精神分裂症的药物治疗选择_第一代与第二代抗精神病药比较_刘洋

中华临床医师杂志（ 电子版） 2012 年 6 月第 6 卷第 12 期 Chin J Clinicians（ Electronic Edition） ，June 15，2012，Vol． 6，No． 12
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据实际情况实施个性化治疗。 2． 认知障碍： 认知损伤被认为是精神分裂症的核心特征，并
三、不良反应比较 第一代抗精神病 药 对 于 阳 性 症 状 疗 效 确 切 ，但 不 良 反 应 严 重，包括锥体外系不良反应、催乳素升高等，锥体外系不良反应 是致使患者不能耐受而终止治疗的主要原因。第二代抗精神病 药的锥体外系不良反应较少，但可引起严重的体重增加、代谢异 常等其他不良反应。高效价与低效价的第一代抗精神病药疗效 相似但不良反应存在差别，因此分别以高效价和低效价第一代 抗精神病药作为对照，与第二代抗精神病药进行比较。 1． 椎体外系不良反应（ extrapyramidal side-effects） ： Schooler 等［19-20］对利培酮、佐替平和氟哌啶醇进行了对比研究，结果表明 氟哌啶醇的椎体外系不良反应显著严重于利培酮和佐替平。类 似地一项荟萃分析表明，第二代抗精神病药诱导的椎体外系不 良反应比氟哌啶醇（ 即使是低剂量） 少。但是美国著名的 CATIE 研究［21］表明，与奥氮平、喹硫平、利培酮等第二代抗精神病药相 比，奋乃静 引 发 较 严 重 的 椎 体 外 系 不 良 反 应，但 没 有 显 著 性 差异。 第二代抗精神病 药 与 第 一 代 相 比，最 显 著 的 优 势 就 是 可 以 降低锥体外系不良反应风险。但是由于大多数临床试验中均以 高效价一代抗精神病药作为对照，因此，这些结果可能存在局限 性。Lieberman 等［15］和 Leucht 等［22］对比了氯丙嗪与第二代抗精 神病药的椎体外系不良反应，结果显示与氯丙嗪比较，氯氮平、 奥氮平诱导的椎体外系不良反应显著减少，而佐替平诱导的椎 体外系不良反应与氯丙嗪相当。此结果与一项荟萃分析研究一 致［8］： 除氯氮平、奥氮平和利培酮的椎体外系副作用少于氯丙 嗪，其他几种第二代抗精神病药的椎体外系副作用均与氯丙嗪 相当。因此，并非所有第二代抗精神病药的 EPS 不良反应均低 于一代抗精神病药。 2． 体重增加： 与氟哌啶醇和奋乃静比较，第二代抗精神病药 可引起较严重的体重增加。Rosenheck 等［4］和 Schooler 等［19］的 研究支持这一观点，利培酮和奥氮平与氟哌啶醇比较，可诱导较 严重的体重增加。CATIE 研究［5，23］ 显示类似的结果，奥氮平与 奋乃静相比可 引 起 显 著 的 体 重 增 加。然 而 近 期 研 究 表 明，齐 拉 西酮诱导的体重增加的发生率与安慰剂和氟哌啶醇相比没有显 著性差异，奥氮平和利培酮与安慰剂比较，可显著提高体重增加 的发生率。在长期 体 重 影 响 方 面，非 典 型 抗 精 神 病 药 之 间 存 在 显著不同［24］。以上 证 据 提 示，除 阿 立 哌 唑 和 齐 拉 西 酮 以 外，其 他几种第二代抗精神病药与氟哌啶醇和奋乃静相比体重增加显 著增强。 关于第二代抗精神病药与氯丙嗪对体重的影响需要做进一
DOI： 10. 3877 / cma． j． issn． 1674-0785． 2012． 12． 093 基金项 目： 药 物 使 用 安 全 与 输 血 安 全 相 关 技 术 与 标 准 研 究 （ 200902008） 作者单位： 110016 沈阳药科大学生命科学与生物制药学院神经药 理室（ 刘洋、侯悦） ； 卫生部北京医院药学部临床药理室（ 刘洋、李敏、李可 欣） 通讯作者： 李可欣，Email： kexinli6202@ 163． com
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中华临床医师杂志（ 电子版） 2012 年 6 月第 6 卷第 12 期 Chin J Clinicians（ Electronic Edition） ，June 15，2012，Vol． 6，No． 12
精神分裂症的药物治疗选择： 第一代与第二代抗精神病药比较
刘洋 李敏 侯悦 李可欣
·综述·
二、药效比较 第二代抗精神病 药 虽 然 价 格 昂 贵，但 被 认 为 比 第 一 代 更 有 效，副作用更少，深受临床欢迎，但其证据并不明确，大部分研究 都源于短期有效性试验［9］。例如 Davis 等［10］调研了 1953 ～ 2002 年关于抗精神病药治疗精神分裂症的临床试验文献，包括 124 个随机对照研究，涉及 18 272 例患者，研究者发现第二代抗精神 病药疗效比第一代更强。Voruganti 等［11］ 对于第二代与第一代 抗精神病药进行了对比研究，结果显示，第二代抗精神病药在改 善阴性症状、认知障碍方面优于第一代，并且可显著减少锥体外 系副作用，提高耐受性。然而这些证据存在一定的局限性，例如 仅分析一个总 体 疗 效，没 有 充 分 评 估 其 他 副 作 用 等。目 前 对 于 精神分裂症的药物治疗处于激烈的争论当中，以上结果很快就 受到了其他研究者的质疑［9，12］。 1． 阳性症状和阴性症状： 对于阳性和阴性症状的治疗作用， 是精神分裂症药物治疗选择的主要药效指标。第一代和第二代 抗精神病药对于阳性症状和阴性症状的治疗作用需做进一步的 比较研究。Crespo-Facorro 等［13］ 以第一代抗精神病药氟哌啶醇 为对照药物，比较了利培酮、奥氮平与氟哌啶醇治疗精神分裂症 的有效性和安全性，以治疗终止率为评价指标，结果显示，氟哌 啶醇的治疗终止率显著高于利培酮和奥氮平，提示利培酮和奥 氮平疗效优于氟哌啶醇。另外，Arvanitis 等［14］对喹硫平和氟哌 啶醇治疗精神分裂症的疗效做了进一步的对比研究，采用阳性 和阴性症状量表（ PANSS） 和临床疗效总评量表（ CGI） 评价治疗 效果，结果显示，喹硫平与氟哌啶醇之间没有显著差异。 美国大型抗精神病药物临床疗效试验（ CATIE 研究） ［5］，为 一项随机双盲研究，纳入患者 1493 例，以奋乃静为对照药物，对 典型和非典型抗精神病药的有效性和安全性进行了对比研究， 以开始服用药物到患者或医师决定终止治疗的时间为疗效指 标，结果表明，奥氮平比奋乃静轻微有效，喹硫平、利培酮和齐拉 西酮与奋乃静疗效相当。Lieberman 等［15］又以氯丙嗪为对照，对 比了氯氮平与氯丙嗪对于精神分裂症治疗的安全性和有效性， 结果显示氯氮平与氯丙嗪之间疗效无显著性差异。 另一大型荟萃分析与上述研究结果一致。Leucht 等［8］分析 了 150 项双盲研究，涉及 21 533 例患者，其中 95 个研究以高效 能的第一代抗精神病药氟哌啶醇作为对照，28 个研究以低效能 抗精神病药氯丙嗪作为对照，其余的研究用其他的第一代抗精 神病药作对照。研 究 者 发 现，氯 氮 平、奥 氮 平、利 培 酮 和 氨 磺 必 利对于阳性和阴性症状的治疗作用优于第一代抗精神病药。齐 拉西酮、阿立哌唑、佐替平和舍吲哚对于阳性症状的治疗作用与 第一代抗精神病药 相 当。喹 硫 平 的 作 用 弱 于 第 一 代 抗 精 神 病 药。齐拉西酮、喹硫 平、阿 立 哌 唑、佐 替 平 和 舍 吲 哚 对 于 阴 性 症 状的治疗作用与第一代抗精神病药相当。 上述研究提示，只 有 部 分 第 二 代 抗 精 神 病 药 对 于 阳 性 和 阴 性症状的疗效优于第一代抗精神病药，其他的第二代抗精神病 药即使是对于阴性症状的疗效也与第一代相当。且每种药物都 有其独特的治 疗 作 用。因 此，在 选 择 抗 精 神 分 裂 症 药 物 时 应 根
一、抗精神病药分类 1． 第一代抗精神病药： 第一代抗精神病药也称为典型抗精 神病药，其主要药理作用为阻断中枢多巴胺 D2 受体，对阳性症 状有效。按临床作用特点分为低效价（ 如氯丙嗪） 和高效价（ 如 氟哌啶醇、奋乃静等） 两类。其中氯丙嗪为第一个抗精神病药， 于 1952 年用于临床。以后把与氯丙嗪作用机制相似的药物，称 为第一代抗精 神 病 药。这 些 药 物 现 在 均 已 过 专 利 保 护 期，价 格 相对便宜，但锥体外系副作用显著［7］。 2． 第二代抗精神病药： 第二代抗精神病药也称为非典型抗 精神病药，其主要药理作用为阻断 5-HT 2A 和 D2 受体，对阳性 症状、阴性症状和认知障碍均有一定疗效，代表药物有氯氮平、 奥氮平、利培酮、氨磺必利、喹硫平、齐拉西酮、阿立哌唑、舍吲哚 和佐替平等［8］。其中，氯氮平是最有效的抗精神病药，1970 年用 于临床，锥体外系副作用较轻，因此被称为非典型抗精神病药， 但是会引发其他较严重的副作用，包括致死性粒细胞缺乏症、肥 胖等，限制了其临床应用，目前用于难治性精神病的治疗。随后 的 15 年，把与氯氮平结构或药理作用相似的抗精神病药称作第 二代或非典型抗精 神 病 药。这 些 药 物 中 的 大 多 数 还 在 专 利 期 内，因此价格较贵［7］。主要优点是作用谱广。
吴仁容等［25］对比 了 四 种 非 典 型 抗 精 神 病 药 对 糖 代 谢 和 脂 代谢的影响，以患者治疗前后的空腹血糖和甘油三酯、胆固醇和 体质量等为评价指标，研究表明，氯氮平和奥氮平对糖代谢和脂 代谢的影响大于利培酮和舒必利，并有性别差异。钟志远等［26］ 做了非典型抗精神病药引起体重增加的荟萃分析，结果表明，奥 氮平、喹硫平、利培酮和阿立哌唑组与空白对照组相比体重增加 显著，而齐拉西酮和阿米舒必利组与空非 典 型 抗 精 神 病 药 发 生 体 重 增 加不良反应的风险不同。
药物治疗是精神 分 裂 症 治 疗 的 首 选，抗 精 神 病 药 物 是 治 疗 精神分裂症的基石［4］。1990 年氯氮平问世后，第二代抗精神病 药被认为比第一代更有效、更安全［5］。在世界上的许多区域，第 二代抗精神病药已经在很大程度上取代了第一代抗精神病药用 于精神分裂症 的 治 疗。然 而，近 期 的 对 比 临 床 试 验 及 荟 萃 分 析 研究对于第二代抗精神病药的优势提出质疑，由最初对于第二 代抗精神病药的热情很快变为了批评和争论［6］。本文就第一代 与第二代抗精神病药物的药效和不良反应的比较作一综述，为 精神分裂症的药物治疗选择提供参考。
且是社会功能恢复的主要障碍。Woodward 等［16］所做的有关认 知功能的研究表明，第二代抗精神病药氯氮平、奥氮平和喹硫平 和利培酮能够产生认知改善作用，虽然改善程度有限，但不同的 药物在特定的认知区域有不同的作用，此结果与美国一项临床 研究一致，奥 氮 平 与 氟 哌 啶 醇 比 较，可 显 著 改 善 患 者 的 认 知 功 能［4］。Keefe 等［17］进行的 CATIE 研究，对奥氮平、喹硫平、利培 酮和齐拉西酮的神经认知作用做了进一步的研究，以神经认知 总分为评价 指 标，结 果 显 示，各 个 治 疗 组 均 可 显 著 改 善 认 知 作 用。朱逸溪［18］做了奥氮平、利培酮和阿立哌唑对精神分裂症认 知功能影响的研究，结果表明三种非典型抗精神病药均可改善 认知功能，且疗效相当。目前的研究提示，第二代抗精神病药有 轻微的改善认知作用，而第一代抗精神病药无此作用。