阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量管理知识分享
抗血管生成靶向药不良反应-高血压处理
谢谢观看 欢迎指正
服用ACEI可出现首剂现象（低血压），因此首次服药应严 格观察血压的变化， 使用钙离子拮抗剂时，应密切观察患者有无 头疼、头晕、面色潮红等现象，当患者 采用两种药物联合治疗 时，护士要了解其配伍禁忌，做好监护和指导。应用受体阻 滞剂 时，密切观察心率和血压，防止心动过缓。
抗血管生成靶向药物相关性高血压的治疗——非药物治疗
1 2
心理护理
晚期肿瘤给患者带来躯体功能、身体形象、社会地位等的变化，会使患者产生 多 维不良反应，所以心理护理十分必要 。
靶向药物治疗对于患者是全新的领域，应做好用药前宣教， 该类药物价格相对贵， 多数患者有所顾虑，进行用药指导，告 知靶向药物治疗的优越性，减轻患者的心理负 担，同时告知该药 存在一些不良反应，常见的不良反应是高血压、蛋白尿等，但对 症 处理后多可缓解，无需停药，遵医嘱安全用药。
抗血管生成靶向药物 导致高血压不良反应处理
前言
目前心脑血管疾病与肿瘤是我国居民死亡的主要原因，而心脑血管疾病死 亡占总死亡人数的４０％以上，高血压是心脑血管疾病的重要危险因素。
随着以血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂为代表的抗血管生成靶向药物 在临床中应用日益广泛，提高了抗肿瘤疗效，显著改善了肿瘤患者的预后.
4
靶向药高血压的诊断与评估
机制概述
一氧化氮的产生减少
3 2 1
内皮素1(ET-1)分泌增多
ET-1血管收缩，ET-1与eETA受体结合，减少NO，缩血管
微血管结构变化
微血管稀疏是高血压 发病的重要环节，表现为小动脉、毛细血管空间密度 降低
氧化应激增加
neves等通过动物实验证实 VEGF 抑制剂通过增加 NADPH氧化酶活性，引起体内氧化应激 增加、减少 NO产生，进而影响血管内皮功能，造成血管舒张功 能障碍。
阿帕替尼用概述及不良反应防治
阿帕替尼(阿帕替尼在结直肠癌中的Ⅱ期临床试验目前已完成，但未见相关研究结果发表。
目前尚无阿帕替尼与化疗、放疗、免疫治疗及其他抗肿瘤疗法联合应用方面大型的研究结果报道。
本研究相信未来会有更多关于阿帕替尼在治疗肿瘤甚至某些非肿瘤性疾病方面的研究成果综上所述，阿帕替尼是一种有前途的口服小分子抗肿瘤新药，研究已证实该药安全性良好，不良反应可控，且该药的临床研究已显示出其在胃癌、乳腺癌等肿瘤中可观的疗效及生存获益)1.适应证阿帕替尼适用于晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者三线及三线以上治疗，且患者接受阿帕替尼治疗时一般状况良好｡推荐剂量用法阿帕替尼850 mg qd，口服，餐后半小时以温开水送服｡2.注意事项：对于体力状态评分ECOG≥2、四线化疗以后、胃部原发癌灶没有切除、骨髓功能储备差、年老体弱或瘦小的女性患者，为了确保患者的安全性和提高依从性，可以适当降低起始剂量，先从500 mg qd开始服药，服用 1~2周后再酌情增加剂量3.作用机制阿帕替尼是一种新型口服小分子抗血管生成制剂，可高度选择性地结合并抑制血管内皮细胞生长因子受体-2（vascular endothelial growth factor receptor 2， VEGFR-2），从而抑制肿瘤血管生成,抑制肿瘤生长,竞争性结合该受体胞内酪氨酸ATP结合位点，高度选择性地抑制VEGFR-2酪氨酸激酶活性，阻断血管内皮生长因子(VEGF)结合后的信号传导,从而强效抑制肿瘤血管生成。
VEGFR-2主要表达于内皮细胞，在调节细胞有丝分裂、血管生成及增强VEGF的弥散中起重要作用。
因此，VEGFR-2被认为与肿瘤血管生成关系最为密切 .VEGFR-2当被VEGF激活后，其羧基末尾及激酶插入区域发生自动磷酸化，从而引发一系列信号转导级联反应以及随后的细胞增殖、迁移、弥漫及内皮细胞存活效应。
阿帕替尼通过与VEGFR-2结合，来竞争性抑制VEGF与VEGFR-2结合及后来的VEGFR-2自动磷酸化，从而发挥强有力的抗肿瘤作用.推荐阿帕替尼Ⅲ期临床研究的剂量为850 mg qd4.常见的不良事件（AE）包括血液系统（白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板下降）和非血液系统（高血压、蛋白尿、手足皮肤反应、乏力、食欲减退和腹泻）。
阿帕替尼不良反应机制处理
化疗药物作用机制
抗代谢药
拓扑异构酶 抑制剂
烷化剂类
紫杉 长春类碱类
化疗药物主要的不良反应
v 胃肠反应：恶心、呕吐、口腔溃疡、腹泻等 v 骨髓抑制：中性粒细胞减少、血小板减少、贫血等 v 肾毒性及膀胱毒性：肾实质损伤和泌尿道刺激反应等 v 肝毒性：肝细胞功能障碍、静脉阻塞性肝病和慢性肝纤维化等 v 心脏毒性：窦性心动过速、心律失常、充血性心肌病等 v 肺毒性：间质性肺炎和肺纤维化等 v 神经系统毒性：感觉异常、感觉障碍、躁动、抑郁、嗜睡等 v 过敏反应：皮疹、瘙痒、血管性水肿, 支气管痉挛, 低血压等 v 其他毒性：皮肤毒性反应如皮疹、手足综合症；栓塞性静脉炎
可逆转
主要内容
1 抗肿瘤药物常见不良反应 2 阿帕替尼安全性数据简介 3 阿帕替尼不良反应处理方法
阿帕替尼不良反应
高血压 蛋白尿 手足综合征 腹泻 骨髓抑制 出血 心脏毒性 肝脏毒性
化疗药物不良反应的处理.中国医刊.2008年第43卷第4期. Evaluation and analysis of drug-use in hospitals of China 2007 Vol.7 No1
靶向药物的作用机制
靶向药物的主要不良反应
SAE发生率低于化疗
分子靶向抗肿瘤药物的不良反应及其处理对策.肿瘤药学2014年2月第4卷第1期.
骨髓抑制 中性粒细胞减少 血小板减少 贫血
心脏毒性 急性心梗 LVEF下降
肠梗阻 蛋白尿 肝脏毒性
转氨酶升高 总胆红素升高 高血压 手足综合症
n=176
37.5% 25.0% 25.0%
0.6% -
1.1% 47.7%
27.8% 24.4% 35.2% 27.8%
甲磺酸阿帕替尼对晚期头颈部肿瘤的治疗效果及不良反应
表１ 两组临床疗效对比［狀（％）］
组别
狀
研究组
２１
完全缓解 ５（２３．８１）
部分缓解 １１（５２．３８）
稳定 ４（１９．０５）
ห้องสมุดไป่ตู้
进展 １（４．７６）
总有效 １６（７６．１９）
对照组
２１
１（４．７６）
８（３８．１０）
５（２３．８１）
７（３３．３３）
９（４２．８６）
犘
＜０．０５
１１６
２０１９年１２月第２３期
体内的药物毒性，增强血药浓度，进而提升药物的抗癌活性。
癌的疗效和安 全 性 比 较 ［Ｊ］．中 国 肿 瘤 临 床 与 康 复，２０１８，２５
但是，替吉奥的半衰期相对较短，容易诱发恶心呕吐、腹痛腹 泻等不良反应，甚至还会对抗癌效果产生影响。甲磺酸阿帕
（１０）：１２４１１２４３． ［２］李春杏，高玲燕，郑 丽，等．阿 帕 替 尼 对 晚 期 实 体 恶 性 肿 瘤 疗
率为７６．１９％（１６／２１）；对 照 组 出 现 １ 例 完 全 缓 解，８ 例 部 分 缓解，临床总有效率为４２．８６％（９／２１）。两组临床疗效对比
０．６１）年；研究组有患者２１例，男性１４例，女性７例，年龄为 １７～７６岁，平 均 （５０．５３±５．６８）岁，病 程 ０．４～９．０ 年，平 均 （３．３９±０．５７）年。对比两组患者的一般资料，组间差异不具
头颈部肿瘤主 要 包 括 ３ 大 部 分，如 耳 鼻 喉 科 肿 瘤、颈 部 肿瘤，以及口腔颌面部肿瘤等［１］。由于该部位的肿瘤具有高 发病率和多样性，随着疾病的恶化，容易出现局部复发、远处 转移等临床表现，并对患者的生存质量造成严重威胁［２］。为
Ｈ２０１４０１０３），每次８５０ｍｇ，每日１次。 １．３ 观察指标
阿帕替尼介绍
3.8
3.4
注：*，50mg/kg剂量下，对人胃癌SCG-7901抑瘤率为39.3%；#，临床推荐剂量850mg
临床前研究结果显示，本品具有一定的治疗安全窗。
Data on file.
阿帕替尼临床前试验总结
对VEGFR-2(KDR)具有专属选择抑制活性 单用在胃癌、肠癌、肝癌、肺癌等移植瘤模型上有显著的抗肿瘤疗效 联用细胞毒类药物如奥沙利铂、5-Fu、多西他赛、阿霉素能明显增加
IC50（nM） 阿帕替尼
70 2 -537 420 ->10000
Hu-Lowe DD, Zou HY, Grazzini ML et al. Clin Cancer Res. 2008 Nov 15;14(22):7272-83.
阿帕替尼对VEGFR-2高表达细胞株作用强
阿帕替尼对不同受体酪氨酸激酶高表达的细胞株和转染细胞株的作用
60% 88.1%
与L-OHP、5-Fu、ADR或DCX联用，药效都明显增强。
Data on file.
阿帕替尼临床前联合用药在移植瘤模型上的药效
阿帕替尼与DCX联合应用对人NSCLC裸小鼠移植瘤的疗效
与多西他赛联用，具有明显的协同作用
Data on file.
阿帕替尼口服给药后在大鼠体内的组织分布研
VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号 转导，抑制肿瘤组织新血管生成
2007年4月经CFDA批准，获得临床研究批 件（批件号2007L00842）
阿帕替尼研发历程
药理毒理 获得I期临床批件 研究开始
获得II/III期临床批件
II期（胃癌）研究完成
获批上市
2004 2006.2 2007.4 2007.5 2008.8 2009.5 2009.6 2010.3 2010.10 2011.1 2011.5 2013.5 2014.10
阿帕替尼在晚期难治性肿瘤治疗中的疗效观察
92 China Continuing Medical Education, Vol. 9, No.25对照组39例中，显效24例，有效5例，无效10例，对照组总有效率为74.36%；观察组39例中，显效34例，有效3例，无效2例，观察组总有效率为94.87%，观察组的总有效率高于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。
2.2 两组临床症状改善情况比较对照组患者的平均止泻时间为（2.89±0.58）d，退热时间为（1.95±0.45）d，症状好转时间为（2.71±0.42）d，症状消失时间为（3.54±1.28）d；观察组患者的平均止泻时间为（1.62±0.48）d，退热时间为（1.11±0.32）d，症状改善时间为（1.13±0.34）d，症状消失时间为（2.45±0.31）d；观察组临床症状改善情况优于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。
3 讨论急性肠炎在临床中属于较为常见疾病，其多由病毒感染或细菌感染引起，主要临床症状为腹痛、腹泻、恶心以及呕吐等，该病发病迅速，发病率较高，如若不及时治疗，可会引发电解质紊乱、脱水等一系列并发症，严重情况下还会引发休克，严重威胁患者的生命安全[3-4]。
针对该疾病，临床以综合治疗方法为主，主要以调整患者饮食结构、纠正电解质紊乱，然后联合抗生素治疗，常用抗生素包括莫西沙星、左氧氟沙星、加替沙星等，但上诉药物均为喹诺酮类药物，对肝肾的损伤较大，不适合长期服用，阿奇霉素作为新一代的大环内酯抗生素，被广泛应用在临床中，其在进入人体后，通过结合亚单位蛋白质，可有效减少细菌合成蛋白质，对于肺炎支原体、革兰氏阴性菌、葡萄球菌等都有很强的抗菌效果[5]。
此外，采用静脉注射的方式，可使得阿奇霉素在体内广泛分布，渗透性较强，药效可迅速到达病灶位置，起到良好的抗菌消炎效果，且其还有很长的半衰期，在患者停药后，还能发挥抗菌抑菌的效果[6]。
阿帕替尼联合白蛋白结合型紫杉醇治疗老年复发转移性胃癌的疗效及安全性评价
国际肿瘤学杂志2020年11月第47卷第1丨期J Im Oncol，Nov 2020，Vol. 47 , No. 11•669 ••论著•阿帕替尼联合白蛋白结合型紫杉醇治疗老年复发转移性胃癌的疗效及安全性评价南爽胡长路中国科学技术大学附属第一医院西区（安徽省肿瘤医院）肿瘤内科，合肥230031通信作者：胡长路,E m a il: 447474952@q 【摘要】目的观察阿帕替尼联合白蛋白结合型紫杉醇在老年复发转移性胃癌患者中的临床疗效及不良反应。
方法选择中国科学技术大学附属第一医院西区肿瘤内科2017年6月1日至2019年6月1日确诊的72例老年复发转移性胃癌患者，采用随机数字表法分为对照组（n=36)和研究组（n =36)。
对照组仅接受白蛋白结合型紫杉醇方案化疗，研究组在对照组化疗方案的基础上持续口服阿帕替尼，每3周为1个化疗周期，共4个周期。
比较两组患者近期疗效、中位总生存期（OS)、中位无进展生存期（PFS),血清癌胚抗原（CEA)、糖类抗原199( CA199)、糖类抗原724( CA724)变化及不良反应发生情况。
结果研究组患者客观有效率、疾病控制率分别为55. 56%(20/36)、77. 78%(28/36),高于对照组的30.56% (11/36)、55. 56% (20/36),差异均有统计学意义（/ =4. 589, P= 0. 032 认2 =4. 000,尸=0.046)。
治疗4个周期后，研究组患者血清CEA、CA199、CA724水平分别为（12. 5 ±3. 3) P&/L、(35.6±6.7)U/m l、（13.5 ±2.2)U/m l，均低于对照组的（22.8 ±4. l)jjL g/L、（55.6 ±7.4)U/m l、（21.7 ±3.4)U/m l,差异均具有统计学意义（t=：7.008 ,P= 0.017;« = 9.365 ,P= 0.008 ;<= 8. 862，P= 0. 01 丨）。
甲磺酸阿帕替尼片联合S1治疗晚期食管鳞癌致严重手足皮肤反应一例
·临床研究·甲磺酸阿帕替尼片联合S1治疗晚期食管鳞癌致严重手足皮肤反应一例及文献复习张成琰王育生DOI ：10.19522/ki.1671⁃5098.2019.09.029基金项目：中国抗癌协会⁃恒瑞创新药物临床基金项目（CACA ⁃CORP ⁃143⁃026）作者单位：030013太原，山西省肿瘤医院消化科甲磺酸阿帕替尼片是我国自主研发的口服小分子抗血管生成抑制剂新药，主要通过高度选择性地抑制血管内皮生长因子受体⁃2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR ⁃2）酪氨酸激酶的活性，阻断血管内皮生长因子（vas ⁃cular endothelial growth factor ，VEGF ）与其受体结合后的信号转导通路，从而强效抑制肿瘤血管生成，发挥抗肿瘤作用。
2014年10月经国家食品药品管理监督总局（CFDA ）批准阿帕替尼用于晚期胃癌或胃食管结合部腺癌三线及三线以上治疗[1]。
同时阿帕替尼也在多种实体瘤治疗中不断地进行探索。
文献报道食管鳞癌细胞高表达VEGFR [2]，阿帕替尼可能成为食管鳞癌治疗的新选择。
S1治疗食管鳞状细胞癌疗效确切。
本研究报道1例甲磺酸阿帕替尼片联合S1治疗一线化学治疗失败的晚期食管鳞癌患者病例，治疗过程中出现3级手足皮肤反应，疗效显著，实体瘤的疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumors ，RECIST ）为有效。
该病例提示阿帕替尼有可能成为晚期食管鳞癌的有效治疗方法，出现手足皮肤反应的患者疗效有可能更好。
1资料与方法1.1临床资料：患者男，62岁，主因“食管肿物切除术后1年余，咳嗽、咳痰、伴吞咽困难1月余”于2018年7月4日入院。
患者于2017年1月2日全身麻醉下行“食管中下段癌切除、食管胃弓上吻合术、胸导管结扎术、胸腔闭式引流术”，术后未接受放射治疗和化学治疗。
阿帕替尼
III期（胃癌） 研究完成
Pre-clinical
Phase I
Phase II
Phase III
2
目 录
临床前研究
Ⅰ-Ⅲ期临床研究
安全用药
3
目 录
临床前研究
Ⅰ-Ⅲ期临床研究
安全用药
4
药物简介
通用名称：甲磺酸阿帕替尼片
O N H
N
CN
商品名称：艾坦®
分子式：C25H27N5O4S
小鼠
ig.
单次给药， 2.5 g/kg
大鼠
ig.
急性毒性试验
比格犬
ig.
单次给药， 雄犬1575、2363、 3545 mg/ kg； 雌犬1050、1575、 2363 mg/ kg
17
临床前安全性评价
安全性评价
长期毒性：
1. 大鼠长毒实验（5、15、50 mg/kg/天），连续给药26周。 本品无毒性反应剂量为5 mg/kg（雌）、15 mg/kg（雄）；
18
临床前安全性评价
安全性评价
遗传毒性：
鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验、中国仓鼠肺成纤维细胞染色体 畸变试验、小鼠骨髓微核试验显示本品无遗传毒性。 生殖毒性： SD大鼠于妊娠第6~15天灌胃给予本品16 mg/kg/天，有一定程 度
8
阿帕替尼单药在临床前移植瘤模型的药效
阿帕替尼对人胃癌SCG-7901裸小鼠移植瘤的疗效
*小鼠胃癌移植瘤模型：阿帕替尼单药的药效明显，并呈现剂量依赖性
9
阿帕替尼单药在临床前移植瘤模型的药效
药效模型 人胃癌SCG-7901 人结肠癌Ls174t 人结肠癌HCT-116 人结肠癌HT-29 人非小细胞肺癌A549 人非小细胞肺癌NCI-H460 小鼠肝癌H22 小鼠S180肉瘤 剂量 50-200 mg/kg 50-200 mg/kg 50-200 mg/kg 50-200 mg/kg 50-200 mg/kg 100、200 mg/kg 50-200 mg/kg 50-200 mg/kg 抑瘤率 39.3-80.7 % 20.3-83.7 % 41-81.2 % 37.2-74.5 % 29.2-72.8 % 43.1-78.8 % 43.3-84.7 % 60.3-69.9 %
甲磺酸阿帕替尼致手足综合征的护理
甲磺酸阿帕替尼致手足综合征的护理作者：张慧来源：《健康必读·下旬刊》2019年第09期【中图分类号】R735.2 【文献标识码】A 【文章编号】1672-3783（2019）09-03--01甲磺酸阿帕替尼是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，通过选择性地抑制血管内皮细胞生长因子受体2（ VEGFR-2）的酪氨酸激酶活性，从而抑制肿瘤血管生成，达到控制肿瘤生长的目的。
手足综合征（HFS）是服用甲磺酸阿帕替尼最常见的不良反应之一，其病理主要表现为基质细胞空泡变性、皮肤血管周围淋巴细胞浸润、角质细胞凋亡和皮肤水肿，临床表现为：指（趾）热、痛、红斑性肿胀，甚至发展为脱屑、溃疡和剧烈疼痛，影响日常生活。
1 临床资料1.1 一般资料我院自2016年6月-2018年12月共收治27例口服甲磺酸阿帕替尼治疗晚期肿瘤的患者，其中胃癌17例，肺癌6例，肠癌4例;发生手足综合征16例，其中Ⅰ级5例，Ⅱ级7例，Ⅲ级4例。
1.2 临床分级Ⅰ级：日常生活正常，手足色素沉着、麻木、瘙癢，同时出现肿胀、无痛性红斑;Ⅱ级：日常生活受到显著影响，皮肤肿胀，手足出现疼痛性红斑;Ⅲ级：日常生活不能自理，足部皮肤出现脱屑、水泡、溃疡伴疼痛[1]2 护理2.1 健康指导2.1.1 日常生活指导 ;换穿柔软、宽松的棉袜，穿软底鞋或高舒适度且透气良好运动鞋，不穿紧而不合脚的鞋，避免长时间站立或行走;减少手足接触热水的次数，避免接触洗衣粉、肥皂等碱性化学洗涤剂;秋冬季节避免手足干燥龟裂，可涂抹尿素软膏，并注意防寒保暖。
2.1.2 饮食指导 ;适当增加进食蔬果等富含维生素食物，进食优质蛋白、高热量、高维生素、易消化的食物，不食辛辣刺激食物，服药期间不得吸烟、饮酒。
服药时不与牛奶、果汁、浓茶、咖啡等同服。
2.2 心理护理 ;在开始阿帕替尼治疗时，就告知患者该药是一种安全、高效的靶向药物，但HFS是较常见的副作用，大多反应较轻，往往在服药1个疗程开始出现，具有自限性，停药后会很快恢复或经对症治疗可控制[2]，因此要保持良好的情绪，配合治疗及护理。
甲磺酸阿帕替尼片Apatinib-详细说明书与重点
甲磺酸阿帕替尼片Apatinib英文名称: Apatinib Mesylate Tablets商品名称: 艾坦【成分】本品主要成份为甲磺酸阿帕替尼。
化学名称：N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺甲磺酸盐【性状】本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。
【适应症】本品单药适用于既往至少接受过2种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者。
患者接受治疗时应一般状况良好。
【规格】按阿帕替尼（C24H23N5O）计：（1）0.425g；（2）0.375g；（3）0.25g。
【用法用量】本品应在有经验的医生指导下使用。
推荐剂量：850 mg，每日1次。
服用方法：口服，餐后半小时服用（每日服药的时间应尽可能相同），以温开水送服。
疗程中漏服阿帕替尼的剂量不能补充。
治疗时间：连续服用，直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。
肝肾功能不全患者的用药：目前尚无本品对肝肾功能不全患者影响的相关数据，建议肝肾功能不全患者应根据临床情况和实验室检查指标在医师指导下慎用本品，重度肝肾功能不全患者禁用。
剂量调整：在本品使用过程中应密切监测不良反应，并根据需要进行调整以使患者能够耐受治疗。
阿帕替尼所致的不良反应可通过对症治疗、停药和调整剂量等方式处理。
临床研究中剂量调整多发生在第2、3个周期（28天为一周期）。
当患者出现3/4级血液学或非血液学不良反应时，建议暂停用药（不超过2周）直至症状缓解或消失，随后继续按原剂量服用；若2周后不良反应仍未缓解，建议在医师指导下调整剂量：①第一次调整剂量：750 mg，每日一次；②第二次调整剂量：500 mg，每日一次（关于剂量调整方法请参考下面表1及后续的【注意事项】）。
如需要第三次调整剂量，则永久停药。
对于出现胃肠道穿孔、需要临床处理的伤口裂开、瘘、重度出血、肾病综合征或高血压危象的患者，应永久性地停用本品。
尚需进一步确诊的中到重度蛋白尿或临床尚未控制的重度高血压患者，应暂时停止使用本品。
阿帕替尼考题
姓名分数
选择题（每题5分）
1、恒瑞医药成立时间是
A 1950年
B 1960年C1970年D1980年
2、肿瘤的转移途径有哪些？
A直接蔓延B血道转移C淋巴道转移D种植性转移
3、肿瘤诊断的金标准是
A核磁共振B肿瘤标志检查C病理学诊断D核医学检查
4、阿帕替尼对哪个靶向选择性最强
A VEGFR-1
B VEGFR-2
C VEGFR-3
D VEGFR-4
5、三期研究中对于PPS人群，艾坦组的死亡风险下降接近？
A30% B35% C 40% D 45%
6、针对VEGF\VEGFR的各种制剂有哪些？
A 贝伐珠单抗B阿帕替尼C索拉菲尼D舒尼替尼
7、三期研究中对于PPS人群，艾坦组的mOS为___个月，较对照组延长___个月？
A、7.4,2.6
B、7.4,2.8
C、7.6,2.6
D、7.6,2.8
8、阿帕替尼推荐服用剂量
A 850mg qd
B 850mg bid
C 750mg qd
D 750mg bid
填空题（每题10分）
1、TNM方法是对实体肿瘤解剖学角度的标准评估方法，请问：
T指的是_______________
N指的是_______________
M指的是______________
2、按手段分类，肿瘤的治疗手段有哪些？（至少三种）
3、阿帕替尼常见的副作用有哪些？（至少3种）
4、VEGFR指的是________________________
5、艾坦只要推广的科室有哪些？
6、艾坦获批的适应症是什么。
阿帕替尼介绍
足综合征3度1例
1000mg/天,N=3 850mg/天,N=6
当剂量为850mg/天时未出现剂量限 制性毒性（DLT），850mg/天为最 大耐受剂量（MTD）
750mg/天,N=3
500mg/天,N=3 起始剂量
以VEGF/VEGFR通路为靶点的药物
阿帕替尼
VEGF/VEGFR-2 通路是关键通路
内
Ferrara N, Kerbel RS. Nature. 2005 Dec 15;438(7070):967-74. Review.
药物作用机制
阿帕替尼对VEGFR-2的高度选择性
IC50（nM） 阿帕替尼 70 2 -537 420 ->10000
250mg/天，N=4*
Data on file
*：1例患者服药后第10天即进展而出组，故增入1例。
Ⅰ期临床研究简述
健康受试者单次给药药代动力学研究
阿帕替尼在体内吸收较快，血浆浓度平均达峰时间约为 1.7~2.3 h；平均消除半衰期为7.9~9.4 h，可支持qd给药。
Ⅰ期临床研究简述
患者多次给药药代动力学研究
连续给药8天，可达稳态； 半衰期为18.6h，性别差异不明显； 多次给药后，蓄积不明显。
Ⅰ期临床研究简述
临床I期药代动力学总结
口服给药后，吸收较快 连续给药8天，可达稳态 稳态下，患者半衰期为18.6h，可支持QD给药 多次给药后，性别差异不明显，无明显蓄积现象 餐前或餐后给药，对药物吸收影响不大
李进/秦叔逵
随机双盲、平行对照、多中心
2
晚期非鳞、非小细胞肺癌
阿帕替尼的作用与副作用
阿帕替尼的作⽤与副作⽤011-7-27 11:18:54 |只看该作者好好活着发表于 2011-7-26 19:32服阿帕有引起⾎⼩板减少的副作⽤。
如果⾎⼩板低就有伤⼝不易愈合的情况。
不知道就不要乱说，影响别⼈的治疗，阿帕替尼作为⼩分⼦靶向药物，抑制肿瘤⾎管的⽣成，同索拉菲尼舒尼替尼⼀样，引起PT APTT凝⾎时间延长，这次是伤⼝不易愈合的原因，⾻髓抑制都很少，更何况是⾎⼩板减少。
四个主要AE:⾼⾎压，凝⾎时间延长，蛋⽩尿，⼿⾜综合症。
是说影响很⼩，不是说就不⽤监测了，在服⽤期间，⼀般半个⽉查⼀次⾎象就⾏了发表于 2011-7-29 10:30:19 |只看该作者把帖⼦从头到尾看了⼀下，我想说的是阿帕替尼这个药当初由复旦⼤学肿瘤医院的李进教授做的⼀期临床试验，爬坡爬到了850的计量，做胃癌的时候发现计量有点⾼，肺癌直接⽤的是750，从病友的情况来看不良反应还是⽐较严重的，但是他的疗效也是不错的，尤其在易或者特已经耐药的情况下，张⼒这边有很多病⼈都出现了病灶的空洞，所以如果对你是有效的，最好是坚持服⽤，不良反应这⼀块先减量找到⼀个平衡点，然后对相应的不良反应要有对应的处理措施。
发表于 2011-7-29 11:57:35把帖⼦从头到尾看了⼀下，我想说的是阿帕替尼这个药当初由复旦⼤学肿瘤医院的李进教授做的⼀期临床试验，爬 ...我是服易瑞沙33个⽉耐药后，服⽤阿帕替尼，500MG/天，刚服⼀个⽉，现在只是症状上有好转，⽐如：⽩沫痰消失了、上楼不喘了，晚上能平躺下睡觉了。
请问⼤概貌服多久药，病灶可以脱落出现空洞？发表于 2011-7-29 15:11:55 |只看该作者bluest 发表于 2011-7-29 12:17出现空洞是什么概念？我记得有⼀次我的主治⼤夫看我的CT，她说，⽐上次好点，原因是看见病灶处好像出现了空洞。
也就是说空洞是癌细胞死亡后形成的。
空洞就是肿瘤病灶因为缺⾎死亡，没有做过这样⼀个统计，但是对于分⼦靶向药物来说，⽬前的研究认为在可耐受的前提下剂量⾼点效果要好点，500是有效剂量，如果750能耐受更好发表于 2011-8-5 12:30:03 |只看该作者告诉⼤家⼀个好消息：我服阿帕⼀个⽉后，我的CEA指标已接近正常值15.9（正常值0-15）；半个朋前CEA还是56（正常值0--15）.还是之前说的，能找到⼀个能耐受且有效的剂量⾮常重要好消息，我爸阿帕有效，服药⼆⼗天，因副作⽤太⼤，中间还停药三天，⼀天500的量，其中最后三天还减量到每天375mg的量，CEA从上⽉19.5（正常0-5），今天11.9（正常0-5）腰⾥别个铲发表于 2011-8-12 16:12 还是之前说的，能找到⼀个能耐受且有效的剂量⾮常重要能耐受的药剂量，⾃⼰估计阿帕替尼应该是375够了，我们开始吃725，不能忍受，改吃500，在第2个周期，也只吃了16天的药，都因为副作⽤⼤，停停吃吃。
阿帕替尼的超说明书应用分析
阿帕替尼的超说明书应用分析
黄丹;孙悦文
【期刊名称】《基层医学论坛》
【年(卷),期】2023(27)7
【摘要】阿帕替尼的适应证为胃腺癌或胃食管交界处腺癌、晚期肝细胞癌(HCC),起始剂量为850mg qd或750mg qd,最低剂量250mg qd。
阿帕替尼的使用普遍存在超说明书用药问题,依照临床实验研究,阿帕替尼750mg/d或500mg/d作为起始剂量可能更具合理性,低于250mg/d以下的剂量合理性仍缺乏依据。
阿帕替尼联合治疗可明显延长宫颈癌患者的中位无进展生存期(mPFS);也可应用于非鳞非小细胞肺癌(NS-NSCLC)、乳腺癌、卵巢癌与骨肉瘤的二、三线治疗中。
阿帕替尼对其他癌种的治疗仍缺乏有力证据,应谨慎使用。
【总页数】4页(P120-122)
【作者】黄丹;孙悦文
【作者单位】广西农业职业技术大学;广西中医药大学附属瑞康医院
【正文语种】中文
【中图分类】R979.19
【相关文献】
1.某口腔专科医院门诊超说明书用药处方的帕累托分析
2.应用阿帕替尼和替吉奥对晚期胃癌进行二线治疗的近期疗效和不良反应分析
3.阿帕替尼联合伊立替康应用于晚期胃癌三线治疗的疗效及安全性分析
4.甲磺酸阿帕替尼联合奥沙利铂和替吉
奥方案在晚期胃癌中的应用效果及对肿瘤标志物、血清因子的影响分析5.某院静脉药物超药品说明书用药的帕累托图分析
因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
艾坦不良反应的处理建议
乏力不良反应的概况与处理建议
乏力常常与肿瘤的疾病本身以及肿瘤的治疗相关。 阿帕替尼Ⅱ/Ⅲ期临床研究中，乏力的发生率为17.94％，其中
３～４级乏力的发生率为2.69％。
1. 建议观察记录患者乏力的状况，注意监测严重乏力的出现。 2. 对于１~２ 级乏力，无需剂量调整；而３～４ 级乏力则需进行积 极对症处理和剂量调整。 3. 若无黄疸、血栓及妊娠等情况，可以使用孕酮类药物（如甲地孕
可逆转
• 通过处理措施可 降低影响程度，
发生
实现逆转
秦叔逵、李进，临床肿瘤学杂志,2015,20(9):841- 847.
阿帕替尼导致的不良反应可得到控制
1. 治疗前注意 高危因素 2.治疗期间 严密监测 3.剂量调整、
停药等措施处理
治疗晚期胃癌的不良反应与ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ量调整原则
秦叔逵、李进，临床肿瘤学杂志,2015,20(9):841- 847.
如果在服用阿帕替尼过程中需要进行某种手术，应在预定手术前中断用药
手足皮肤反应的分级与处理建议
在整个治疗过程中，一般来讲随着时间的延长，HFSR会逐渐减轻。
处理 建议
如果连续出现３ 次＞２级的HFSR 且有加重趋势者，建议暂停用药，等待 恢复正常或１级后再恢复用药； 如果HFSR不再发生，可以考虑逐步增加阿帕替尼的剂量，直至标准剂量。
如果恢复用药后又再次出现＞２级的HFSR ，宜下调１ 个剂量单元后继续
酮）以及多种维生素，有助于减轻乏力，改善体力状况。
4. 需要提醒的是患者的乏力也可能是继发于甲状腺功能减退、抑郁、
贫血或疼痛等原因，应予鉴别诊断和相应处理。
秦叔逵、李进，临床肿瘤学杂志,2015,20(9):841- 847.
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
肿瘤的异质性决定个体化用药剂量的重要性
• 年龄 • 病理分期 • 身体状况 • 合并基础疾病 • 合并用药 • 代谢酶差异
……
患者个体化的起始剂量
考虑安全性和依从性，符合以下条件者， 推荐使用低剂量起始
l 体力状态评分ECOG≥2、四线化疗以后、胃部原发癌灶没有切 除、骨髓功能储备差以及年老体弱或瘦小的女性患者，可以先从 500 mg qd开始服药，1~2 周后再酌情增加剂量。
1. 中国高血压防治指南2010 2. 老年高血压的诊断与治疗中国专家共识(2011版) 3. Mariette H, et al. J Hypertens, 2009, 27(12):2297-2309.
•高血压的处理：患者教育
阿帕替尼相关蛋白尿的发生情况
• 蛋白尿一般在阿帕替尼服药后３周左右发生，通常无症状，系可逆性 • 通过暂停给药或剂量下调而缓解，无严重的肾脏损伤发生，一般无需特殊处理
3级
收缩压≥160ｍｍHg， 或舒张压≥100ｍｍHg
暂停服用阿帕替尼；单药控制不良的高血压，应考虑 联合用药；请心血管专科医师会诊和治疗；严密监测 血压；如血压控制良好，可降低剂量后继续服用阿帕 替尼
4级
危及生命 （恶性高血压或持久性神经 损伤，高血压危象）
立即和永久停服阿帕替尼；请心血管专科医师会诊， 积极处理高血压，且严密监测血压和其他生命体征
5级 死亡
降压药的选择
A
遵循《中国高血压防治指南2010》，并且参考患者的 心血管事件风险
B
合并有蛋白尿的患者，一般推荐使用血管紧张素转换 酶抑制剂（ACEI）及血管紧张素受体拮抗剂（ARB）
阿帕替尼主要由肝脏CYP3A4酶进行代谢，非二氢吡
C
啶类钙通道阻滞剂（如维拉帕米和地尔硫卓）能抑制
CYP3A4系统，因此不建议采用该类药物控制血压
耐受良好者 升剂量至 750mg
建议 500 mg 起
1-2周后
1/2级不良反应者 维持 500mg
3/4级不良反应者 降至 250mg
•阿帕替尼不良反应的管理
√
特别关注的不良反应
高血压是抗血管生成药物的常见不良反应
“ 高血压是肿瘤抗血管生成药物， .特别是VEGF/VEGFR抑制剂最常见的不良反应之一， 可以引起继发性高血压或使原有的高血压病情加重。
”
1. Mariette H, et al. J Hypertens, 2009, 27(12):2297-2309. 2. Rini BI. Clin Adv Hematol Oncol, 2010, 8(6):415-416. 3. Kostas N, et al. Bio Drugs, 2011,25(3):159-169.
阿帕替尼相关高血压的发生情况
•血压升高大多出现在阿帕替尼服药后2周左右，多数为轻至中度增高，一 般通过应用降压药可使血压得到良好 •原有高血压病患者血压控制不佳(>150/100mmHg)，或有高血压合并血 栓病史，需长期服用抗凝药物的患者应慎用阿帕替尼。
导致高血压的可能因素
内皮细胞/血小 板分泌
阿帕替尼相关高血压的防治建议
高血压分级标准(NCI-CTC AE 4.0)和防治建议
分级
定义
防治建议
1级
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
收缩压120~139ｍｍHg， 严密监测血压；限盐，戒烟酒；继续服用阿帕替尼， 或舒张压80～89ｍｍHg 无需剂量调整
2级
收缩压140～159ｍｍHg ， 或舒张压90～99ｍｍHg
严密监测血压；继续服用阿帕替尼，一般无需剂量调 整；应采用降压药治疗，且不得随意停药
美国NCI推荐：监测血压应该贯穿 VEGF/VEGFR 抑制剂治疗全过程
治疗前
明确基线血压
•高血压患者: 给予阿帕替尼前，预先控制血压 (<140/90mmHg) ； •血压正常患者:不推荐预防性降压治疗
治疗中
• 保持血压稳定和尽可能<140/90mmHg • 治疗初期的2周内，每日监测血压
1. Maitland ML, et al. J Natl Cancer Inst, 2010, 102(9):596-604. 2. Ivanyi P, et al. Dtsch Arztebl Int, 2008, 105(13):232-237. 3. Larochelle P, et al. Curr Oncol, 2012, 19(4):202-208. 4. Cohen RB, et al.Invest New Drugs, 2012, 30(5):2066-2079.
定义
GFR指标(ml/min; 1.73m2）
1期
GFR正常或升高，伴肾脏损害
2期
轻度GFR下降，伴肾脏损害
3期
中度GFR下降
4期
重度GFR下降
5期
肾衰竭
GFR>90 GFR:60~89 GFR:30~59 GFR:15~29 GFR<15或透析
NO/PGI2
血管密度异常 （小血管及毛 细血管）
血管僵硬
内皮素功能 紊乱
高血压
• 抗血管生成抑制剂导致高血压的具体机制尚不明确 • 晚期肿瘤患者心理、精神压力增加，也是发生高血压的不良因素
1. Roodhart JM, et al. Curr Clin Pharmacol, 2008, 3(2):132-143. 2. Eremina V, et al. N Engl J Med, 2008,358(11):1129-1136. 3. Lankhorst S, et al. Antioxid Redox Signal, 2014, 20(1):135-145.
阿帕替尼治疗常见的不良反应处理 及剂量管理
阿帕替尼治疗晚期胃癌推荐剂量用法
+
说明书剂量：850mg， 1次/日
425 mg 425 mg （因个体差异，遵医嘱调整给药剂量）
餐后半小时服用， （每日服药时间,应尽可能相同）
温开水送服
p 注意事项：
• 认真阅读产品说明书，重视患者教育，履行全面告知。
甲磺酸阿帕替尼片说明书
抗血管生成抑制剂诱发蛋白尿的机制
肾小球滤液中蛋白质↑， 超过肾小管重吸收能力； 肾小管上皮细胞的蛋白 水解酶↓
Eremina V, et al. Nephron Physiol, 2007, 106(2):32-37.
肾功能不全患者使用阿帕替尼 需谨慎并密切监测
美国慢性肾功能不全（CKD）分期
分期