处方药说明书_药物过量_撰写要点和案例分析

•审评规范• 处方药说明书[药物过量]撰写要点和案例分析

萧惠来

国家食品药品监督管理总局药品审评中心，北京 100038

摘要：处方药说明书是重要的沟通工具，关系到药品的正确使用与患者的用药安全。介绍我国、美国食品药品管理局和欧盟药品管理局对处方药说明书[药物过量]项目撰写要点的有关要求，并从报送到国家食品药品监督管理总局药审中心的说明书样稿中选取11个典型案例，分析目前我国药品注册过程中该项目存在的问题。结果发现基本内容缺失是该项目存在的主要问题，以此为鉴并且避免这些问题的出现对规范药品说明书撰写和有效监管大有裨益。

关键词：处方药；药品说明书；药物过量；药品监管；案例分析

中图分类号：R956.13 文献标志码：A 文章编号：1674 - 6376 (2015) 03 - 0251 - 05

DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2015.03.004

Writing highlights and case analysis of overdosage section of labeling for prescription drug

XIAO Hui-Lai

Center for Drug Evaluation, China Food and Drug Administration, Beijing 100038, China

Abstract: The labeling for Prescription drug is an important communication tool, that is related to the correct use and drug safety of patients. The writing highlights of overdosage section of labeling for prescription drug required by CFDA, FDA and EMA are described. 11 typical cases are selected from the labeling drafts submitted to CFDA CDE for registration, and current problems of the section in process of drug registration of our country are analyzed. That lack of basic content is the main problem is found. Taking this as a lesson and avoiding these problems is of greater advantage to standardization of drug labeling and itseffective supervision.

Key words: prescription drug;labeling; overdosage;drug administration;case analysis

处方药说明书是重要的沟通工具，关系到药品的正确使用与患者的用药安全；需要用清楚而有益的方式，向医护人员提供安全和有效用药必需的详细处方资料[1]。处方药说明书[药物过量]项目主要介绍该药品过量引起的急性毒性反应、中毒剂量和救治措施。药物过量往往会引起严重的毒性反应，甚至危及生命。不言而喻该项目关系到患者的安危，应引起足够重视。本文首先介绍我国、美国食品药品管理局（FDA）和欧盟药品管理局（EMA）对处方药说明书[药物过量]项目撰写要点的要求；然后以此为标准，从报送到国家食品药品监督管理总局药审中心（以下简称“药审中心”）的说明书样稿中选取11个典型案例，分析目前我国药品注册报送的说明书样稿存在的问题，从正反两方面阐述如何写好说明书该项目，期望对说明书撰写者有帮助，也对说明书监管有益。

1[药物过量]撰写要点

1.1我国的要求

我国“化学药品和治疗用生物制品说明书规范细则[2]”规定“[药物过量]详细列出过量应用该药品可能发生的毒性反应、剂量及处理方法。未进行该项实验且无可靠参考文献的，应当在该项下予以说明。”

2004年，药品审评中心曾拟定“化学药品、生物制品说明书指导原则（第二稿）”，该指导原则虽然没有正式公布实施，但有重要参考价值。该指导原则要求：[药物过量] 本项应对急性药物过量的症状、体征和实验室阳性发现进行描述，同时应提供

收稿日期：2015-02-09

作者简介：萧惠来，男，教授，研究方向为药品审评。E-mail: penglai8051@

治疗的一般原则。本项内容应尽量依据人体研究数据。如果没有可利用的人体数据，可采用适宜的动物和体外试验数据。本项应提供下述特定信息：与药物过量有关的症状、体征和实验室检查阳性发现；与用药相关的并发症（如，器官毒性或延迟性酸中毒）。与毒性或致死性相关的体液中的药物浓度；生理状态改变对药物排泄的影响，如尿液pH值；影响药物量效关系的因素，如耐受性。与药物过量症状有关的单药剂量或可能致命的单药剂量。药物是否能经透析或其他血液净化方法清除。推荐在药物过量时采用一般治疗措施和支持重要器官功能的特殊措施，如有效的解毒剂、催吐、洗胃和强制性利尿等。

1.2FDA的要求

FDA《美国联邦法规》21篇201部分第57节（21CFR201.57）[3]规定，[药物过量]该项应以人的数据为依据。如果得不到人的数据，适当的动物和体外数据也可采用。应提供下列具体资料：

同药物过量有关的体征、症状和实验室发现；用药可能出现的并发症（如，器官毒性或延迟性酸中毒）；与毒性或死亡有关的生物分必物中的药物浓度；影响药物排泄的生理变量（如，尿液pH值）；影响药物剂量反应关系的因素（如，耐受性）。如果适用于药物过量，在“临床药理学”项中提供的药动学资料在这也可引用；可能与药物过量症状有关的单次给药量和可能威胁生命的单次给药量；药物是否可透析；推荐的一般治疗程序和支持生命功能的具体措施（如，已证实有效的解毒药、洗胃、强迫利尿或每个毒物控制中心采用的常规措施）。这些建议应以获得的具体药物数据或药理学相关药物的经验为依据。不应提供缺乏具体药物或药物类别数据的不可靠的建议。

1.3EMA的要求

EMA“产品特性概要指导原则（SmPC）”[4]要求：[药物过量]根据所有可获得的信息（包括患者意外摄入、误用和自杀企图），描述不同剂量药品的急性症状和体征以及可能的后遗症。考虑所有有关证据，描述人过量的处理，如，监测或使用特殊的激动剂/拮抗剂、解毒剂或增加药品排除的方法，如透析消除。然而，不应该有任何其他药品的推荐剂量（如解毒剂），因为可能引起与其他产品SmPC 的矛盾。如果合适，应描述基于遗传因素的对抗措施。

特殊人群的附加资料对特殊人群（如老年人、肾功能不全患者、肝功能损害患者、合并其他疾病等）的特殊观察说明。如果有特殊的儿科考虑，应该设一个标题为“儿科人群”的小项。特别要提示儿童摄入可致命药品/制剂规格的特有剂量。

2典型案例分析

本文从近年来在我国注册申报的处方药说明书样稿中收集了53例不符合我国“化学药品和治疗用生物制品说明书规范细则”[2]基本要求的案例。这些案例包括多种临床应用类别的药物，如抗菌药、抗肿瘤药、心血管系统用药、神经和精神系统用药、呼吸系统用药和免疫系统用药等。包括新药申请、仿制药申请、进口药品申请、补充申请和再注册申请，几乎囊括了所有药品注册申报的类别。其中新药申请12例、仿制药生产申请18例、补充申请17例。进口药和国产药各20和33例，涉及国内12个省和直辖市；进口药不乏大型跨国公司产品。

下文按照处方药说明书[药物过量]项目的主要内容，分毒性反应、中毒剂量和救治措施3类分别叙述典型案例的问题。每类首先介绍存在的共同问题，然后列举典型案例加以详细说明。每个案例首先列出注册报送的说明书样稿[药物过量]的相关内容，然后在讨论中分析存在的具体问题，多数还给出经药审中心审核后修改的结果。

2.1毒性反应

毒性反应描述不符合要求的处方药说明书样稿有32例，占不合格样稿总数的60%；其中存在的问题又分为人体研究数据不合格和动物实验数据不完善两个方面。

2.1.1 人体研究数据不合格在报送的样稿中，不符合要求的人体研究数据共24例，占不合格样稿总数的45%。这类案例存在的主要问题表现为没有提供人体研究数据（14例，占不合格样稿的26%）、中毒表现描述不真实、不完整、不具体和没有及时更新。

案例1 盐酸美金刚片

[药物过量] 对症治疗。（笔者按：这就是申报该项目的全部内容）

讨论没有提供临床中毒表现。经药审中心审核后，补充了下列有关中毒表现的内容：“从临床研究和上市后经验中获得的药物过量经验有限。症状：较大的药物过量（每天分别服用200 mg和105 mg，共服用3天），出现的以下任一症状：疲倦、虚弱和/或腹泻或无症状。在服药低于140 mg或剂量不详