帕唑帕尼在癌症中的研究进展
培唑帕尼在肿瘤临床治疗应用的研究进展
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帕（培）唑帕尼简介及服用方法和副作用处理
帕（培）唑帕尼简介及服用方法和副作用处理•药品简介o厂家：葛兰素史克o英文名：Pazopanib/Votriento中文名称：帕唑帕尼、培唑帕尼、维全特o靶点：VEGFR、PDGFR、FGFR-1、FGFR-3、KITo规格：400mg*30粒/盒；200mg*30粒/盒o适用病理：适用于晚期肾细胞癌（一种在肾小管中发现癌细胞的肾癌类型）、软组织肉瘤(STS)、上皮性卵巢癌和非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗o目前已经在国内上市•乐伐替尼的几种来源o国内版本：13800元/盒o印度版本：7,250卢比/盒（不到700元，实际购买价格更低）o价格相差20倍。
o海外版：香港、印度o国内：目前已经在国内上市，名称改为：培唑帕尼o海外版和国内版本都出自同一厂家，药没有任何区别，但是价格差异巨大，以200mg为例。
•服用方法o一日一次o饭前一小时，或者饭后两小时o脾胃不好的人，饭后3小时吃帕药，让饭在胃里多消化一会儿，减少呕吐和拉肚子的几率。
o也可以饭前吃胃复安。
o吃药后一个小时才可以吃东西，在这间隔的时间里只可以喝水，不能吃零食，水果等•服用剂量o800 mg口服每天1次不和食物一起服药。
基线中度肝损伤–口服200 mg每天1次。
严重肝损伤患者不建议使用。
o国内一般建议用量为：600mg（成年人）o儿童用量：国内有12kg儿童用量为200mg，有效果（仅供参考）•注意事项o肺部CT平扫，腹部CT（主要看肝，肾，脾，胃，所以最好空腹），血常规，肝肾功能o蛋白尿：监查尿蛋白。
对4级蛋白尿中断药物o可能发生甲状腺机能减退。
建议监查甲状腺功能o当妊娠妇女给予用药可能危害胎儿o曾发生严重致死性肝毒性。
开始治疗前和治疗期间定期测定肝功能o止痛药和靶向药间隔半小时或一小时吃o靶向药如果换时间服用要间隔12小时o胆红素高要吃忧思弗，按体重吃，定时吃o吃帕唑帕尼会影响伤口的愈合，要特别注意o吃帕唑帕尼可能会造成气胸或加重已有气胸或炎症o靶向药期间不可以拔牙o吃消炎药，打消炎针尽量不要超过7天o靶向药一个月后检查项目，建议：•禁忌o如果您想PD-1抗体联合帕唑帕尼，请一定小心，国外有报道这种联合副作用不小。
正确认识肺癌，肺癌还能治好吗?
正确认识肺癌，肺癌还能治好吗?肺癌其实就是发生于肺部的一种比较常见的恶性肿瘤，随着临床研究的深入，发现临床中大多数的肺癌都起源于支气管粘膜上皮，所以肺癌又被称之为支气管肺癌，近50多年来的临床报道显示，肺癌发病率整体呈现增高趋势，且肺癌在男性癌症疾病中已位居首位，而诸多内外源因素的联合推动下，肺癌在女性群体中的发病率也呈现出明显增高趋势，在女性恶性肿瘤中已经位居第三位。
肺癌的病因目前临床并没有完全明确，但大量的研究资料显示，长期吸烟是导致肺癌的重要因素。
肺癌高危因素：（1）吸烟：早在1922年，国外学者发现持续吸烟和吸入灰尘，会对支气管上皮造成不同程度的刺激并诱发癌症。
直至1924年，国外学者在兔肺部涂抹焦油，发现肺癌发生率明显增加。
所以现阶段临床证实了吸烟是诱发肺癌的基本高危因素，只因为烟草中有超过3000种的化学物质，而这些物质均具有很强的致癌活性，物质吸入人体组织(尤其是肺组织)后会产生特殊的酶，造成细胞分子结构突变并诱发疾病。
（2）放射：内在因素：这里的内在因素其实是指家族遗传以及先天性因素。
例如免疫功能、机体代谢和内分泌功能等。
（3）肺部慢性感染：以支气管扩张症、肺结核最为常见，支气管上皮在慢性感染过程中可能会生为鳞状上皮，最终导致癌变，但是这类情况造成的肺癌并不常见。
（4）职业和环境：随着临床研究的深入，发现约有15%的肺癌患者，存在环境和职业接触史，同时空气污染等都是肺癌的高危因素。
怎样确诊肺癌在全球范围内肺癌都是发病率、病死率最高的恶性肿瘤，目前临床尚未完全明确肺癌致病机制，但研究表明肺癌的发生和发展，与吸烟、环境等因素密切相关。
肺癌是典型且高发性的恶性肿瘤，因此临床对肺癌患者实施诊断时，必须确定患者病灶具体位置、具体性质以及病理分型。
病理学检查是目前临床诊断肺癌的标准，特异性极高但属于有创手段，会在检查过程中创伤患者机体，因此患者接受度低且不利于临床推广。
影像学检查手段较为方便，但并不能准确显示微小病灶。
肺癌第四期药物治疗方案
摘要：肺癌第四期，即晚期肺癌，是肺癌发展至最严重的阶段。
在这一阶段，肿瘤已经广泛扩散至身体的其他部位，治疗的主要目标是缓解症状、提高生活质量以及尽可能延长患者的生存期。
药物治疗在晚期肺癌的治疗中占据重要地位，本文将详细介绍肺癌第四期药物治疗方案，包括靶向治疗、免疫治疗、化疗以及支持治疗等。
一、靶向治疗靶向治疗是一种针对肿瘤细胞特定分子靶点的治疗方式，可以针对肿瘤细胞的生长和增殖过程进行干预。
以下是一些常用的靶向药物及其适应症：1. 瑞戈非尼（Regorafenib）：适用于既往接受过至少两种系统性治疗的晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。
2. 奥希替尼（Osimertinib）：适用于既往接受过克唑替尼治疗后疾病进展的EGFR突变阳性晚期NSCLC患者。
3. 阿法替尼（Afatinib）：适用于既往接受过克唑替尼治疗后疾病进展的EGFR突变阳性晚期NSCLC患者。
4. 帕唑帕尼（Pazopanib）：适用于既往接受过至少一种系统性治疗的晚期或转移性NSCLC患者。
5. 索拉非尼（Sorafenib）：适用于既往接受过至少一种系统性治疗的晚期或转移性肝细胞癌患者，也可用于晚期NSCLC患者。
二、免疫治疗免疫治疗是一种通过激活患者自身免疫系统来攻击肿瘤的治疗方式。
以下是一些常用的免疫治疗药物及其适应症：1. 帕博利珠单抗（Pembrolizumab）：适用于既往接受过至少一种系统性治疗的PD-L1阳性的晚期或转移性NSCLC患者。
2. 尼伏单抗（Nivolumab）：适用于既往接受过至少一种系统性治疗的PD-L1阳性的晚期或转移性NSCLC患者。
3. 阿替利珠单抗（Atezolizumab）：适用于既往接受过至少一种系统性治疗的PD-L1阳性的晚期或转移性NSCLC患者。
4. 卡瑞利珠单抗（Cemiplimab）：适用于既往接受过至少一种系统性治疗的PD-L1阳性的晚期或转移性NSCLC患者。
胃癌晚期三线治疗方案
一、引言胃癌是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，其发病率在恶性肿瘤中位居第二位。
胃癌的早期症状不明显，一旦确诊往往已进入晚期。
晚期胃癌的治疗难度较大，患者预后较差。
随着医学技术的不断发展，晚期胃癌的治疗方案也在不断优化。
本文将介绍胃癌晚期三线治疗方案，旨在为临床医生提供参考。
二、胃癌晚期三线治疗方案概述胃癌晚期三线治疗方案是指在胃癌晚期一线、二线治疗方案失败后，为提高患者生存率和生活质量而采取的治疗措施。
三线治疗方案主要包括化疗、靶向治疗、免疫治疗和姑息治疗等。
三、胃癌晚期三线治疗方案具体内容1. 化疗（1）化疗药物选择：晚期胃癌化疗药物选择主要包括氟尿嘧啶（5-FU）、奥沙利铂（Oxaliplatin）、替吉奥（S-1）、卡培他滨（Capecitabine）等。
根据患者的具体情况，可联合使用多种化疗药物。
（2）化疗方案：常见的化疗方案有FOLFOX、FOLFIRI、FOLFIC、ECF等。
具体方案需根据患者的病理类型、病情严重程度、化疗药物敏感度等因素综合考虑。
（3）化疗周期：晚期胃癌化疗周期一般为4-6周为一个疗程，每个疗程间隔2-3周。
根据患者病情和耐受性，可适当调整化疗周期。
2. 靶向治疗（1）贝伐珠单抗（Bevacizumab）：贝伐珠单抗是一种抗血管生成药物，可抑制肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤生长。
贝伐珠单抗适用于晚期胃癌伴血管内皮生长因子（VEGF）高表达的患者。
（2）西妥昔单抗（Cetuximab）：西妥昔单抗是一种抗表皮生长因子受体（EGFR）单克隆抗体，可抑制EGFR信号通路，从而抑制肿瘤生长。
西妥昔单抗适用于晚期胃癌伴EGFR突变的患者。
（3）帕唑帕尼（Pazopanib）：帕唑帕尼是一种多靶点抑制剂，可抑制VEGF、PDGF、FGFR等信号通路，从而抑制肿瘤生长。
帕唑帕尼适用于晚期胃癌伴VEGF、PDGF、FGFR等信号通路高表达的患者。
3. 免疫治疗（1）PD-1抑制剂：PD-1抑制剂是一种免疫检查点抑制剂，可激活T细胞，增强抗肿瘤免疫反应。
转移性肾癌免疫治疗临床研究新进展
转移性肾癌免疫治疗临床研究新进展周莉;崔传亮;郭军【摘要】Renal cell carcinoma is a common type of urinary solid tumor with increasing incidence. Surgery is the most important ther-apy for early stage tumors. Multidisciplinary therapy focused on internal medicine improves the survival of patients with metastatic re-nal cellcarcinoma(mRCC). In the past decade, VEGF and mTOR inhibitors were approved for the treatment of mRCC. These treatments substantially prolonged patient survival. However, the clinical benefits of these agents have reached their limits. Almost each patient eventually developed resistance to VEGF and mTOR targeted therapies. Checkpoint inhibitors, such as PD-1/PD-L1 inhibitors, demon-strated an advantage in terms ofthe survival of mRCC patients with the development of novel immunotherapy agents. A combination of PD-1/PD-L1 inhibitors and other immunotherapy agents or VEGF-targeted agents may reduce the tumor-induced tolerance of the immune system and improve the prognosis of mRCC as compared with monotherapy.%肾癌是泌尿系统常见的恶性实体肿瘤，其发病率逐年递增。
晚期转移性肾癌的靶向治疗研究进展
帕 唑 帕 尼 是 一 种 口 服 的 多 靶 点 酪 氨 酸 激 酶 形 成 、调 节ＨＩ一表 达 的重要 物 质 。Ｃ Ｉ ９ 水溶性 Ｆ０ 【 Ｃ－ 是 ７
抑 制 剂 ，通 过 靶 向 抑 制 ＶＥ Ｒ． 、ＶＥ Ｒ ２ ＧＦ １ ＧＦ 一 、
的 西 罗莫 司（ ｒｌ ｓ ａ ａ 一ｉ，雷 帕霉 素） 酯 ｓ ｏｉ ，ｒｐ ｍ￣ｃｎ ｉ ｍｕ 的
系统最常见的恶性肿瘤之一 ，其发病率占 （５ 患 者 病 灶缩 小＞ ５ ，６ 例 病情 稳 定 患 者 随 机 ３ ％） ２％ ５
泌 尿 系肿 瘤 的 第二 位 ，且 呈逐 年 上 升趋 势 。根 治 性 分为 ２ ，３ 例继 续接 受 索拉 菲尼 治 疗 ，３ 例接 受 安 组 ２ ３ 手 术仍 为 肾 癌 的 主要 治 疗方 法 ，但 统计 数据 表 明 ， 慰 剂 治疗 ，再 次 治疗 ｌ 周后 ，两 组 疾 病无 进 展 生 存 ２ 约 ３ ％的肾 癌 在 诊断 时 即发 生 远 处 转移 ，术 后 患 者 率 分 别为 ５％￣ １％（＝ ． ７ ） ０ ０ Ｈ８ Ｐ ００ ７，中位 生 存期 分 别 为 ０ 约３ ％－ ０ ０ ４％发生 远 处转 移 。转移 性 肾癌 对 放化 疗 均 ２ 周和 ６ （＝ ．０ ７ ，２ 例 接 受安 慰 剂 治疗 的 患者 ３ 周 Ｐ Ｏ０ ８ ） ５
所延 长（３ 周 Ｖ ２ ， ＝ ． ） １５ Ｓ８周 Ｐ ０ ４。但 由于样 本较 少 ， ０ 该研 究仍 需进 一步 的临 床试 验证实 。
１ ． ３帕唑 帕尼（ａｏ ａ ｉ） ｐ ｚ ｐ ｎｂ
２ ｍＴ 抑 制 荆 ＯＲ ２１ Ｃ一９ｔ ｉ ｌ ｕ ，替西 罗奠 司） ．Ｃ Ｉ （ｍｓ ｏ ｍ ｓ ７ ｅ ｒｉ ｍＴ Ｒ 细 胞 周 期 中一 种 调 控 细 胞增 殖 、血 管 Ｏ 是
晚期或复发子宫颈癌治疗进展
晚期或复发子宫颈癌治疗进展晚期或复发子宫颈癌是临床治疗的难点，尽管化疗是公认的标准治疗，但患者的长期生存没有明显提高，随着分子靶向治疗的研究深入，为这一类患者带来了一丝曙光，在这篇综述中，我们总结了化疗及分子靶向治疗的最新进展，希望对临床有所帮助。
标签：晚期或复发子宫颈癌；化疗；分子靶向早期或局部进展期宫颈癌可通过根治性手术、放化疗或两者联合等综合治疗方式治愈，但对于以铂类为基础的放化疗后复发或转移的晚期宫颈癌患者，则一直选择甚少，5年生存率IV A期16%，IVB期15%【1】。
在这篇综述中，我们总结了化疗和分子靶向治疗的临床运用进展。
（一）联合化疗：常见为顺铂与其他药物的组合，包括异环磷酰胺、紫杉醇等。
在这一节中，我们总结了GOG和日本临床肿瘤学组（JCOG）的III期临床实验【2】。
GOG169 ：GOG169III期研究了在264例符合条件的患者中，134例接受顺铂单药治疗，130例接受顺铂/紫杉醇联合化疗。
单药顺铂组ORR为19%（6%CR，13%PR）；顺铂/紫杉醇组ORR为36%（15%CR，21% PR）（P = 0.002）。
中位PFS 顺铂组为2.8个月，顺铂/紫杉醇组为4.8个月，（P＜0.001）。
中位总生存没有区别，（8.8比9.7个月）。
结论是顺铂/紫杉醇优于顺铂单独化疗。
GOG179：比较了顺铂单药与顺铂/拓扑替康两组疗效，ORR顺铂组为27%，顺铂/拓扑替康组为13%，P=0.004；OS联合用药与单药相比（9.4vs6.5个月，P=0.017），这是第一个随机III期试验证明联合化疗的生存优势。
JCOG0505：对于肾功能不全的病人，JCOG0505进行了一项随机III期研究，评价卡铂/紫杉醇和顺铂/紫杉醇临床效果。
在246例可评价患者中，ORR卡铂/紫杉醇是62%，顺铂/紫杉醇是60%。
中位OS和PFS卡铂/紫杉醇是17.5和6.2月；顺铂/紫杉醇是18.3和6.9月。
HDAC多靶点抑制剂在癌症治疗中的研究进展
HDAC多靶点抑制剂在癌症治疗中的研究进展朱玉垚;黄坤;王瑜;马俊杰【摘要】在抗癌药物的研发中,组蛋白脱乙酰化酶(HDAC)是极具研究前景的靶标之一.到目前为止,有5种HDAC抑制剂已被批准用于癌症治疗,并有多种HDAC抑制剂也正处于临床试验阶段.现已证实,多靶点抑制剂在预防、治疗和增强协同效应方面较单一靶点药物具有更大优势.本文针对抗癌药物领域,主要对已报道的HDAC 多靶点抑制剂的设计思路和生物活性进行了综述.【期刊名称】《聊城大学学报（自然科学版）》【年(卷),期】2019(032)005【总页数】9页(P71-79)【关键词】抗癌;组蛋白脱乙酰化酶;多靶点抑制剂【作者】朱玉垚;黄坤;王瑜;马俊杰【作者单位】华侨大学医学院,福建泉州362000;华侨大学医学院,福建泉州362000;华侨大学医学院,福建泉州362000;华侨大学医学院,福建泉州362000【正文语种】中文【中图分类】R9660 前言众所周知，癌症的发病机制极其复杂，在发病过程中涉及多种酶、结构蛋白和转录因子.尽管作用于单一靶点的生物活性分子已经被广泛应用于临床，但由于癌细胞可以触发补偿性生存途径，这些治疗方法往往无法提供有效和持久的肿瘤治疗效果.因此，单一靶点的抗癌药通常具有不敏感性和耐药性.现有两种策略可以用来解决该问题：一种是联合用药，但这一策略面临着患者依从性差、药代动力学复杂以及药物与药物相互作用等缺点，严重影响其中一种或多种药物的有效性[1].另一种是将几个生物活性基团结合到一个单一分子中，产生能够同时作用于多个细胞通路的单体化合物，与单一靶向制剂相比具有更高的效率[1, 2]，可以有效地克服药代动力学的缺点，并降低开发成本.因此，多靶点药物的开发已经被认为是发现新型抗癌药物的有效途径，具有很大的开发前景[3].表观遗传学在癌症的起源、发展和转移中扮演着重要的作用.组蛋白的乙酰化作为最常见的表观遗传学修饰，在细胞分化、增殖、血管生成和凋亡等正常细胞过程中发挥着至关重要的调节作用，乙酰化失调与癌症的发生和发展息息相关[4].组蛋白和非组蛋白的乙酰化水平由两个拮抗酶家族控制：组蛋白脱乙酰化酶(HDAC)和组蛋白乙酰转移酶(HAT).HDAC是细菌、真菌、植物和动物中普遍存在的酶家族，能够从核心组蛋白和许多非组蛋白中的赖氨酸残基ε-氨基中去除乙酰基[5].已知的HDAC根据其序列同源性分为四类：I类HDAC(1、2、3和8)；II类HDAC IIa(4、5、7和9)和IIb(6和10)；III类HDAC(sirt1-7)；IV类HDAC11[6].沉默或抑制HDAC对细胞周期、细胞生长、染色质异构化、细胞分化、细胞凋亡和血管生成均表现出显著的影响.因此，HDAC已成为治疗癌症的重要研究靶点[7].目前，已有5种HDAC抑制剂：SAHA(1)、Romidepsin(2)、Belinostat(3)、Panobinostat(4)和Chidamide(5)分别被批准用于治疗包括皮肤T淋巴细胞瘤、外周T淋巴细胞瘤(PTCL)和多发性骨髓瘤[8]等癌症.一般来说，这些HDAC抑制剂的药效团可由三部分组成，如图1所示：一个能与HDAC活性口袋边缘相互作用的帽子结构(CAP)、一个锌离子结合基团(ZBG)和一个负责连接CAP与ZBG并可与活性口袋的疏水性通道作用的连接臂(Linker).在这三部分药效团结构中，由于CAP区能够接受较大范围的结构变化.因此，研究人员保持HDAC抑制剂的ZBG 和linker基本不变，通过改变CAP区的结构，开发出了大量的HDAC抑制剂，除了上述5种被批准的HDAC抑制剂外，目前已有多种HDAC抑制剂处于临床试验阶段[9].图1 5种已上市的HDAC抑制剂图2 HDAC多靶点抑制剂的设计策略目前，大部分HDAC抑制剂对血液瘤均能表现出较好的治疗效果，但大部分HDAC抑制剂对实体瘤的治疗效果一般，甚至没有明显的治疗作用[10].为了解决该问题，研究人员提出了开发HDAC多靶点抑制剂的设计思想，在保留HDAC抑制剂的关键药效团ZBG不变的情况下，将对实体瘤有效的靶向抗癌药物(激酶类抑制剂、凋亡类抗癌药物和激素类抗癌药物等)的药效团作为HDAC的CAP区引入到结构中(图2)，设计得到多种基于HDAC的多靶点抑制剂，如EGFR/HER2-HDAC抑制剂、VEGFR-HDAC抑制剂、c-Met-HDAC抑制剂、Abl-HDAC抑制剂、PI3K-HDAC抑制剂和P53/MDM2-HDAC抑制剂等，研究表明，根据这种设计策略设计得到的目标化合物不仅可以同时抑制相应的抗癌靶点，而且对实体瘤和血液瘤均能表现出良好的治疗效果[11].一些HDAC多靶点抑制剂已经进入了临床试验阶段，如GUDC-101和GUDC-907.1.1 EGFR/HER2-HDAC多靶点抑制剂埃罗替尼 (erlotinib, 6)，表皮生长因子受体/人表皮生长因子受体2 (EGFR/HER2)抑制剂，构效关系研究表明[12]，埃罗替尼的喹唑啉和苯胺基团与EGFR受体的ATP结合口袋有着重要的结合作用，是关键的药效基团.但喹唑啉基团上的C-6和C-7处的两个甲氧乙氧基并不参与EGFR受体的结合，是可变基团.因此，Cai等人为了不影响化合物与EGFR 受体的结合，保留了erlotinib的喹唑啉和苯胺基团，在C-6或C-7上引入不同空间体积(醚、酰胺、硫醚和砜)和不同长度的异羟肟酸作为ZBG，替换erlotinib甲氧乙氧基，设计合成得到一系列erlotinib衍生物，如图3.研究表明，这些目标化合物对EGFR、HER2和 HDAC均表现出突出的抑制活性.HDAC抑制剂的活性与linker的长度有关，以6个碳的长度为最佳.同时，linker的结构也影响HDAC的抑制活性.如醚类linker比酰胺类更有效，而砜类linker的抑制活性最低.C-6取代的目标化合物对HDAC的抑制活性优于C-7取代的化合物.其中，CUDC-101(7)活性最强，对HDAC、EGFR和HER2的IC50值分别为4.4、2.4和15.7 nM[13].目前，CUDC-101已进入临床一期研究阶段.体外抗肿瘤活性研究表明，CUDC-101抑制了多种实体肿瘤细胞的增殖，包括肺癌、肝癌、胰腺癌和乳腺癌等，IC50值均低于1 μM，比单独使用erlotinib或SAHA 和erlotinib联合用药要好得多.由于CUDC-101能直接抑制EGFR和HER2信号，间接减弱其他生存信号通路，如Akt、HER3和MET[14]，因此除了显著的抗增殖作用外，CUDC-101还能阻止肿瘤细胞迁移和侵袭[15].同时，在体内Hep-G2肝癌模型中，在每日120 mg/kg的剂量下，CUDC-101表现出了显著的抗肿瘤活性，诱导了30%的肿瘤体积消退，比erlotinib和SAHA更加有效[16].图3 埃罗替尼类EGFR/HER2-HDAC多靶点抑制剂1.2 VEGFR-HDAC多靶点抑制剂凡德他尼 (Vandetanib, 8)作为一种有效的血管内皮生长因子-2型(VEGFR2)抑制剂，IC50值为40 nM，同时也抑制VEGFR3和EGFR，IC50分别为110 nM 和500 nM，是首个被批准用于治疗甲状腺髓样癌的药物[17].Shi等人以Vandetanib的药效结构4-取代苯胺喹唑啉为设计模板，在C-6位引入SAHA(1)的ZBG结构-异羟肟酸，设计合成得到一系列VEGFR-HDAC多靶点抑制剂[18]，如图4.研究表明，linker的长度仍然是影响HDAC抑制活性的主要因素，当linker的长度(n)为6个碳时，目标化合物的活性最优.此外，在抑制VEGFR-2活性方面，与Vandetanib相比，所有目标化合物均表现出中度到显著的VEGFR-2抑制活性，当苯环的2,4位引入氯原子时，目标化合物9抑制活性最强，IC50值为84 nM，同时对HDAC也表现出突出的抑制活性，IC50值为2.8 nM.体外抗肿瘤活性实验表明，9对肿瘤细胞株MCF-7表现出显著的抑制活性，其IC50值为1.2 μM，优于HDAC抑制剂SAHA(4.5 μM)和Vandetanib(18.5 μM).图4 凡德他尼类VEGFR-HDAC多靶点抑制剂帕唑帕尼 (Pazopanib, 10)作为一种新型的VEGFR抑制剂，于2009年被FDA批准用于治疗肾细胞癌，Pazopanib对VEGFR 1, 2和3的抑制活性分别为10、30和47 nM，可以有效的抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成.Pazopanib和多种HDAC抑制剂的联合疗法已经通过实验验证，并显示出令人欣喜的试验结果[19].因此，设计Pazopanib和HDAC抑制剂的多靶点抑制剂将会是一种非常有效的抗癌方法.与此同时，实体瘤生长和转移所需的关键生理特性是血管的生成，而Pazopanib恰好能有效抑制肿瘤血管的生成.Zhang等人为了克服HDAC抑制剂在实体瘤中治疗效果不佳的缺点，以Pazopanib的结构为基础，将HDAC抑制剂MS-275的ZBG基团(邻苯二胺)引入到Pazopanib中，替换溶剂区的磺酰胺基团，设计合成得到一系列新型的VEGFR-HDAC多靶点抑制剂[20]，如图5.研究表明，以邻苯二胺为ZBG的化合物12对HDAC和VEGFR-1, 2, 3的抑制活性最佳，IC50值分别为4.6 μM、37 nM、22 nM和46 nM.同时，对HDAC1, 2和3也表现出显著的抑制活性，IC50值分别为59 nM、91 nM和43 nM.与作者的预期一样，12不仅对血液瘤表现出明显的抑制作用，而且对实体肿瘤细胞株也显示出较强的抗增殖活性，其中对HT29的活性最强，IC50值为1.07 μM.在体外HUVEC血管形成实验中，12在100 nM的浓度下抑制血管形成的效果与Pazopanib相当.此外，在体内，裸鼠HT-29肿瘤异种移植模型中，12在剂量为每天50 mg/kg时能有效地抑制肿瘤生长.图5 帕唑帕尼类VEGFR-HDAC多靶点抑制剂1.3 c-Met-HDAC多靶点抑制剂Xing等人报道了一系列高选择性的c-Met激酶抑制剂，其中化合物13活性最强，IC50值为4.2 nM.构效关系研究表明，喹啉部分的C-7处取代基延伸到c-Met激酶的溶剂区，与c-Met激酶无结合作用，对抑制活性没有明显的影响[21].因此，基于HDAC多靶点抑制剂的设计思想，Lu等人以选择性c-Met抑制剂(13)作为结构骨架，在13的溶剂区引入HDAC抑制剂的ZBG基团(异羟肟酸和邻苯二胺)，设计得到了一系列c-Met-HDAC多靶点抑制剂[22]，如图6.研究表明，其中化合物14活性最强，抑制c-Met激酶和HDAC1的IC50值分别为0.71 nM和38 nM.同时，对肿瘤细胞系EBC-1和HCT-116也表现出了良好的抗肿瘤活性，IC50值分别为0.058 μM和1.3 μM，优于HDAC抑制剂Chidamide(2.9 μM和7.8 μM)以及c-Met抑制剂13(0.06 μM和>10 μM).图6 c-Met-HDAC混合抑制剂1.4 Abl-HDAC多靶点抑制剂伊马替尼 (imatinib, 15)作为一种Abl抑制剂，IC50为0.6 μM，临床用于治疗慢性髓性白血病和恶性胃肠道间质肿瘤，同时对PDGFR和Kit也表现出突出的抑制作用，IC50均为0.1 μM[23].文献已报道[24]，imatinib与HDAC抑制剂联合使用后，显示出协同效应.因此，Mahboobi等人在保留imatinib药效团的前提下，将HDAC抑制剂的ZBG基团(邻苯二胺)引入到imatinib结构中，设计合成得到一系列Abl-HDAC多靶点抑制剂[25].研究表明，大多数目标化合物对HDAC的抑制活性基本保持不变，与SAHA相当，同时对Abl激酶也表现出显著的抑制活性.其中化合物16对HDAC1(IC50=0.208 μM)的选择性高于HDAC6(IC50≥32 μM)，同时对Abl激酶的抑制活性也最强，IC50为2 μM，与imatinib(IC50=1 μM)的抑制活性相当.进一步研究表明，16还可以抑制AblT315l突变型，能够克服imatinib带来的耐药性，IC50值为1.1 μM.图7 伊马替尼类的Abl-HDAC多靶点抑制剂1.5 PI3K-HDAC多靶点抑制剂Apitolisib (GDC-0980, RG7422, 17)是一种有效的I型PI3K抑制剂，作用于PI3K-α, β, δ和γ，IC50分别为5、27、7和14 nM，也是mTOR抑制剂，Ki值为17 nM，比作用于其他PI3K家族激酶的选择性要高，目前处于临床二期研究阶段[26].除此之外，还有多种PI3K抑制剂已经被报道，如Pictilisib、PI-103和BKM120等.目前，单独对PI3K途径进行抑制总是存在问题，因为肿瘤其他生存和生长相关途径会被同时激活.实验证据表明，HDAC抑制剂与多个肿瘤生存途径关，HDAC抑制剂SAHA(1)和PI3K抑制剂的联合用药可以对肿瘤细胞的生长产生协同的抑制作用[27-29]，这为开发PI3K-HDAC多靶点抑制剂提供了依据.PI3K抑制剂的构效关系研究表明，结构中的吗啉基团对PI3K的抑制活性至关重要，因为吗啉基团可以与PI3K激酶ATP结合域的铰链区形成重要的氢键作用[30].因此，Qian等人保留了PI3K抑制剂的吗啉-嘧啶并噻吩骨架，引入了HDAC抑制剂的ZBG基团(异羟肟酸)，设计得到一系列PI3K-HDAC多靶点抑制剂，如图8.活性研究表明[31]，其中化合物18(GUDC-907)活性最强，对PI3Kα、β和δ表现出突出的抑制活性，IC50分别为19、54和39 nM.同时，18对I 和 II 类HDAC也表现出广泛且突出的抑制作用，对HDAC1、2、3、10和11的IC50值分别为1.7、5、1.8、2.8和5.4 nM，优于SAHA (1) [32].进一步研究表明，18可以抑制PI3K-AKT-mTOR通路的激活和补偿性信号分子，如RAF、MEK、MAPK和STAT-3等.在体外，18通过激活caspase-3和7的方式诱导HCT-116肿瘤细胞凋亡并阻滞细胞周期G2-M期.在体内，18在口服剂量为每天100mg/kg时观察到了肿瘤生长停滞，且无明显毒性.值得注意的是，18肿瘤治疗效果比SAHA(1)和Pictilisib单独使用或SAHA(1)和Pictilisib联合使用的效果要好.图8 PI3K-HDAC多靶点抑制剂从18的设计中得到启发，考虑到在大部分PI3Ks抑制剂中[33, 34]，嘌呤是核心骨架，吗啉基团是活性必需基团，Chen等人采用生物电子等排原理，用吗啉-嘌呤骨架替代了18中的吗啉-嘧啶并噻吩骨架，设计合成得到一类新型PI3K-HDAC 多靶点抑制剂[35].研究结果表明，大部分目标化合物对HDAC1都表现出明显的抑制活性，同时吗啉-嘌呤基团的C-2位的取代基对抑制活性具有显著影响，当C-2位为2-氨基嘧啶基时，化合物19对PI3Kα和HDAC1均表现出突出的抑制活性，IC50值分别为1.33和1.04 nM，优于阳性对照药18 (19和1.7 nM).同时，在体内，19在剂量为10 mg/kg的MV4-11异种移植小鼠模型中也表现出良好的体内抗肿瘤活性，抑瘤率为45.1%.而阳性对照药SAHA(1)在50 mg/kg剂量下没有明显的抑制活性.1.6 JAK-HDAC多靶点抑制剂Pacritinib (SB1518, 20)是一种有效的选择性Janus Kinase 2 (JAK2)抑制剂，IC50为23 nM，临床用于骨髓纤维化和急性骨髓性白血病[36].构效关系研究表明，Pacritinib侧链上的直链状吡咯烷位于JAK2激酶的溶剂区，与JAK2激酶结合口袋没有任何相互作用，不是活性必需基团，而许多潜在的HDAC抑制剂都含有大环结构，例如Romidepsin (2).因此，受到多靶点HDAC抑制剂设计的启发，Dymock等人将JAK抑制剂pacritinib(20)的大环结构作为设计HDAC抑制剂的理想帽子结构，结构中的吡咯烷替换为HDAC抑制剂SAHA (1)的ZBG基团，设计合成得到一系列JAK-HDAC多靶点抑制剂[37]，如图9.研究结果表明，所有合成的目标化合物对JAK2均表现出明显的抑制作用，化合物21活性最强， IC50值达到了1.4 nM.同时，对HADC6也表现出较高的选择性和抑制活性，IC50值为2.1 nM.在继续的研究中，Dymock等人基于HDAC抑制剂SAHA (1)和JAK1/2抑制剂ruxolitinib(22)的药效团，保留了能介导ruxolitinib和JAK1/2激酶铰链区之间关键氢键供体-受体相互作用的吡咯-嘧啶结构骨架，将具有不同长度的柔性烷基链的ZBG基团引入到ruxolitinib的吡唑结构中，替换结构中取代的丁腈基团，设计并合成得到另一类新型JAK-HDAC多靶点抑制剂[38].研究表明，含有六个碳长度的ZBG的目标化合物对HDAC和JAK2的抑制活性最佳.其中，化合物23活性最强，对HDAC1、HDAC6和JAK2的IC50值分别为6.9、1.4和75 nM，而ruxolitinib对JAK2的IC50值为56 pM，表明长链的ZBG基团的引入以某种方式阻碍了化合物23和JAK2激酶之间的相互作用.此外，化合物23还可以有效的抑制HDAC2、HDAC3和HDAC10，IC50值分别为5.8、3.9和19 nM.体外抗肿瘤实验表明，23对MDA-MB231、MCF7、HL-60和Jurkat等不同的实体瘤和血液瘤细胞系均表现出显著的抗肿瘤活性，IC50值分别为0.79、0.84、7.36、0.47 μM.图9 JAK-HDAC多靶点抑制剂1.7 P53/MDM2-HDAC多靶点抑制剂Nutlin-3a (24)是Nutlin-3的活性对映体，是一种有效的选择性Mdm2拮抗剂，IC50为90 nM[39].分子对接表明，Nutlin-3a结构中的两个氯苯基和异丙基可以分别进入到Mdm2蛋白中的Leu26、Trp23和Phe 19结合口袋中，形成稳定的疏水作用，而酰基哌嗪酮结构则伸向蛋白的溶剂区，与Mdm2蛋白无相互作用.基于HDAC多靶点抑制剂的设计思想，Sheng等人在酰基哌嗪酮的末端引入HDAC 抑制剂的ZBG基团，设计合成得到一系列p53/Mdm2-HDAC多靶点抑制剂[40]，如图10.研究表明，所得到的目标化合物对Mdm2和HDAC1均表现出显著的抑制活性，其中化合物25活性最强，对Mdm2和HDAC1的抑制活性分别为Ki= 0.11 μM和IC50= 0.82 μM，同时，25对HDAC2、3、6和8也表现出突出的抑制活性，IC50值分别为0.42、0.178、0.017和1.224 μM.体外抗肿瘤活性研究表明，25对四株实体瘤细胞系(A549、HCT226、MCF7和NCI-H1299)的抑制活性(IC50)分别为0.91、1.08、4.34和4.16 μM.尤其是在体内，25表现出了显著的体内抗肿瘤活性，抑瘤率为75%，优于HDAC抑制剂SAHA(1)和P53/Mdm2抑制剂Nutlin-3.图10 Mdm2-HDAC多靶点抑制剂2 总结与展望HDAC家族是表观遗传学领域中最重要的促肿瘤酶之一，主要负责组蛋白和非组蛋白底物中乙酰赖氨酸残基(KAc)的去乙酰化，目前已成为开发新型抗肿瘤药物的重要靶点，其中一些HDAC抑制剂已在临床上使用.尽管如此，传统的HDAC抑制剂通常是非选择性的，同时通常伴随着不必要的副作用.此外，HDAC抑制剂对实体瘤的治疗效率有限，严重限制了它们在癌症治疗中的应用.为了克服这些缺陷，构建HDAC多靶点抑制剂已成为克服耐药性，增加敏感性，拓宽临床应用范围的有效途径.到目前为止，已经进入临床试验的HDAC多靶点抑制剂的数量仍然有限，两个HDAC混合抑制剂CUDC-101 (7)和CUDC-907(18)正在临床试验中，这不仅为该设计策略的有效性提供了有力的证据，同时也为开发HDAC多靶点抑制剂奠定了坚实的基础.参考文献【相关文献】[1] Fu R G, Sun Y, Sheng W B, et al. 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帕唑帕尼治疗肉瘤可显著获益
４ 谢 敏． 中药熏蒸治疗 配合推 拿肩周 炎的护 理 ［ Ｊ ］ ． 中华 中西医学 杂
志， ２ ０ ０ ７ ， ５ （ ２ ） ： ９ ７ ．
５ 杨海蓉． 中药熏蒸配合推拿治疗肩周炎的护理 ［ Ｊ ］ ． 中华中西医学 杂
志， ２ ０ ０ ９ ， ８ （ １ ２ ） ： ８ ８ ． 床研究 ， ２ ０ １ ２， ４ （ １ ） ： ６ ５— ６ ６ ． 一
（ 两 足站立与肩 同宽 ， 两手紧抱绕后 脑 ， 两 肘拉开 与身体平 行 ，
然后 两肘 收拢） 。工作间歇耸耸肩 、 甩甩 手 ， 做空抓练 习 ， 坚持 运动锻炼 ， 如慢跑 、 游泳 、 瑜 伽等 。夏 天 睡觉 时不要 露 肩 吹风 扇， 不要在潮湿 的地 方 睡卧 以防风 寒湿 邪。防止 肩部 慢性 劳 损， 不可突然做强体力 劳动或提 重物 ， 以防肩部 发生扭 伤。注 意肩部 的保 暖 ， 老年人要加 强营养 ， 补充 含钙质及 蛋 白质 丰富 的食物 。 综上所述 ， 近年来 肩周 炎 的治疗 护理 虽然 有 了很 大 的进 展， 但是， 有关 中医中药 的治疗 护理方法及 其机制研 究 尚需 更
临床合理用药 ２ ０ １ ４年 １ 月第 ７ 卷第 １ 期中 Ｃ ｈ ｉ ｎ Ｊ ｏ ｆ Ｃ ｌ ｉ ｎ ｉ ｃ ａ ｌ Ｒ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｌ Ｄ ｒ ｕ ｇ Ｕ ｓ ｅ ， Ｊ ａ ｎ ｕ ａ ｒ ｙ ２ ０ １ ４ ， Ｖ ｏ １ ． ７ Ｎ ｎ １ Ｂ
害。（ ５ ） 积极治疗原 发病 ， 鼓励 患者 树立 战胜疾 病 的信 心 ， 对 肩部石膏 固定的患者注意 观察皮肤颜 色 、 温度 、 感觉 及疼痛性 质， 防止关节僵硬 ， 缺血性肌痉挛及创伤性炎症 。
２ ． ３ ． ２ 肩 部功能 锻炼 ： （ １ ） 患手摸 肩 ， 使患 侧关 节屈 曲， 前臂 贴 于胸 前 ， 用另一手托住患 侧肘部 ， 使 患侧手尽 量 向对 侧肩上 摸去； （ ２ ） 背后拉 手 ， 两手在 背后 相握 ， 用 力将 患手拉 向对 侧 ；
宫颈癌分子靶向治疗的研究进展
宫颈癌分子靶向治疗的研究进展杨莉(综述);程玺(审校)【摘要】Cervical cancer is one of the most common and deadliest cancers in females worldwide. Despite the treatment methods of surgery, radiotherapy and chemotherapy are maturing, the prognosis of patients with recurrent, advanced or metastatic cervical cancer remains poor. Molecular targeted therapy provides new hope for these patients. This review focuses on the advances in agents targeting vascular endothelial growth factor pathway, epidermal growth factor receptor, mammalian target of rapamycin, histone deacetylases and cyclooxygenase-2 in cervical cancer.%宫颈癌是世界范围内女性常见、死亡率高的恶性肿瘤。
尽管其手术及放化疗治疗日趋成熟，但对晚期或转移性宫颈癌尚无满意的治疗手段。
分子靶向治疗的进展为这类患者的治疗提供了新的思路。
本文就针对血管内皮细胞生长因子通路、表皮生长因子受体、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白、组蛋白去乙酰化酶、环氧化酶-2等的分子靶向类药物在宫颈癌治疗中的最新进展作一综述。
【期刊名称】《中国癌症杂志》【年(卷),期】2015(000)001【总页数】8页(P73-80)【关键词】宫颈癌;分子靶向治疗;血管内皮细胞生长因子;表皮生长因子受体;哺乳动物雷帕霉素靶蛋白;组蛋白去乙酰化酶抑制剂;环氧化酶-2抑制剂【作者】杨莉(综述);程玺(审校)【作者单位】复旦大学附属肿瘤医院妇瘤科，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海200032;复旦大学附属肿瘤医院妇瘤科，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海200032【正文语种】中文【中图分类】R737.33全世界范围内，宫颈癌占女性肿瘤发病率的第五位，占女性肿瘤死亡率的第四位［1］。
子宫平滑肌肉瘤的靶向治疗研究进展
（ ＶＥ Ｇ Ｆ Ｒ ３ ） 。 索 拉 非 尼 目前 主 要 用 于 上 皮 性 肿 瘤 的治疗 ， 在Ｉ Ｉ 期 试 验 中纳 入 了 ｕ Ｌ ＭＳ的 患 者 ， 但 在 ｌ ２ 例 患者 中只 有 ４例 病 情稳 定 。被 很 多 学 者 推荐 的舒 尼 替 尼 在 Ｇ ｙ ｎ ｅ ｃ ｏ ｌ ｏ ｇ ｉ ｃ Ｏ ｎ ｃ ｏ ｌ ｏ ｇ ｙ Ｇ ｒ ｏ ｕ ｐ的 Ｉ Ｉ 期 试 验 中被 证 明单 独 应 用 的作 用 不 足 ， 可 作 为 联 合用
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子 宫 平滑 肌 肉瘤 的靶 向治 疗研 究 进 展
孙慧 白萍
国家 癌 症 中心／ 中 国 医 学科 学 院 北 京 协和 医 学 院肿 瘤 医 院妇 瘤科 ， 北京 １ ０ ０ ０ ２ １
化 剂 替 莫 唑胺 使 疾 病 完 全 缓 解 … 。此 外 ， 在 体外 和 体 内的ｕ Ｌ ＭＳ模 型 中， 使用 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ ２和 表 皮 生长 因
抗肿瘤靶向药物研究现状
抗肿瘤靶向药物研究现状权修权;朴惠顺;康琳;尹学哲;高钟镐【摘要】Traditional treatments for malignant tumor are far from meeting the clinical demands.Recently,research on anti-tumor targeted drugs has made a significant breakthrough,which brings new hope for the treatment of malignant tumor.Anti-tumor targe-ted drugs can specifically target malignant tumor and directly in-hibit the growth of tumor cells,showing no toxicity to the normal tissues and organs.Herein we reviewed the research progress of small molecular targeted drugs and antibody targeting new drugs.%目前针对恶性肿瘤的传统治疗药物已远远不能满足临床需要。
近几年抗肿瘤靶向药物的研究取得了突破性的进展，给临床治疗带来了新的希望，它具有作用于特定靶点，直接抑制肿瘤细胞的生长，减少对正常细胞和组织器官的毒副作用，可以长期用药等优点。
该文旨在近几年对小分子靶向药物和抗体靶向药物的最新研究作一综述。
【期刊名称】《中国药理学通报》【年(卷),期】2015(000)005【总页数】5页(P610-614)【关键词】抗肿瘤;靶向治疗;药物;小分子;抗体;研究【作者】权修权;朴惠顺;康琳;尹学哲;高钟镐【作者单位】中国医学科学院药物研究所，天然药物活性物质与功能国家重点实验室，药物传输技术及新型制剂北京市重点实验室，北京 100050; 延边大学附属医院，吉林延吉 133000;延边大学附属医院，吉林延吉 133000;中国医学科学院药物研究所，天然药物活性物质与功能国家重点实验室，药物传输技术及新型制剂北京市重点实验室，北京 100050;延边大学附属医院，吉林延吉 133000;中国医学科学院药物研究所，天然药物活性物质与功能国家重点实验室，药物传输技术及新型制剂北京市重点实验室，北京 100050【正文语种】中文【中图分类】R-05;R730.5;R979.1恶性肿瘤严重危害人类健康，其发病率和死亡率不断上升。
葛兰素史克公司两种抗肿瘤药物拉帕替尼和帕唑帕尼在欧盟市场取得进展
葛兰素史克公司两种抗肿瘤药物拉帕替尼和帕唑帕尼在欧盟市
场取得进展
佚名
【期刊名称】《世界临床药物》
【年(卷),期】2010(31)3
【摘要】2010年2月，葛兰素史克（GSK）公司宣布，其递交的2个关于拉帕替尼（1apatinib）和帕唑帕尼（pazopanib）的新药申请获欧盟药品局人用药品委员会（CHMP）支持。
【总页数】1页(P192-192)
【关键词】葛兰素史克公司;欧盟市场;拉帕替尼;抗肿瘤药物;人用药品;新药申请;委员会
【正文语种】中文
【中图分类】R974
【相关文献】
1.帕唑帕尼在癌症中的研究进展 [J], 李崴;刘伟;尤嘉琮;周贵明
2.帕唑帕尼的临床应用和药品不良反应的研究进展 [J], 周陈建;赵嫏嬛;胡国新
3.帕唑帕尼治疗晚期肾细胞癌的临床研究进展 [J], 吕水利;王鹏;张艳利
4.转移性肾癌一线治疗药物舒尼替尼、索拉非尼和培唑帕尼的药物经济学评价文献研究 [J], 刘海娇; 吴玉霞; 徐伟
5.欧盟有条件批准帕唑帕尼用于晚期肾细胞癌一线治疗 [J], 张翼
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鼻咽癌的靶向治疗
鼻咽癌的靶向治疗由于鼻咽部位置隐蔽，患者常无不适症状，易造成误诊、漏诊，在确诊患者中，70%已为中晚期。
近年来，针对中晚期患者的综合性个体化治疗已成为提高局部控制率与生存率的重要手段，然而常规放化疗手段毒性反应较大，部分患者不能耐受，有些患者对基于铂类的化疗耐药，对治疗抵抗。
越来越多的分子靶向药物被应用于鼻咽癌的联合放疗中，可较特异地阻断对肿瘤细胞生长起关键作用的信号传导通路，在杀死肿瘤细胞的同时，减少对正常细胞的影响，毒副反应轻，安全性较好，能有效改善患者生存率和生活质量。
抗个月对12.4183天，明，对于既往铂类治疗失败的复发或转移性鼻咽癌患者，西妥昔单抗+卡铂方案具有良好的临床有效性及安全性。
国内进行的多中心ENCORE研究纳入100例鼻咽癌患者进行调强放射治疗+同步放化疗+靶向治疗，放疗剂量为66~72?Gy/30~32?f，顺铂为80?mg/m2，每3周一次，同时每周应用西妥昔单抗。
中位随访330天，无局部复发及颈部淋巴结复发，4例发生远处转移。
该研究显示了西妥昔单抗治疗头颈部肿瘤的有效性。
尼妥珠单抗?尼妥珠单抗是国内正式上市的第一种人源化表皮生长因子单克隆抗体，人源化程度达95%，能显着抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成，诱导分化，促进细胞凋亡，增强放化疗疗效，其靶向性强、毒副作用低。
国内Ⅱ期临床试验结果表明，尼妥珠单抗+放化疗可将鼻咽癌3年生存率提高至84.29%。
目前西妥昔单抗己被列入2009年美国国立综合癌症网络（NCCN）头颈部肿瘤联合治疗指南，尼妥珠单抗也被2009年NCCN指南中国版推荐用于晚期鼻咽癌的联合治疗。
小分子TKI目前并无关于TKI的Ⅲ期临床研究，大多是集中于吉非替尼和厄洛替尼治疗复发或转移性头颈部鳞癌的Ⅰ/Ⅱ期临床研究。
期为6TKI缓解（PR洛替尼+尽管持。
性。
沃克斯（Vokes）等在2005年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上报告了厄洛替尼联合贝伐珠单抗治疗复发或转移性头颈部鳞癌的Ⅰ期和Ⅱ期研究，结果显示，这两种药物联合应用没有出现毒性协同作用，但出血问题值得注意，两药联合的有效率可能高于单药，提示有必要进行随机对照试验。
靶向药物治疗晚期肾癌进展
３ ． 阿 昔 替 尼 ：阿 昔 替 尼 的 抑 制 靶 点 为 ＶＥ ＧＦ Ｒ － １ 、 ＶＥ Ｇ— Ｆ Ｒ － ２ 、 Ｐ Ｄ Ｇ Ｆ Ｒ及 ｃ Ｋｉ ｔ 。Ｒｉ ｎ ｉ 等［ 报 道 ６ ２例 索 拉非 尼 治 疗 失 败患者 改用 阿昔 替 尼 亦 获 得 了相 近 的疗 效 ， 客 观 缓 解 率 ２ ２ ． ６ ， 中位 Ｐ Ｆ Ｓ ７ ． ４个 月 ， 中位 ０ ｓ １ ３ ． ６个 月 ， ３ ～４ 级 毒 副 作用主 要 是 手 足综 合 征 （ １ ６ ． １ ） 、 疲乏（ １ ６ ． １ ） 、 高 血 压 （ １ ６ ． １ ％） 、 腹泻 （ １ ４ ． ５ ） 。结果 表 明索拉 非尼 、 舒 尼 替 尼 及 细胞因子治疗无效者 ， 使 用 阿昔 替 尼 仍 然 有 效 。 ４ ． 帕 唑 帕尼： 帕 唑 帕 尼 结 合 靶 点 包 括 ＶＧ Ｆ Ｒ １ － ３ 、 Ｐ Ｄ ＧＦ Ｒ ａ 、 Ｐ ＤＧ Ｆ Ｒ￣ 及ｃ Ｋｉ ｔ 。Ｈｕ ｔ ｓ ｏ ｎ等 ［ 报道 了 临 床 Ⅱ期 开 放治疗结果 ， １ ５ ５例 （ ６ ９ ） 首次 治疗 ， ７ Ｏ例 （ ３ １ ） 接 受 过 细 胞 因子 或 贝 伐 单 抗 药 物 治 疗 ， 总 缓解 率 为 ３ ５ 。平 均 缓 解 时 间为 １ ７ 个月 ， 中位 Ｐ Ｆ Ｓ为 １ ３个 月 ， Ｅ Ｃ ＯＧ 状 况 计 分 ０分 及 诊 断 到 治 疗 的时 间大 于 １ 年者 Ｐ Ｆ Ｓ更 长 ， 结 果 表 明 帕 唑 帕 尼 对 细 胞 因子 治 疗 失 败 及 初 次 治 疗 的 晚期 肾癌 均 有 显 著 疗 效 。 ５ ． 替西罗莫司 ： 替 西 罗 莫 司 为 特 异 性 ｍＴ ０Ｒ 激 酶 抑 制 剂， 代谢 产物 Ｓ ｉ ｒ ｏ ｌ ｉ ｍｕ ｓ与 细 胞 内 Ｆ ＫＢ Ｐ 一 １ ２蛋 白 相 结 合 而 抑 制 ｍＴＯＲ信 号 通 路 。每 天 ２ Ｏ ｍｇ ／ ｍ ， 每 周 １次 ， 静 脉用药 。
甲状腺癌靶向治疗
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一项二期临床研究观察了所有组织学亚型（甲状腺乳 头状癌、甲状腺髓样癌、甲状腺未分化癌），其结果 显示：30%患者出现部分缓解（PR），有38%患者表现 为疾病稳定（SD），有7%的患者出现疾病进展（PD）
甲状腺乳头状癌（45例）：31%(14/45)部分缓解 （PR）、42%（19/45）疾病稳定（SD）、6%（3/45） 进展（PD）
进展期、晚期或转移性甲状腺髓样癌患者中有 81%表现为疾病稳定（SD）客观反应率（OR）为 2%。中位PFS为48周，83%的患者出现血清降钙素 水平下降
虽然客观反应率（OR）低：14%和2% 在这两项研究中疾病稳定（SD）的患者数量相当可观：67%和81%
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阿昔替尼是一种选择性抑制VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3的TIK1药物
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靶向治疗靶点
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与甲状腺癌发病密切相关的基因：BRAF基因、RET 基因
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参与肿瘤细胞分化、周期、凋亡、细胞迁移、浸润行为、淋巴转移和全身转移等过程, 从 DNA 到蛋白/酶水平的任何细胞分子：血小板源性生长因子受体（PDGFR）、 表皮生长因子受体 （EGFR）、血管内皮生长因子受体 （ VEGFR）
副作用：手足综合征、皮疹、疲劳、腹泻、QT间期延长、出血、高血压、角化棘皮瘤 鳞状细胞癌
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30 例进展期甲状腺癌患者服用索拉非尼( 400 mg，2 次 /d) ，4 周为 1 个疗程，根据实体瘤疗效评价标 准( RECIST) ，其中PR 23% ( 7 /30) ，维持 18 ～ 84 周不等；病情稳定持续(SD) 89 周以上的占 53% ( 16 /30) ；甲状腺球蛋白水平降低的占 95% ( 28 /30)
培唑帕尼片(维全特)价格,效果,副作用,用法用量说明书
培唑帕尼片（维全特）价格，效果，副作用，用法用量说明书培唑帕尼片是酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，国内商品名是维全特。
2009年在美国获批上市，当时的适应症是肾癌，在2012年扩大适应症，可用于软组织肉瘤。
现在维全特（培唑帕尼）的适用范围是晚期肾细胞癌和软组织肉瘤。
以下是泰慧康海外医疗整理的培唑帕尼片（维全特）价格，效果，副作用，用法用量说明书，供有需要的患者参考。
培唑帕尼价格培唑帕尼（维全特）原来的厂家是GSK（葛兰素史克），之后在资产置换后，这款药成了诺华的产品，因此现在市面上大多是诺华的培唑帕尼，一盒的价格是14000元。
诺华公司生产的维全特（培唑帕尼）在印度也有，但由于印度的特殊性，价格非常低，一盒约为国内售价的十分之一。
thk298微信培唑帕尼片效果治疗软组织肉瘤：帕唑帕尼治疗肉瘤效果可从来自全球的372名患者的临床数据中得出结论。
患者是化疗失败的Ⅳ期非脂肪源性肉瘤患者，之前没有用过抗血管生成的抑制剂。
该研究分为两个组，一组接受帕唑帕尼治疗，剂量为每天800mg；另一组为安慰剂组。
结果表明帕唑帕尼能显著延长肉瘤患者的无进展生存时间，且耐受性良好。
服用帕唑帕尼的中位无进展生存期（PFS）为4.6个月，高出安慰剂组3个月，证实帕唑帕尼对肉瘤患者有效果。
治疗肾癌：在肾癌的一线治疗中，我们常用索拉非尼、舒尼替尼、贝伐单抗等来治疗，在耐药后可采用培唑帕尼（维全特）进行接下来的治疗。
在研究中从586例晚期肾癌患者中评价维全特的疗效，中位无进展生存期为7.4个月，对比组为4.2个月。
培唑帕尼片（维全特）副作用最常见不良反应是腹泻、高血压、恶心、食欲不振和呕吐。
维全特出现的副作用大多数都是1/2级，进行妥善处理即可。
如果出现3/4级严重的不良反应，可在医生的建议下，停药或减少服用的剂量。
培唑帕尼用法用量对于肾癌和软组织肉瘤两种适应症，培唑帕尼的用法和用量相同。
每天服用一次800mg，在进食前1小时或进食后2小时服用。
抗血管生成药物在恶性肿瘤中的治疗现状
RAINFALL研究设计
分层因素： ECOG PS(0 vs. 1), 原发肿瘤部位(胃 vs. 胃食管结合部)，疾病可测量性 (可测量 vs. 不可测量)，地理位置主要终点：PFS次要终点：OS, PFS2, ORR, DCR, TTP, DOR, QOL, PK, 安全性，免疫原性探索性终点：生物标志物
RAM+PTX（N=327）
PBO+PTX（N=329）
不良事件
各级（%）
>=3级（%）
各级（%）
>=3级（%）
出血
41.9
4.3
17.9
2.4
鼻紐
30.6
0
7.0
0
高血压
25.1
14.7
5.8
2.7
蛋白尿
16.8
1.2
6.1
0
胃肠道反应
10.1
3.7
6.1
1.5
肾功能
6.7
1.8
4.3
0.9
感染
安慰剂 8mg/kgIV 第1、8天，Q21d至PD顺铂 80mg/m2IV 第1天，Q21d,6个周期卡培他滨1000mg/m2PO BID,第1-14天，Q21d至PD
筛选
A
B
1:1N=616
随机分组
2016年ASCO-GI最新报道的阿柏西普依然是阴性结果，可见抗血管药物在晚期胃癌的一线治疗仍需进行更多的探索
20％29％
N.S
3.6月3.3月
P=0.66
10.5月9.0月
P＝0.42
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目前，癌症已成为人类健康最大的威胁之一，虽然手术、化疗、放疗等癌症的治疗手段有了较大进步，但其疗效已经遇到瓶颈[1]。
血管形成是正常的生理现象，与毛细血管的形成和伤口愈合密切相关[2]，在肿瘤的发生和发展中也起到重要的作用。
Folkman 等人研究发现[3]，新的毛细血管的形成是由某种扩散因子介导的，可称为肿瘤血管生成因子(TAF)，TAF 可诱导其所在部位的肿瘤血管的形成，去除TAF 可能会产生抗血管性生成效应。
TAF 指血管内皮生长因子(VEGF)家族、血小板生长因子(PDGF)家族和一些抗血管生成相关因子、炎症性媒介、酶、激素、寡糖、造血因子和细胞黏附分子[4]。
血管生成和抗血管生成细胞因子二者平衡失调可能造成肿瘤血管的形成，血管的生成过程包括几个不同的步骤，每一步都取决于特殊的影响因子，并且不同步骤之间可能具有直接或者间接的联系[5]。
在所有影响血管生成的因素中，VEGF 和PDGF 是两个最不可或缺的影响因子。
VEGF 家族包括：VEGF(或者叫VEGF-A)、胎盘生长因子(PIGF)、基金项目：本文受国家自然科学基金(No.81000950)资助。
通讯作者：周贵明，男，副主任技师，超声科主任，医学硕士，硕士研究生导师。
主要从事从事超声诊断工作。
E-mail: zhouguiming_ucgok@收稿日期：2015-3-18 接受日期:2015-5-20帕唑帕尼在癌症中的研究进展李崴1，刘伟1，尤嘉琮2，周贵明11天津医科大学总医院超声科，2天津医科大学总医院，天津市肺癌研究所，天津市肺癌转移与肿瘤微环境重点实验室，天津 300052 [摘要] 血管生成是肿瘤生长和转移不可或缺的过程，帕唑帕尼(Pazopanib)是一种血管内皮生长因子受体(VEGFR)抑制剂，通过抑制对肿瘤供血的新血管生成而抑制肿瘤。
有研究发现，Pazopanib 可通过调节Raf-MAPK/ERK(MEK)-ERK 通路抑制肿瘤，也可直接作用于小鼠肉瘤病毒癌基因同源B-raf 基因。
Pazopanib 可抑制肝癌DU-145和HRC-45细胞的增殖。
Pazopanib 已被证实适用于肾细胞癌、软组织肉瘤、上皮性卵巢癌和非小细胞肺癌和一些恶性血液病等的治疗。
在本文中对Pazopanib 的临床前研究进行综述和回顾，为进一步临床研究提供参考。
[关键词] 血管生成抑制剂；肿瘤；帕唑帕尼[中图分类号] R979.1 [文献标识码] A [文章编号] 1672-2809(2015)14-0023-05Research progress in cancer in pazopanibLI Wei, LIU Wei, YOU Jia-cong, ZHOU Gui-ming1 Ultrasonography Department ofTianjin MedicalUniversity General Hospital;2 Tianjin MedicalUniversity General Hospital,Tianjin Lung Cancer Institute, Tianjin Key Laboratory of Lung Cancer Metastasis and Tumor Microenvironment, Tianjin, 300052, China[Abstract] Angiogenesis is a process of growth and metastasis of tumor, indispensable, pazopanib is a vascular endothelial growth factor receptor inhibitor, through the inhibition of blood supply to the tumor angiogenesis and tumor suppression. It is found that Pazopanib can inhibit tumor by regulating Raf-MAPK/ERK (MEK) -ERK pathway, and also can be directly acting on the B-raf gene of mouse sarcoma virus oncogene. Pazopanib can inhibit the proliferation of DU-145 and HRC-45 cells in liver cancer. Pazopanib has been proved to be suitable for the treatment of renal cell carcinoma, soft tissue sarcoma, epithelial ovarian cancer, and non small cell lung cancer and some malignant hematological diseases. In this article, the clinical research of Pazopanib is summarized and reviewed, which provides reference for further clinical research.[Key words] Angiogenesis inhibitor; Tumor; PazopanibVEGF-B、VEGF-C和VEGF-D[6]。
VEGF配体可与三个具有不同特异性和亲和性的酪氨酸激酶受体结合：VEGF受体-1(VEGFR-1)/(Flt-1)；VEGFR-2/人类激酶插入域受体(KDR)/flk-1；VEGFR-3/Flt4[7]。
VEGFR-1和VEGFR-2均是胚胎血管系统生成所必须的，二者所出现的纯合突变均会危及生命[4]。
研究证实经过VEGFR-2通路传递的VEGF信号对促进血管生成的至关重要[6,7]。
研究发现VEGFR-2可以逆转VEGFR-1的作用，VEGFR-3和其配体VEGF-C、VEGF-D共同指导淋巴管的生成[6]。
PDGF家族包括5个二聚体配体：AA、BB、CC、DD和AB[8,9]。
这些亚型通过酪氨酸激酶的α和β受体形成同源或者异源二聚体，这些二聚体可以通过募集多种与血管生成有关的细胞因子而发挥细胞学效应[10]。
干细胞因子受体(CSFR)/c-Kit是一类造血干细胞内的酪氨酸激酶，研究发现CSFR/c-Kit参与多种恶性肿瘤，在肥大细胞白血病中通过突变诱导受体持续活化，在小细胞肺癌和恶性黑色素瘤中通过自分泌环路是肿瘤细胞产生c-Kit[11]。
Pazopanib是一种口服的具有生物相容性多靶点酪氨酸激酶受体抑制剂[12]，其结构中类似ATP部分可以形成与酪氨酸激酶受体结合的氢键，然后与ATP竞争性结合胞内酪氨酸激酶受体，抑制ATP诱导活化[13]。
帕唑帕尼可特异性抑制VEGFR-1/-2/-3、PDGFR-α/β、M-CSF受体/fms和CSFR/c-kit[14]。
1 Pazopanib在实体肿瘤中的研究研究发现Pazopanib可以直接靶向v-raf小鼠肉瘤病毒致癌基因同族体B(B-Raf)[15]。
体内移植瘤实验表明Pazopanib可抑制人类乳腺癌细胞系231-BR-HER2向脑的转移，但不是通过抗血管生成途径。
由于231-BR-HER2细胞存在B-Raf突变，意味着抗增殖通路Raf-MAPK/ERK(MEK)-ERK途径被阻断。
这种直接抑制效应也证明B-Raf是抗血管生成的一个新的靶点。
通过量化血管的密度和面积发现，Pazopanib抑制肿瘤细胞的B-Raf与它的抗血管生成活性有关[16]。
除了B-Raf，如WM3918细胞中表达的PDGFRβ、VEGFR1和VEGFR3等相关靶点均对Pazopanib敏感[16]。
在脑转移过程中活化的星形胶质瘤细胞亚群表达p-PDGFRβ，帕唑帕尼可抑制p-PDGFRβ的表达。
星形胶质瘤细胞表达p-PDGFRβ可能是发生转移的重要标志，则帕唑帕尼在治疗乳腺癌患者的脑转移具有潜在的价值[17]。
在对比舒尼替尼和帕唑帕尼对肾癌细胞的抑制能力的研究中发现，舒尼替尼和帕唑帕尼对细胞的抑制机制不同。
用不同浓度的舒尼替尼和帕唑帕尼处理八株肾癌RCC细胞，结果显示帕唑帕尼对RCC 细胞的抑制能力较低，实验表明帕唑帕尼不能诱导RCC细胞凋亡[18]。
也有研究发现帕唑帕尼具有抑制肝细胞癌增殖、侵袭和转移的能力[19]。
在卵巢癌中的研究显示，当使用低剂量口服环磷酰胺、口服伊立替康或者紫杉醇分别与帕唑帕尼联合使用时显示出无效或者轻微的抗肿瘤活性。
但是当低剂量的拓扑替康与帕唑帕尼联合使用显示了良好的抗肿瘤活性[20]。
帕唑帕尼具有强大的抗肿瘤活性，有研究表明在最初使用同时口服拓扑替康/帕唑帕尼治疗的小鼠仍然能存活180天。
使用帕唑帕尼25mg/kg组、125mg/kg组和口服拓扑替康组的小鼠，存活率分别是41天、41天、90天[20]。
已经证实帕唑帕尼与拓扑替康在包括神经母细胞瘤、骨肉瘤，横纹肌肉瘤等多种细胞系内存在协同效应[21,22]。
体外实验表明，单独使用帕唑帕尼对骨肉瘤细胞系无作用。
而在人神经母细胞瘤细胞SK-N-BE(2)中，额外使用帕唑帕尼可以造成拓扑替康从65.0ng/ml到35.1ng/ml范围内的IC50降低[21]。
进行体内实验发现，通过观察循环血管生成因子，如循环内皮血管生成因子(CEC)、循环内皮祖细胞(CEP)和微型血管密度等，联合使用帕唑帕尼和拓扑替康可以显著发挥抗肿瘤特性和抑制肿瘤血管生成，继而增加了患者生存率。
针对后续治疗的进一步的研究发现，定期口服拓扑替康和帕唑帕尼可以造成SK-N-BE(2)细胞移植瘤模型产生获得性耐药肿瘤，该细胞系曾经被证实对联合使用拓扑替康和帕唑帕尼表现出敏感性。
该研究认为Glut-1和己糖激酶-2与获得性耐药有关，并推断高糖酵解代谢是联合治疗获得性耐药的关键机制[23]。
2 Pazopanib在恶性血液病中的研究帕唑帕尼不但对恶性实体瘤有效，同时对恶性血液病也具有治疗作用。
一系列的体内和体外实验发现，在慢性淋巴细胞白血病(CLL)细胞中帕唑帕尼可以下调抗凋亡蛋白XIAP和MCL1，诱导剂量依赖性和剂量选择性的凋亡，二者均是通过降低VEGF受体磷酸化效应发挥作用的[24]。
在帕唑帕尼类似实验中，当氟达拉滨与帕唑帕尼联合使用则显示出显著的增强效应。
按照100mg/kg标准治疗移植瘤小鼠3周，可使肿瘤抑制率达到77%。
帕唑帕尼治疗多种恶性肿瘤的报告已不在少数，帕唑帕尼是否可以促进细胞凋亡仍然存在争论。