduction of steroid side Chains.Synthesis of chenodeoxycholic acid.HelveticaChimica Acta,1984,67(2)∶612.［15］Tetsuji Kametani;Koji Suzuki,Hideo Nometo.Asymmetric total synthesis of (+)-chenodeoxycholic acid.J Org Chem,1982,47(2)∶2331.收稿日期：1998-10-19。