多重耐药菌的治疗及预防

鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌，仅对碳青霉烯类敏感; 嗜麦芽窄食单胞
菌几乎对复方新诺明以外的全部抗菌药耐药。MDR的出现决定了联合用 药的必然； MDR菌株的高频率出现，意味着抗微生物药物时代即将结束。
细菌对抗菌药物的耐药机制2
细菌特别是条件致病菌，因经常有机会与各种抗
菌药物接触，故在细菌细胞内的质粒、染色体、
替加环素
体外研究证实细菌对替加环素100%敏感，但由于其血 清浓度较低，临床疗效较差，故不推荐用于血液感染； 由于药物在尿道中所能达到的有效浓度较低，也不适合 治疗尿路感染，但是也有文献报道用替加环素单一疗法 治疗尿路感染的 KPC 患者获得了成功。 替加环素对假单胞菌属的活性有限，因为替加环素是抑 菌剂，复合疗法可能被要求来达到杀菌的活性，但是接 受替加环素单一疗法的与接受复合治疗的病例从失败率 看没有明显不同（29％和37％，P＝0．4）。
抗叶酸代 谢；磺胺 类与TMP 等。
影响胞浆 膜的通透 性；多粘 菌素、制 霉菌素。
抑制蛋白 质合成； 红、氯、 林可，四 环、力复， 氨基甙类
抑制核酸 代谢。喹 诺酮类、 利福平。
如何科学合理使用抗生素？
1、尽量不用：规定6类手术不能用抗生素；
2、尽量少用：预防性使用抗生素，不能大于 24小时，延长应 用不能超过72小时； 3、科学使用 ：术前30分钟静滴，按代谢速度分次使用维持药 浓度； 4、按微生物培养结果选择敏感药物：痰液、血液、体液、创 面、植入物细菌培养；
其它
有人主张口服磷霉素、呋喃妥因可考虑治疗尿路感染； 但这些治疗经
验还有待研究证实。
单一疗法比复合疗法的失败率高，在控制 KPC 产生的细菌造成的感染， 尤其是重症感染时多黏菌素和氨基糖苷类单独使用时比复合使用治疗 失败率更高，然而哪种抗菌剂的联合使用是最优的还没有定论。 在对产KPC酶菌株治疗时，临床医生也应考虑除药敏结果之外的药物 代谢动力学/药效学方面的问题，临床用药应考虑患者感染部位所能 达到的Leabharlann Baidu物浓度。
呼吸机应用
治疗费用高
医疗安全的 质量降低
细菌耐药性 的五大危害
疗效不佳， 病死率高
毒性可能增 加
住院时间延 长，病人满 意度下降
对于多重耐药菌患者的处理
患者隔离：严格管理MDR感染患者(及带菌者)，辟专室、专区进行隔离；
专人护理：由训练有素的专职医护人员对MDR感染者进行医疗护理； 避免传播：检查每一病员前必须用消毒液洗净双手，并按需要更换口罩、 白大衣或手套； 环境消毒：每日严格进行病室的环境消毒； 合理使用抗菌药物； 特殊抗菌药物要严格审批：严格执行抗菌药物的管理制度，抗菌药物必须 有合格医生的处方，万古霉素、广谱头孢菌素类
5、按抗生素的抗菌谱选择：G+、G-、球菌、杆菌、厌氧菌等
如何科学合理使用抗生素？
7、依据价格：先低后高； 8、依据级别：由低到高； 9、注意霉菌感染：防止菌群失调，必要时加用抗霉菌 药物，定期监测大小便； 10、注意疗程：一般抗菌药物应用3天，有效继续应用， 若无效，立即换药，7-10天为一疗程，尽量别延长疗程。
多
粘
菌 素
复合疗法：碳青霉烯类加多黏菌素 E，替加环素加
多黏菌素 E，阿米卡星加多黏菌素 E。
复合疗法可能是控制 KPC 感染的重要策略，但是在利用多黏 菌素的情况下，决定哪种抗生素与多黏菌素联合使用仍然需
要在今后进一步的临床研究。
碳青霉烯类
文献报道碳青霉烯类的单一疗法相对于碳青霉烯 类的复合疗法有更高的治疗失败率 （60％和 26 ％，P＝0．03）。 在接受基于碳青霉烯类复合疗 法的病例中 74％（14/19）的患者治疗成功。 β -内酰胺类抗生素加β -内酰胺酶抑制剂，也可考 虑治疗尿路感染（如碳青霉烯类克拉维酸、舒巴 坦、三唑巴坦），但这些治疗经验还有待研究证 实。
什么是多重耐药菌？
多重耐药菌（MDR）:指对临床常用抗菌药物主要分类的 三类或三类以上同时呈现耐药的细菌。一种微生物对三 类（比如氨基糖苷类、红霉素、B－内酰胺类）或三类以 上抗生素同时耐药，而不是同一类抗生素中的三种。
一般来说，多重耐药菌就是指对下列5类抗生 素中的3类及3类以上抗生素耐药
抗假单胞菌 的头孢菌素 类
我国的滥用现象较美国更为严重，WHO对我国滥用抗菌药的
评估是：中国97%的病毒性支气管感染患者使用了抗菌药；
在初级医疗保健体系中30%~60%患者使用了抗菌药。
常见多重耐药菌
插管或侵入性操作
既往携带或感染了 MDROs 在MDROs感染率高的 科住院
多重耐药 易感人群
高危手术
免疫抑制剂应用 使用广谱抗菌药物， 或长期应用抗菌药物
▲可以由质粒介导传播，传播速度快， 耐药谱广泛，具有暴发流行趋势。 ▲现已报道的KPC亚型包括有KPC-1到 KPC15共15种亚型。
◆1996年Yigit在美国北卡罗莱纳州一株对 碳青霉烯类药物耐药的肺炎克雷伯菌中发 现，由质粒介导的碳青霉烯酶KPC-1。 ◆KPC-1耐药表型表现出高度亚胺培南和 美罗培南耐药性(MIC都为16μg/ml)。 ◆KPC-1由大约50kb的非接合性质粒所携 带,其活性可被克拉维酸所抑制。
转座子、整合子等上可有一种耐药基因或多种耐
药基因的积聚，并藉结合、转导和转化而在不同
种细菌、革兰阳性菌和革兰阴性菌间彼此频繁交 换，耐药基因一旦获得则较长期存留。转座子和 整合子以及更小的DNA片段，由于分子量小和活 动自如，故在耐药基因转移和MDR形成中起主导
作用。
细菌对抗菌药物的耐药机制3
在正常情况下，由染色体介导产生的耐药菌，往往带有一定的缺
细菌产生碳青霉烯 酶（最为严重）
由产生质粒或染色 体介导β-内酰胺醇 合并外膜蛋白的缺 失或数量的减少
药物作用靶位的 特异性改变
碳青霉烯酶
碳青霉烯酶是指对美罗培南、亚胺培南和厄他培南等碳青霉烯类抗 生素有水解能力的一类β-内酰胺酶，目前已发现的种类已多达几十 种，属于Ambler分子分类中的A、B、D类酶。
KPC酶的检测
分子生物学检测
金标准------分子生物学工具如PCR，是检测产KPC 细菌的金标准。 特 点------可应用于临床标本或菌落的检测，并可 协助査找病原菌的传染源及其传播途径。 局限性------需要专业技术、专业设备、成本高。
在产KPC酶菌株爆发流行时可考虑应用菌落杂交法 进行大规模的碳青霉烯酶分离株的高效筛选。
新型的酶抑制剂
阿维巴坦及复方制剂：头孢他啶阿维巴坦
产 ＫＰＣ酶是目前肠杆菌科细菌对碳青 霉烯类耐药的最主要原因。产 β内酰胺 酶的细菌对如喹诺酮类、氨基糖苷类、 多粘菌素、替加环素等其他类别抗菌药 物亦可耐药。
A类属于丝 氨酸β-内 酰胺酶
• 肠杆菌科细菌 • GES,KPC,SME 等
• 非发酵菌和肠杆 菌科细菌 • IMP,VIM,NDM等
碳青霉烯 酶
B类属于 金属β-内 酰胺酶
D类属于 丝氨酸β内酰胺酶
• 不动杆菌和肠杆 菌科细菌 • OXA-23，OXA-24， OXA-58等
返回目录
ＫＰＣ型碳青霉烯酶
氨基糖苷类
氨基糖苷类单一疗法相对于复合疗法的治疗失败率没有明 显不同。 复合治疗：最常见的治疗是阿米卡星加多黏菌素 E，然后是 氨基糖苷加碳青霉烯，氨基糖苷加氟喹诺酮，氨基糖苷加替 加环素，庆大霉素加氨曲南，阿米卡星加四环素。 最常使用的氨基糖苷复合疗法是阿米卡星加多黏菌素， 但是 这种复合疗法带来的潜在上升中毒性肾损害是值得注意的。 氨基糖苷类抗生素由于其穿透力差，也不适合用于治疗脓肿 和腹腔内感染。
耐药，革兰氏阳性球菌对包括糖肽类
和利奈唑胺在内的全部抗菌药物耐药。
什么是泛耐药菌？
什么是细菌的多重耐药性？
多重耐药性(MDR) ：指细菌同时对多种常用抗菌药物发生的耐药性, 主要
机制是外排膜泵基因突变, 其次是外膜渗透性的改变和产生超广谱酶。
最多见的是革兰阳性菌的MDR-TB和MDR-MRSA， 以及常在ICU中出现的
抗菌药物
抗菌药物：对病原菌具有抑制或杀灭作用，是防 治细菌感染性疾病的一类药物。
抗菌谱：每种抗菌药物都有一定的抗菌范围。 窄谱抗菌药物、广谱抗菌药物。
•抗菌活性：指药物抑制或杀灭微生物的能力。抑 菌药（红、氯、四、磺等）、杀菌药（青、链、 头孢等）
抗菌药作用机制
抑制细菌 细胞壁合 成；青、 头孢、万 古、杆菌 肽
KPC-1
◆ 1998-1999年KPC-2在马里兰的肺炎克 雷伯菌中被发现。 ◆ KPC-2活性可被酶抑制剂克拉维酸和 他唑巴坦抑 制,但不被EDTA和 NaCl抑制。 ◆ KPC-2与KPC-1的同源性为99%。
KPC-2
◆ KPC-2的等电点是6.7。
KPC酶的检测 改良的Hodge试验 原理------待测菌产生的碳青霉烯酶水解灭活碳青 霉烯类抗生素，从而使原本被抑制的大肠埃希菌 得以继续生长。 特点------以其对碳青霉烯酶检测的可接受的敏感 性和特异性而被CLSI推荐应用于临床检测KPC酶的 存在。 缺点-------假阴性:主要是肠杆菌科细菌产生金属碳 青霉烯酶水解能力较弱； 假阳性：可以确证产碳青霉烯酶，但并不能确定 是产KPC型碳青霉烯酶。
陷，生长繁殖较慢；而由质粒介导产生的耐药菌，则与敏感菌一
样，可迅速生长繁殖。但是，无论由质粒或染色体一 介导产生的
耐药性，一 般只发生于少数细菌中，难与占压倒优势的敏感菌竞
争，故其危害性不大；只有当敏感菌因抗菌药物的选择性压力
(selective pressure)而被大量杀灭后，耐药菌才得以迅速繁殖而成
为优势菌，并导致各种感染的发生。因此耐药菌及MDR的发生和 发展是抗菌药物广泛应用，特别是无指征滥用的后果。
耐药细菌增加的原因
耐药细菌增加的原因
微生物耐药率不断增加的原因主要是：不合理使用和滥用抗 菌药物。如美国用于人类抗感染与农牧业应用各占50%，其 中用于院内抗感染仅占20%，而社区却占了80%，滥用率为 %~ 20% 50%；在农牧业中治疗性应用仅占20%，而预防和促 生长应用却占了80%，滥用率为40%~80%，每年有4万死亡病 例是由耐药菌所致。
产 KPC 菌株感染的治疗方案
目前 KPC 感染的抗菌剂被分类到下列组 群：多黏菌素、碳青霉烯类、氨基糖苷 类、β -内酰胺加 β -内酰胺酶抑制剂、氟 喹诺酮类、磺胺类、单环 β -内酰胺类、
磷霉素和四环素类。
多种体外研究表明当多黏菌素与替加环素，碳青霉烯类或利福平 联合使用时具杀菌的活性的增加，而单一疗法常导致明显的耐药 产生。复合疗法可能阻碍了 KPC 菌株进一步耐药的产生。
产碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌 （KPC)的治疗对策
碳青霉烯类药物一直是产超广谱β-内酰胺酶肺炎克雷伯 菌最有效的抗菌药物,但目前已经开始出现其耐药菌株。 肺炎克雷伯菌之所以会耐药：产碳青霉烯酶。 我国家发现的肺克的耐药机理主要是产KPC，其占全部 耐药细菌的90%以上。
碳青霉烯类抗生素耐 药可能机理
B-内酰胺酶复 碳青酶烯类 合制剂
喹诺酮类
氨基糖苷类
什么是广泛耐药菌？ 广泛耐药菌（XDR)：广泛耐药菌， 指对常用抗菌药物几乎 部耐药的 泛耐药菌（ PDR)：又称“超级细菌”， 细菌，革氏阴性杆菌仅对黏菌素 和替加环素敏感，革兰氏阳性球 指对所有分类的常用抗菌药物全部耐 菌仅对糖肽类和利奈唑胺敏感。 药的细菌，革兰氏阴性杆菌对包括黏 菌素和替加环素在内的全部抗菌药物
多重耐药菌的治疗及预防
王光策 河南中医药大学第一附属医院 泌尿外科肾移植科
多重耐药菌医院感染 的预防与控制措施
2007年11月：JAMA刊报，被称为“超级病菌”MRSA正在美国国 内蔓延，预计每年有超过9万人感染这一病菌，被列为世界三大 最难解决感染性疾患第1位，年致死的人数可能超过艾滋病。 2007年11月：上海发现“超级细菌”感染患者 。 2010年8月《柳
叶刀-感染》杂志披露英国、印度，巴基斯坦存在“超级细菌”
以来，在不足三个月的时间内，“超级耐药菌”疫情已经在世界
范围内流行，感染“超级细菌”的人数不断攀升、死亡 病例不
断增加。
2010年10月，我国发现三例“超级细菌”感染病例：在宁夏的两名 新生儿和福建的一名老年死亡病例者身上，分别检出了三株“超级 耐药菌”。中国的感染病例没有“跨国医疗旅游”的经历，并且发 现的“超级细菌”也属于人体的正常菌群或条件致病菌。这与此前 国外报道的“超级细菌”感染病例明显不同。