除菌过滤验证.

参考润湿流体（水或醇）前进流完整性数据和细菌挑战结果 关联
标准溶媒（常为水或醇）中滤芯溶出物数据 生物安全性数据（美国药典）
持续验证：除菌级过滤器上市标准
完整性 (100%)
100％前进流检测
与相应的细菌截留数据相关联
细菌挑战试验 (批次抽样)
蒸气高压灭菌 (批次抽样)
1. ASTM, “Standard Test Method for Determining Bacterial Retention of Membrane Filters Utilized for Liquid Filtration” Standard No. F838-83 (1983, No. F838-05, rev. 2005) 2. FDA Guideline on Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing, 1987 3. FDA Guidance for Industry for the Submission Documentation for Sterilization Process Validation in Applications for Human and Veterinary Drug Products, 1994
除菌级过滤器－定义
1987 无菌工艺指南7 “通过107/cm2 缺陷假单胞菌（ P. diminuta ）挑战的过滤器 ”
2004 无菌工艺指南8
“适当验证的过滤器，能从流体中滤除全部微生物”
7、FDA Guideline on Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing, 1987
除菌过滤及验证发展简史
1995 – FDA 人用药物 CGMP 通告 4
“除菌过滤工艺需要特别严格的验证。”

“…确保在最恶劣状态下，工艺参数得到充分研究、评 估、记录。” “在药物开发阶段到上市药物的生产阶段，除菌过滤工 艺的这些相关数据都必须提供。”

4、FDA Human Drug CGMP Notes, Dec. 1995
过程验证的基本原则指南, 1987
“验证: 建立有文件支持的证据，能高度确
保某个特定的过程将持续地生产出符合预
先确定的规格和质量要求的产品。”
过滤器验证三阶段
核心验证
持续验证
工艺特定验证
核心验证：《PALL过滤器验证指南》
由PALL公司进行验证并提供数据 标准条件(ASTM F838-05)下细菌挑战数据 符合1987年FDA 《无菌工艺指南》“除菌级”定义
除菌过滤验证
颇尔生命科学中国技术研究中心
除菌过滤及验证发展简史
1983 – ASTM issues（美国标准检测方法组织）发布微生 物挑战标准实验方法 １
1987 – FDA发行无菌工艺指南，提出除菌过滤 ２
1994 – FDA 发行指南文件 3
“凡过滤工艺，包括预过滤器、除菌过滤器等，需进行 描述。” “必须提交验证报告，包含过滤器细菌挑战数据、化 学兼容性数据” “产品过滤分装点的过滤器对产品的影响，需进行描 述 (例如, 吸附活性组分、释放溶出物等).”
8、FDA Guidance for Industry - Sterile Drug Products Produced by Aseptic
Processing – Current Good Manufacturing Practice, 2004
新版GMP
附录1 无菌药品 第六十二条 可采用湿热、干热、离子辐射、环氧乙烷或过滤除菌的 方式进行灭菌。每一种灭菌方式都有其特定的适用范围，灭菌工艺
持续验证：除菌级过滤器上市标准
流出物冲洗wenku.baidu.com(抽样)
内毒素(热原), 清洁度, pH, TOC, 电导率 – 依据USP标 准
材料验证
生物安全

依据USP Biol. Toxicity, in vivo,(体内的生物毒性 ）Class VI （第六级）-121°C
除菌过滤及验证发展简史
1998 – PDA 发行除菌过滤验证技术报告（ Technical Report No. 26） 5 1998-2003 – FDA 内部稿, 2002 议案, 2003 指南草稿 2004 – FDA 发行无菌工艺指南修正版6
5、PDA Technical Report No. 26, “Sterilizing Filtration of Liquids,” PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology, v.52, no. S1 (supplement), March, 1998 6、FDA Guidance for Industry - Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing – Current Good Manufacturing Practice (Section IX. Validation of Aseptic Processing and Sterilization), 2004
质量造成不利影响。
第七十五条 非最终灭菌产品的过滤除菌应当符合以下要求： （四）过滤除菌工艺应当经过验证，验证中应当确定过滤一定量药液
所需时间及过滤器二侧的压力。任何明显偏离正常时间或压力的情
况应当有记录并进行调查，调查结果应当归入批记录。 （五）同一规格和型号的除菌过滤器使用时限应当经过验证，一般不 得超过一个工作日。
必须与注册批准的要求相一致，且应当经过验证。
第六十三条 任何灭菌工艺在投入使用前，必须采用物理检测手段和 生物指示剂，验证其对产品或物品的适用性及所有部位达到了灭菌
效果。
新版GMP
附录1 无菌药品 第四十一条 过滤器应当尽可能不脱落纤维。严禁使用含石棉的过滤 器。过滤器不得因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而对产品