靶向药物阿帕替尼
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Marotta F, et al. Clin Ter 2004;155:187–1993; Thorgeirsson S, Grisham JW. Nat Genet 2002;31:339–346; Wiesenauer CA, et al. J Am Coll Surg. 2004;198:410–421; Wang XW, et al. Toxicology 2002;181-182:43–47 Feitelson MA, et al. Surg Clin N Am 2004;84:339–54
肝癌治疗新途经
——抗血管生成治疗
Contents
目录
01
HCC诊治现状
02
HCC信号通路研究进展
03
抗血管生成治疗在肝癌诊治中的应用 及肝癌靶向药物的研发进展
Hale Waihona Puke Baidu
04
阿帕替尼在肝癌诊治中的研究探索
肝癌：全人类的严重威胁▬ 全球常见，中国高发
➢全球每年新发HCC，中国占到55%； ➢全球因HCC而死亡的患者中，也有45%-50%发生在中国； ➢中国的HCC，具有许多特殊性，明显地与众不同。
Semela D, Dufour J-F. J Hepatol 2004;41:864–80
VEGF/VEGFR是血管生成的重要通路
VEGFR1
VEGFR3
VEGFR1 主要负责对单核细胞和
巨噬体迁移的正调控。
VEGFR3 主要与淋巴管的生成相
VEGFR2
关。
VEGFR2 在血管内皮激活的下游效 应包括细胞增殖，迁移，通透性和 生存，在血管发生和血管生成中起 首要作用。
肝硬变 遗传学改变
HCC
HCC：复杂的发病机理
正常肝 慢性HCV 肝病
肝硬化 HCC
• HCC多因子发病机理包括： •肝细胞死亡和再生后的肝硬变 / 纤维变性
• 感染性损害 （例如，肝炎病毒）
• 毒素损害 （例如，酒精、黄曲霉毒素）
• 胚系基因的突变/缺失/扩增 • 促有丝分裂的致癌基因 • 肿瘤抑制基因
Anna-Karin Olsson et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology 7, 359-371 (May 2006)
Contents
目录
01
HCC诊治现状
02
HCC信号通路研究进展
03
抗血管生成治疗在肝癌诊治中的应用 及肝癌靶向药物的研发进展
0 3.0 5.3 8.3 17.6 117 Age-standardised incidence rates per 100,000
年发病：74.8万 年病死：69.6万
病死/发病比例接近0.9。
CA CANCER J CLIN 2011;61:69–90
肝癌危险因素各不相同
病毒感染（全球范围内，超过70%肝癌的发生与病毒感染相关）
• HBV 感染（中国等中低收入国家的主要风险因素） • HCV 感染（日本、东亚地区） • 黄曲霉毒素暴露（非洲、东亚）
环境/生活因素（肝癌低发地区主要风险因素）
• 吸烟（高收入国家） • 酗酒（北美、欧洲等高收入国家）
自身疾病
• 糖尿病 • 肥胖
遗传因素
• 自身免疫肝炎等
巴塞罗那分期指导下肝癌治疗
1. Bruix J, et al.Hepatology..2011 Mar;53(3):1020-2.
2. Villa E ,et al. Hepatology 2000;32:233
3. Llovet JM and Bruix J. J Hepatol 2008;48:S20-S37
慢性肝损害 肝细胞再生
HCC的自然病程及预后
HCC 分期1
自然病程
HCC的自然病程(未治疗者、历史数据)
早期2
中期3
晚期3
BCLC A
BCLC B
BCLC C
5年生存率20%*
16月
6月
终末期3 BCLC D
3-4月
单发肿瘤直径≤9 cm; 或多发肿瘤≤3 个，且最大肿瘤直径≤5 cm，全部肿瘤直径总和≤9 cm，无大血管侵犯 、淋巴结转移及肝外转移，均行了手术切除或肝移植，这些患者( n = 3401) 的5 年生存率达 69. 9%)，既扩 大了肝癌肝移植适应证的范围，又未降低术后，总体生存率及无瘤生存率，这可能更符合中国国情。
HCC与血管发生
• 在HCC中, 许多促血管生成因子过度分泌，包括： • 血管内皮生长因子 (VEGF) • 血小板衍生生长因子(PDGF) • 胎盘生长因子 • 转化生长因子α与β • 基本的成纤维细胞生长因子(FGF) • 表皮生长因子(EGF) • 肝细胞生长因子 • 血管生成素 • 白介素(IL)-4, IL-8
HCC分子发病机制涉及多条信号通路
HCC 分子发病机制极其复杂，涉及
多条信号通路：
Wnt pathway
信号传导途径异常导致细胞异常增生 EGFR pathway
及存活
Raf/MAPK pathway
➢ 异常的生长因子激活 (TGF-β, EGFR)
VEGFR pathway
➢ 细胞分裂信号途径的持续活化 (Raf/MEK/ERK, PI3K/AKT, Wnt )
治疗手段
介入治疗的现状
• 大肝癌难以彻底清除，需要反复多次治疗
• 不适宜肝功能失代偿者
• 可伴严重并发症
• TACE后复发及转移率较高 • 栓塞不全、侧支循环建立 • TACE后VEGF上调、新生血管增生
抗血管生成药物可能 减少介入后的复发和转移率
1.Liou TC．et a1．Pulmonary metastasis hepatocellular carcinoma associated with transarterial chemoembolization ．J Hepatology．1995，23：563—568．2. Sergio A, et al. Am J Gastroenterol 2007;23:563-568
Akt pathway
➢ 抗细胞凋亡信号途径失调 (p53, PTEN)
新生血管异常增生(如VEGF途径), 促 Hanahan D, We进inb肿erg瘤RA生. C长ell 2及00进0;10展0:57–70
Jak/Stat pathway
HCC的多种治疗手段
治疗手段多样
目前在用的治疗手段: 手术，介入，射频，化疗，放疗，药物等
肝癌治疗新途经
——抗血管生成治疗
Contents
目录
01
HCC诊治现状
02
HCC信号通路研究进展
03
抗血管生成治疗在肝癌诊治中的应用 及肝癌靶向药物的研发进展
Hale Waihona Puke Baidu
04
阿帕替尼在肝癌诊治中的研究探索
肝癌：全人类的严重威胁▬ 全球常见，中国高发
➢全球每年新发HCC，中国占到55%； ➢全球因HCC而死亡的患者中，也有45%-50%发生在中国； ➢中国的HCC，具有许多特殊性，明显地与众不同。
Semela D, Dufour J-F. J Hepatol 2004;41:864–80
VEGF/VEGFR是血管生成的重要通路
VEGFR1
VEGFR3
VEGFR1 主要负责对单核细胞和
巨噬体迁移的正调控。
VEGFR3 主要与淋巴管的生成相
VEGFR2
关。
VEGFR2 在血管内皮激活的下游效 应包括细胞增殖，迁移，通透性和 生存，在血管发生和血管生成中起 首要作用。
肝硬变 遗传学改变
HCC
HCC：复杂的发病机理
正常肝 慢性HCV 肝病
肝硬化 HCC
• HCC多因子发病机理包括： •肝细胞死亡和再生后的肝硬变 / 纤维变性
• 感染性损害 （例如，肝炎病毒）
• 毒素损害 （例如，酒精、黄曲霉毒素）
• 胚系基因的突变/缺失/扩增 • 促有丝分裂的致癌基因 • 肿瘤抑制基因
Anna-Karin Olsson et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology 7, 359-371 (May 2006)
Contents
目录
01
HCC诊治现状
02
HCC信号通路研究进展
03
抗血管生成治疗在肝癌诊治中的应用 及肝癌靶向药物的研发进展
0 3.0 5.3 8.3 17.6 117 Age-standardised incidence rates per 100,000
年发病：74.8万 年病死：69.6万
病死/发病比例接近0.9。
CA CANCER J CLIN 2011;61:69–90
肝癌危险因素各不相同
病毒感染（全球范围内，超过70%肝癌的发生与病毒感染相关）
• HBV 感染（中国等中低收入国家的主要风险因素） • HCV 感染（日本、东亚地区） • 黄曲霉毒素暴露（非洲、东亚）
环境/生活因素（肝癌低发地区主要风险因素）
• 吸烟（高收入国家） • 酗酒（北美、欧洲等高收入国家）
自身疾病
• 糖尿病 • 肥胖
遗传因素
• 自身免疫肝炎等
巴塞罗那分期指导下肝癌治疗
1. Bruix J, et al.Hepatology..2011 Mar;53(3):1020-2.
2. Villa E ,et al. Hepatology 2000;32:233
3. Llovet JM and Bruix J. J Hepatol 2008;48:S20-S37
慢性肝损害 肝细胞再生
HCC的自然病程及预后
HCC 分期1
自然病程
HCC的自然病程(未治疗者、历史数据)
早期2
中期3
晚期3
BCLC A
BCLC B
BCLC C
5年生存率20%*
16月
6月
终末期3 BCLC D
3-4月
单发肿瘤直径≤9 cm; 或多发肿瘤≤3 个，且最大肿瘤直径≤5 cm，全部肿瘤直径总和≤9 cm，无大血管侵犯 、淋巴结转移及肝外转移，均行了手术切除或肝移植，这些患者( n = 3401) 的5 年生存率达 69. 9%)，既扩 大了肝癌肝移植适应证的范围，又未降低术后，总体生存率及无瘤生存率，这可能更符合中国国情。
HCC与血管发生
• 在HCC中, 许多促血管生成因子过度分泌，包括： • 血管内皮生长因子 (VEGF) • 血小板衍生生长因子(PDGF) • 胎盘生长因子 • 转化生长因子α与β • 基本的成纤维细胞生长因子(FGF) • 表皮生长因子(EGF) • 肝细胞生长因子 • 血管生成素 • 白介素(IL)-4, IL-8
HCC分子发病机制涉及多条信号通路
HCC 分子发病机制极其复杂，涉及
多条信号通路：
Wnt pathway
信号传导途径异常导致细胞异常增生 EGFR pathway
及存活
Raf/MAPK pathway
➢ 异常的生长因子激活 (TGF-β, EGFR)
VEGFR pathway
➢ 细胞分裂信号途径的持续活化 (Raf/MEK/ERK, PI3K/AKT, Wnt )
治疗手段
介入治疗的现状
• 大肝癌难以彻底清除，需要反复多次治疗
• 不适宜肝功能失代偿者
• 可伴严重并发症
• TACE后复发及转移率较高 • 栓塞不全、侧支循环建立 • TACE后VEGF上调、新生血管增生
抗血管生成药物可能 减少介入后的复发和转移率
1.Liou TC．et a1．Pulmonary metastasis hepatocellular carcinoma associated with transarterial chemoembolization ．J Hepatology．1995，23：563—568．2. Sergio A, et al. Am J Gastroenterol 2007;23:563-568
Akt pathway
➢ 抗细胞凋亡信号途径失调 (p53, PTEN)
新生血管异常增生(如VEGF途径), 促 Hanahan D, We进inb肿erg瘤RA生. C长ell 2及00进0;10展0:57–70
Jak/Stat pathway
HCC的多种治疗手段
治疗手段多样
目前在用的治疗手段: 手术，介入，射频，化疗，放疗，药物等