脂质体新剂型ppt课件
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脂质体新剂型
精选课件
2
一、TODDS的分类
1. 从药物到达的部位，可分为三级： ⑴ 第一级指到达特定的器官或组织； ⑵ 第二级指到达器官或组织内的特定的细胞（如肿
瘤细胞而 不是正常细胞，肝细胞而不是Kupffer细 胞）； ⑶ 第三级指到达靶细胞内的特定的细胞器。
精选课件
3
一、TODDS的分类
1. 从药物到达的部位，可分为三级： ⑴ 第一级指到达特定的器官或组织； ⑵ 第二级指到达器官或组织内的特定的细胞（如肿
11
常见磷脂的结构示意图
载药脂质体的结构示意图
精选课件
12
一、概述 Introductions
药物被脂质体包封后有以下特点： 1．靶向性和淋巴定向性 2．长效性 3．细胞亲和性与组织相容性 4．降低药物毒性 5．提高药物稳定性
精选课件
13
Enhanced permeability and retention (EPR) effect
正常组织中的微血管内皮间隙致密、结构完整,大分子和脂质颗
粒不易透过血管壁,而实体瘤组织中血管丰富、血管壁间隙较宽、
结构完整性差, 造成大分子类物质和脂质颗粒具有选择性高通透
性和滞留性,这种现象被称作实体瘤组织的高通透性和滞留效应,
简称EPR效应。
精选课件
14
精选课件
15
精选课件
16
蛋白质的聚乙二醇化
5
（一）被动靶向制剂
TODDS 分类介绍
➢ 迄今，研究最多的被动靶向给药制剂是
Liposomes Microspheres
Microemulsions
Nanoparticles
精选课件
6
被动靶向制剂的体内靶向性
脂质体PPT教学课件(1)
Burgess, June 28, 2001
10
LIPOSOME FORMULATION
Processing methods:
Extrusion, ultrasonication and microfluidization for hydrophobic drugs and
Reversed phase and freeze-thaw for hydrophilic drugs.
- Modified to reduce negative charge, decrease fluidity and cause steric hinderance to phagocytosis
- Properties altered (e.g. by incorporation of cholesterol) - Polymerized liposomes more stable and less “leaky” - Polyetheylene glycol, “pegylated” liposomes, avoid
8
SELECTION OF DELIVERY SYSTEM
Liposomes – targeted delivery. They can deliver agents directly into cells. Routes: i.v., s.c., i.m., topical, pulmonary
Microspheres - can provide continuous drug delivery over periods of months to years. Systemic and localized. i.m., s.c., oral, pulmonary
脂质体的介绍PPT课件
利用脂质体作为基因转染 的载体，提高基因转染效 率和安全性。
基因沉默研究
利用脂质体传递小干扰 RNA等分子，实现基因的 沉默和功能抑制。
基因编辑技术研究
利用脂质体传递基因编辑 工具，如CRISPR-Cas9系 统，实现基因的精确编辑 和修复。
05பைடு நூலகம்
脂质体的挑战与前景
稳定性问题
储存稳定性
脂质体在储存过程中容易发生聚 集和融合，影响其药物传递效果。
逆向蒸发法
逆向蒸发法的优点
逆向蒸发法可以制备出粒径较小 、粒度分布较窄的脂质体，且制 备过程中可以加入多种药物，制 备过程简单、快速。
逆向蒸发法的缺点
由于需要使用有机溶剂，可能对 药物产生影响，且制备过程中需 要控制温度和压力等参数，操作 难度较大。
其他制备方法
微射流技术
通过高压水射流将药物和脂质材料混 合在一起，形成脂质体。该方法可以 制备出粒径较小、粒度分布较窄的脂 质体，且制备过程快速、高效。
新材料与新技术的应用
新材料
新型脂质材料如聚乙二醇脂质体、胆固醇脂质体等，具有更好的稳定性和生物 相容性，提高了药物的包封率和靶向性。
新技术
纳米技术、超声波技术、微流控技术等在脂质体制备中的应用，提高了脂质体 的制备效率和均一性，同时为脂质体的功能化提供了更多可能性。
脂质体作为药物传递系统的研究进展
工艺成本
脂质体的制备工艺复杂，需要精密的 设备和专业的技术人员，增加了生产 成本。
市场前景与展望
药物传递领域
化妆品领域
脂质体作为药物传递系统在肿瘤、感染等 疾病治疗领域具有广阔的应用前景。
脂质体在化妆品领域的应用逐渐增多，可 提高皮肤对营养成分的吸收，改善皮肤状 况。
基因沉默研究
利用脂质体传递小干扰 RNA等分子，实现基因的 沉默和功能抑制。
基因编辑技术研究
利用脂质体传递基因编辑 工具，如CRISPR-Cas9系 统，实现基因的精确编辑 和修复。
05பைடு நூலகம்
脂质体的挑战与前景
稳定性问题
储存稳定性
脂质体在储存过程中容易发生聚 集和融合，影响其药物传递效果。
逆向蒸发法
逆向蒸发法的优点
逆向蒸发法可以制备出粒径较小 、粒度分布较窄的脂质体，且制 备过程中可以加入多种药物，制 备过程简单、快速。
逆向蒸发法的缺点
由于需要使用有机溶剂，可能对 药物产生影响，且制备过程中需 要控制温度和压力等参数，操作 难度较大。
其他制备方法
微射流技术
通过高压水射流将药物和脂质材料混 合在一起，形成脂质体。该方法可以 制备出粒径较小、粒度分布较窄的脂 质体，且制备过程快速、高效。
新材料与新技术的应用
新材料
新型脂质材料如聚乙二醇脂质体、胆固醇脂质体等，具有更好的稳定性和生物 相容性，提高了药物的包封率和靶向性。
新技术
纳米技术、超声波技术、微流控技术等在脂质体制备中的应用，提高了脂质体 的制备效率和均一性，同时为脂质体的功能化提供了更多可能性。
脂质体作为药物传递系统的研究进展
工艺成本
脂质体的制备工艺复杂，需要精密的 设备和专业的技术人员，增加了生产 成本。
市场前景与展望
药物传递领域
化妆品领域
脂质体作为药物传递系统在肿瘤、感染等 疾病治疗领域具有广阔的应用前景。
脂质体在化妆品领域的应用逐渐增多，可 提高皮肤对营养成分的吸收，改善皮肤状 况。
药剂学脂质体介绍ppt课件
ABCD
制备方法
不同的制备方法可能导致脂质体具有不同的粒径、 电位和药物包封率，从而影响其稳定性。
介质性质
介质中的离子强度、pH值等因素可能影响脂质 体的稳定性。
提高稳定性策略
优化脂质组成
通过调整磷脂种类、胆固醇含量等脂质组成，提高脂质体的稳定性。
改进制备方法
采用更先进的制备方法，如高压均质、超声等，以获得更稳定的脂质体。
控制储存条件
在低温、避光、适宜pH值等条件下储存脂质体，以提高其稳定性。
添加稳定剂
向脂质体中添加适量的稳定剂，如表面活性剂、聚合物等，以提高其稳定性。
05
脂质体在药物研发中作用 与挑战
药物研发中作用
提高药物稳定性
脂质体作为药物载体，能够保护 药物免受外部环境（如pH值、温 度）的影响，从而提高药物的稳
超临界流体技术
利用超临界流体（如CO2）的高扩散性和低粘度特性，将 药物、磷脂、胆固醇等溶解于超临界流体中，然后通过减 压或升温的方式使脂质体析出。
04
脂质体稳定性评价与影响 因素
稳定性评价方法
粒径分布测定
通过动态光散射等方法测定脂质体的粒径及 其分布，以评估其稳定性。
电位测定
利用电位测定仪测定脂质体的电位，以判断 其稳定性及可能发生聚集的倾向。
制备过程演示
01
减压蒸发除去有机溶剂，得到胶态脂质体。
02
通过凝胶色谱法或超速离心法进行纯化。
3. pH梯度法
03
制备过程演示
利用药物在不同pH值下溶解度的差异， 将药物包载入脂质体内。
通常先将药物溶于酸性水溶液中，再 与碱性脂质体混合，通过pH梯度促使 药物包载。
结果观察与数据分析
2024年度复旦《药剂学Ⅱ》课件5脂质体pptx
2024/3/23
长期毒性试验
长时间给动物注射脂质体，观察其慢性毒性反应， 了解脂质体对机体的长期影响。
局部刺激性试验
将脂质体应用于动物皮肤或黏膜，观察其局 部刺激性，评估脂质体的局部安全性。
22
提高稳定性及安全性措施
2024/3/23
优化处方设计
通过调整脂质体的处方组成， 如选择合适的磷脂种类、添加 稳定剂等，提高脂质体的稳定 性。
加强质量控制
建立严格的质量控制标准和方 法，对脂质体的理化性质、微 生物限度等进行全面检测，确 保产品的安全性。
控制制备工艺
优化脂质体的制备工艺参数， 如温度、时间、搅拌速度等， 确保脂质体的质量和稳定性。
进行临床前安全性评价
在临床试验前对脂质体进行全 面的安全性评价，包括药理、 毒理等方面的研究，确保其在 人体使用的安全性。
早期研究
20世纪60年代，科学家们开始研究脂质体作为药物载体的可能性。他们发现，将药物包 裹在脂质体内，可以改变药物在体内的分布和代谢，从而提高药物的疗效和降低副作用。
临床研究
20世纪70年代至80年代，随着脂质体制备技术的不断改进和完善，越来越多的脂质体药 物进入临床研究阶段。这些药物涉及抗肿瘤、抗感染、抗炎、免疫调节等多个领域。
商业化应用
20世纪90年代以后，随着脂质体制备技术的进一步成熟和大规模生产技术的开发，越来 越多的脂质体药物获得批准上市。这些药物在治疗肿瘤、感染性疾病、自身免疫性疾病等 方面取得了显著的临床效果。
6
应用领域
• 抗肿瘤药物：脂质体作为抗肿瘤药物的载体，可以将药物准确地递送至肿瘤细 胞内部，提高药物的疗效并降低副作用。例如，多柔比星脂质体、紫杉醇脂质 体等已广泛应用于临床。
长期毒性试验
长时间给动物注射脂质体，观察其慢性毒性反应， 了解脂质体对机体的长期影响。
局部刺激性试验
将脂质体应用于动物皮肤或黏膜，观察其局 部刺激性，评估脂质体的局部安全性。
22
提高稳定性及安全性措施
2024/3/23
优化处方设计
通过调整脂质体的处方组成， 如选择合适的磷脂种类、添加 稳定剂等，提高脂质体的稳定 性。
加强质量控制
建立严格的质量控制标准和方 法，对脂质体的理化性质、微 生物限度等进行全面检测，确 保产品的安全性。
控制制备工艺
优化脂质体的制备工艺参数， 如温度、时间、搅拌速度等， 确保脂质体的质量和稳定性。
进行临床前安全性评价
在临床试验前对脂质体进行全 面的安全性评价，包括药理、 毒理等方面的研究，确保其在 人体使用的安全性。
早期研究
20世纪60年代，科学家们开始研究脂质体作为药物载体的可能性。他们发现，将药物包 裹在脂质体内，可以改变药物在体内的分布和代谢，从而提高药物的疗效和降低副作用。
临床研究
20世纪70年代至80年代，随着脂质体制备技术的不断改进和完善，越来越多的脂质体药 物进入临床研究阶段。这些药物涉及抗肿瘤、抗感染、抗炎、免疫调节等多个领域。
商业化应用
20世纪90年代以后，随着脂质体制备技术的进一步成熟和大规模生产技术的开发，越来 越多的脂质体药物获得批准上市。这些药物在治疗肿瘤、感染性疾病、自身免疫性疾病等 方面取得了显著的临床效果。
6
应用领域
• 抗肿瘤药物：脂质体作为抗肿瘤药物的载体，可以将药物准确地递送至肿瘤细 胞内部，提高药物的疗效并降低副作用。例如，多柔比星脂质体、紫杉醇脂质 体等已广泛应用于临床。
脂质体pptpptx(2024)
2024/1/27
脂质体可以作为药物载体，将 药物包裹在内部水相或嵌入脂 质双分子层中，通过静脉注射 等方式给药。
脂质体的粒径通常在纳米级别 ，具有良好的生物相容性和生 物可降解性。
4
发展历程
20世纪60年代，脂质体首次被 提出并应用于药物传递系统。
2024/1/27
70年代至80年代，脂质体的研 究进入高峰期，大量关于脂质体 制备、性质和应用的研究涌现。
疫苗佐剂
脂质体可作为疫苗佐剂，增强 疫苗的免疫原性，提高疫苗的
保护效果。
其他领域
如抗感染、抗炎、抗过敏等领 域，脂质体也展现出良好的应
用前景。
2024/1/27
6
02
脂质体制备技术
2024/1/27
7
传统制备方法
2024/1/27
薄膜分散法
将磷脂和胆固醇等膜材溶于有机溶剂中，然后在减压旋转蒸 发仪上去除有机溶剂，形成一层均匀的脂质薄膜，再加入含 药溶液进行振荡或超声处理，使脂质薄膜分散成脂质体。
注入法
将磷脂和胆固醇等膜材溶于有机溶剂中，然后将此溶液经注 射器缓缓注入到含药溶液（如水相）中，搅拌挥发除去有机 溶剂，形成脂质体。
8
改良制备方法
逆向蒸发法
将磷脂等膜材溶于有机溶剂如氯仿、乙醚中，加入待包封药物的水溶液进行短时间超声处理，直到形成稳定的 W/O型乳剂，然后减压蒸发除去有机溶剂，达到胶态后，滴加缓冲液，使脂质体混悬于介质中，通过凝胶色谱法 或超速离心法，除去未包入的药物。
针对特殊人群进行安全性评价
对于孕妇、儿童等特殊人群，应进行针对性的安全性评价，以确保用 药安全。
22
06
脂质体未来发展趋势与挑 战
2024/1/27
脂质体可以作为药物载体，将 药物包裹在内部水相或嵌入脂 质双分子层中，通过静脉注射 等方式给药。
脂质体的粒径通常在纳米级别 ，具有良好的生物相容性和生 物可降解性。
4
发展历程
20世纪60年代，脂质体首次被 提出并应用于药物传递系统。
2024/1/27
70年代至80年代，脂质体的研 究进入高峰期，大量关于脂质体 制备、性质和应用的研究涌现。
疫苗佐剂
脂质体可作为疫苗佐剂，增强 疫苗的免疫原性，提高疫苗的
保护效果。
其他领域
如抗感染、抗炎、抗过敏等领 域，脂质体也展现出良好的应
用前景。
2024/1/27
6
02
脂质体制备技术
2024/1/27
7
传统制备方法
2024/1/27
薄膜分散法
将磷脂和胆固醇等膜材溶于有机溶剂中，然后在减压旋转蒸 发仪上去除有机溶剂，形成一层均匀的脂质薄膜，再加入含 药溶液进行振荡或超声处理，使脂质薄膜分散成脂质体。
注入法
将磷脂和胆固醇等膜材溶于有机溶剂中，然后将此溶液经注 射器缓缓注入到含药溶液（如水相）中，搅拌挥发除去有机 溶剂，形成脂质体。
8
改良制备方法
逆向蒸发法
将磷脂等膜材溶于有机溶剂如氯仿、乙醚中，加入待包封药物的水溶液进行短时间超声处理，直到形成稳定的 W/O型乳剂，然后减压蒸发除去有机溶剂，达到胶态后，滴加缓冲液，使脂质体混悬于介质中，通过凝胶色谱法 或超速离心法，除去未包入的药物。
针对特殊人群进行安全性评价
对于孕妇、儿童等特殊人群，应进行针对性的安全性评价，以确保用 药安全。
22
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脂质体未来发展趋势与挑 战
2024/1/27
第十七章 药物制剂新技术与新剂型 PPT课件
第三节 微型包囊技术
• • 一、概述 微型胶囊简称微囊，是指利用天然的或合成的高分子材料为囊材（亦称衣膜包料）， 将固体或液体药物作囊心物（亦称芯料、核料）包裹而成的的微小胶囊。将药物制成 微囊的过程称为微型包囊术，简称微囊化。微囊的直径也由最初的1～1000µm减小的 后来的1～250µm，与微球（第六节介绍）属同微米级制品，但后者为分散药物的骨 架型微小球状实体。 药物微囊化以后，可根据临床需要制成散剂、片剂、胶囊剂及注射剂等剂型。 二、微囊在药剂中的应用特点 药物微囊化以后，具有延长药效、提高稳定性、掩盖不良气味、降低胃肠道副作用、 减少复方制剂中的配伍禁忌、改进某些药物的物理特性（如流动性、可压性）、可将 液体药物制成固体制剂及控制微囊大小而起靶向作用等优点。主要缺点是尚缺乏适合 所有药物的包囊方法。 1．利用微型包囊技术控制药物释放速率 2．微型包囊技术可制成多种药物剂型 3．能使药物在指定的部位发挥作用 4．能使某些液体药物固体化 5．增加药物的稳定性
二、固体分散体的类型
• • • 根据药物在载体中高度分散的程度和形态不同，固体分散体主要分为四大类： 1．固体溶液 固体溶液系固体药物在载体中以分子状态分散而成的分散体系。 2．低共熔混合物 药物与载体按适当的比例在较低的温度下熔融（必要时借 助于少量水或液体），得到完全混溶的液体，搅匀，速冷固化而成。药物以 超细结晶状态分散于载体中。当该分散体与水（或体液）接触时，载体便溶 解，药物以微晶状态分散在介质中，然后进一步溶解。 3．共沉淀物 共沉淀物是由药物与载体以恰当比例而形成的非结晶性无定形 物。质脆、透明、没有确定的熔点，状态似玻璃，故有时称其为玻璃溶液。 这种固体分散体常用多羟基化合物为载体。有较强的氢键效应，能抑制药物 析出结晶。药物的溶出较固体溶液容易 。 除上述类型外，尚有将药物与载体按一定比例缔合生成分子化合物、络合物， 以使溶出速率增加的其它固体分散体。
脂质体PPT精选课件
药物不良反应,但是它们
图3 长循环脂质体Doxil 示意图
在体内很容易被免疫系
Fig 3 Schema tic diagram of long2cir culating liposomes Doxil
统识别和吞噬,因此脂质
体可能还没有到达靶区, 就已经被机体清除掉了。长循环脂质体因表面
覆盖了聚乙二醇( polyethylene glycol, PEG) , 形成空间位阻和亲水保
13
相关文献分析 ——脂质体递药系统的临床研究进展
1965 年英国学者Bangham 和Standish 通过电镜 发现磷脂在水中自然形成多层囊泡并将其命名为 脂质体( liposome) 。经过近40 年的不断努力, 脂 质体递药系统也从最初的普通脂质体, 发展为长循 环脂质体、免疫脂质体和热敏脂质体等。 本文将简单介绍脂质体按结构、组成和功能分成 普通脂质体、多囊脂质体、长循环脂质体、热敏 脂质体和免疫脂质体5类, 综述其作为化学药物递 释系统的临床应用现状和临床研究进展。
热敏脂质体可以克服传统脂 质体所遇到的一些问题, 如 药物在肿瘤区释放太慢, 达 不到有效浓度, 可能导致肿 瘤的耐药性等。
3、抗菌药物载体：利用脂质体与生物细胞膜亲和力强 的特性 ,将药物包裹在脂质体内可提高抗菌效果。 庆大霉素脂质体和两性霉素B，可减少药物的耐药 性，降低心脏毒性。
4、激素类药物载体。
8
5.作为基因工程载体 运载核酸至动物细胞 ,运载核酸至植物细胞 .
6.人造血液代用品----- 血红蛋白脂质体 血红蛋白脂质体是一种无抗原、无病毒而携氧、 可用于复苏的液体制品 , 目前正在动物模型上 开展其安全性、有效性及药物动力学研究。
图2 多囊脂质体示意图 Fig 2 Schematic diagr am of multivesicular liposomes
脂质体 PPT课件
凋亡作用 凋亡 凋亡是正常细胞在有关基因控制下的程
序性死亡方式 ,肿瘤细胞正是失去了这种正常控制 而呈现无限制的增殖现象。紫杉醇能下调胞浆 IkB - a水平 ,激活 NF - kB 并促进其转移至细胞核参 与调控下游基因 。研究发现 ,紫杉醇可激活或调 节多种与凋亡相关基因或蛋白 ,如Bcl 家族、P53、 P21、Fas/ Fas配体及半胱天冬酶(Caspase)家族等 , 可诱导细胞出现典型的凋亡形态学改变。目前尚 不清楚紫杉醇诱导细胞凋亡的信号传导途径以及 有丝分裂阻滞和凋亡之间的关系。但研究凋亡的 重点已转移到凋亡过程中一系列细胞内具有关键 作用的蛋白质如何被特异性酶降解。凋亡发生机 制中关键环节之一是Caspase激活 ,已有研究表明 在紫杉醇诱导肿瘤细胞凋亡的过程中 Caspase - 3 和 Caspase - 8 起着重要作用。
（四）、制备方法
薄膜分散法 将磷脂、胆固醇等脂质及紫杉醇
溶于氯仿中，然后将氯仿溶液在烧 瓶中旋转蒸发，使其在内壁上形成 一薄膜；将磷酸盐缓冲液加入烧瓶 中不断搅拌，即得脂质体。
三、肠溶胰岛素脂质体
目前，美国Enˉdorex公司研制的口服 胰岛素脂质体（Orasome），已进入 临床试验阶段
（二 ）脂质体通过胞吞作用进入小肠 粘膜细胞
脂质体的发展前景
一、脂质体作为药物载体 ➢ 抗癌药物脂质体 ➢ 抗寄生虫和真菌药物脂质体 ➢ 多肽及酶类药物脂质体
二、脂质体作为疫苗载体 三、脂质体用于免疫诊断 四、脂质体用作基因治疗和核酸免疫中的DNA载体
脂质体存在的问题
传统的脂质体(磷脂双层载体)制剂能通 过减少药物清除,减小分布容积(Vd)和定 向转移分布来改变药物的生物学分布,从 而有利于药物向毛细管穿透性已增加的 疾病组织分布但脂质体的释放仍存在不 少缺陷.如脂质体颗粒能够快速地被汇集 进入肝脾肾脏和网状内皮系统,在循环中 易于渗漏药物
序性死亡方式 ,肿瘤细胞正是失去了这种正常控制 而呈现无限制的增殖现象。紫杉醇能下调胞浆 IkB - a水平 ,激活 NF - kB 并促进其转移至细胞核参 与调控下游基因 。研究发现 ,紫杉醇可激活或调 节多种与凋亡相关基因或蛋白 ,如Bcl 家族、P53、 P21、Fas/ Fas配体及半胱天冬酶(Caspase)家族等 , 可诱导细胞出现典型的凋亡形态学改变。目前尚 不清楚紫杉醇诱导细胞凋亡的信号传导途径以及 有丝分裂阻滞和凋亡之间的关系。但研究凋亡的 重点已转移到凋亡过程中一系列细胞内具有关键 作用的蛋白质如何被特异性酶降解。凋亡发生机 制中关键环节之一是Caspase激活 ,已有研究表明 在紫杉醇诱导肿瘤细胞凋亡的过程中 Caspase - 3 和 Caspase - 8 起着重要作用。
（四）、制备方法
薄膜分散法 将磷脂、胆固醇等脂质及紫杉醇
溶于氯仿中，然后将氯仿溶液在烧 瓶中旋转蒸发，使其在内壁上形成 一薄膜；将磷酸盐缓冲液加入烧瓶 中不断搅拌，即得脂质体。
三、肠溶胰岛素脂质体
目前，美国Enˉdorex公司研制的口服 胰岛素脂质体（Orasome），已进入 临床试验阶段
（二 ）脂质体通过胞吞作用进入小肠 粘膜细胞
脂质体的发展前景
一、脂质体作为药物载体 ➢ 抗癌药物脂质体 ➢ 抗寄生虫和真菌药物脂质体 ➢ 多肽及酶类药物脂质体
二、脂质体作为疫苗载体 三、脂质体用于免疫诊断 四、脂质体用作基因治疗和核酸免疫中的DNA载体
脂质体存在的问题
传统的脂质体(磷脂双层载体)制剂能通 过减少药物清除,减小分布容积(Vd)和定 向转移分布来改变药物的生物学分布,从 而有利于药物向毛细管穿透性已增加的 疾病组织分布但脂质体的释放仍存在不 少缺陷.如脂质体颗粒能够快速地被汇集 进入肝脾肾脏和网状内皮系统,在循环中 易于渗漏药物
药剂学课件--脂质体课件
将薄膜-振荡分散法制备的较大粒径脂质体 较小粒径的脂质体。
脂质体的制备方法
二、逆相蒸发法
膜材
溶于有机溶剂（氯仿、乙醚） 加入待包封药物的水溶液* 短时超声 继续减压蒸发 充氮气至气味消失
工艺流程
脱落凝胶液
W/O型乳剂
减压蒸发有机溶剂
水性混悬液
超速离心 或凝胶色谱法 除去未包入的药物
胶态 滴加缓冲液
HO OH HO OH O
H
+
NH3
H O O P O O
O
C O
COO
HO
O
O
P O O
O
O
P O O
O
O
O O
O O
O
O O
R
R
R
R
R
R
磷脂酸 (phosphatidic acid,PA)
磷脂酰肌醇 (phosphatidyl inositol,PI)
磷脂酰丝氨酸 (phosphatidyl serine, PS)
脂质体的组成
3、胆固醇(cholesterol, Ch)膜的另一类重要组成成分。
存在：动物细胞的质膜中含量较高，植物中含量较少。 性质：为中性脂质，亦属于双亲性分子，但亲油性大于亲水性。
在脂质体中的状态：作为两性分子，能嵌镶入膜，羟基团朝向亲水面， 脂肪族的链朝向并平行于磷脂双层中心的烃链。胆固醇本身不形成脂 质双层结构，但它能以高浓度方式掺入磷脂膜。 在脂质体中的作用：主要与磷脂相结合，阻止磷脂凝集成晶体结构。 减弱膜中类脂与蛋白质复合体之间的连接，像“缓冲剂”一样起着调 节膜结构“流动性”的作用。
脂质体制备技术
药剂教研室 吴琳华
脂质体制备技术 PPT课件
脂质体技术及应用
Hale Waihona Puke Chapter І ：脂质体制备技术 第一节：概述 脂质体（Liposomes)最初由Eng.学者Bargham和Standrsh将磷脂 分散在水中，进行电镜观察时发现的。他们发现磷脂分散在水中自 然形成多层囊泡，每层均为脂质的双分子层，囊泡中央和各层之间 被水隔开，双分子层厚度约为4nm。 一、脂质体定义 系指将药物包封于类脂质双分子层内形成的微型泡囊（veside) 二、目前研究状况 目前主要集中在三个领域：1）膜模拟 2）药物的控释与靶向 3）体外细胞的生物大分子转移 在应用上：1988年，U.S.A 第一个脂质体药物进入临床试验， 至目前已有10家公司向FDA申请了14个此类药物，已获准临床试验， 已有部分产品上市。如：TLC公司的阿霉素脂质体，顺铂脂质体， 施贵宝与TLC合作的两性霉素脂质体，还有正完霉素，柔红霉素脂 质体，etc，还有空白脂质体上市，在服用或使用前加药物振摇即可 应用。
第三节 脂质体的组成，类型和理化性质 一、脂质体的组成和结构（见图） 脂质体=膜材料+附加剂 在磷脂的单分子结构中，具有两条疏水链和一条亲水链，在 卵磷脂-胆固醇结构中，磷脂分子构成一种“手杖”状态，亲水基 相互靠拢，具有两个亲油基。（如上图） 二、脂质体的类型 （一）按脂质体结构和粒径分类 SUV 粒径<200nm 1、单室脂质体 LUV 粒径200~1000nm note:SUV在循环系统停留较长,靶性强,包封容积小,包封率低 LUV膜不够稳定 2、多室脂质体MLV 3、多相脂质体 Note: 1）多室脂质体也称多层脂质体（MLV），粒径<5um,药物溶 液被几层脂质双分子层所隔开形成不均匀的聚集体.
5、能降低药物的消除速率，增加稳定性。 6、可制备多种用途的剂型，eg：注射，口服，局部给药etc 7、靶向性，主要进入网状内皮系统和血单核细胞，进入细胞间质少 8、毒性降低，药效增强。药物消除率降低，增加药物体内稳定性。 （前体药物应用时应考虑的因素） 二、脂质体的靶向性 （一）被动靶向性（天然靶向性） 这是脂质体静脉给药的基本特征，是由于脂质体进入体内即被 巨噬细胞作为异物处理。一般的脂质体主要被肝，脾中网状细胞 (phagocytic cells)吞噬，是治疗肝寄生虫，利什曼病等网状内皮系统 疾病的理想药物载体。特别在治疗肝，脾肿瘤，防止肿瘤转移，扩 散具有广阔的前景。 肌内或皮下注射及腹腔注射后，首先进入局部淋巴系统中，对 淋巴系统疾病的治疗，也有很好的靶向作用。 （二）物理和化学靶向性 此种靶向性是设计中利用某种物理性因素或化学因素的改变， 如局部的PH值，温度（病变部位）的改变而明显改变脂质体膜的通
Hale Waihona Puke Chapter І ：脂质体制备技术 第一节：概述 脂质体（Liposomes)最初由Eng.学者Bargham和Standrsh将磷脂 分散在水中，进行电镜观察时发现的。他们发现磷脂分散在水中自 然形成多层囊泡，每层均为脂质的双分子层，囊泡中央和各层之间 被水隔开，双分子层厚度约为4nm。 一、脂质体定义 系指将药物包封于类脂质双分子层内形成的微型泡囊（veside) 二、目前研究状况 目前主要集中在三个领域：1）膜模拟 2）药物的控释与靶向 3）体外细胞的生物大分子转移 在应用上：1988年，U.S.A 第一个脂质体药物进入临床试验， 至目前已有10家公司向FDA申请了14个此类药物，已获准临床试验， 已有部分产品上市。如：TLC公司的阿霉素脂质体，顺铂脂质体， 施贵宝与TLC合作的两性霉素脂质体，还有正完霉素，柔红霉素脂 质体，etc，还有空白脂质体上市，在服用或使用前加药物振摇即可 应用。
第三节 脂质体的组成，类型和理化性质 一、脂质体的组成和结构（见图） 脂质体=膜材料+附加剂 在磷脂的单分子结构中，具有两条疏水链和一条亲水链，在 卵磷脂-胆固醇结构中，磷脂分子构成一种“手杖”状态，亲水基 相互靠拢，具有两个亲油基。（如上图） 二、脂质体的类型 （一）按脂质体结构和粒径分类 SUV 粒径<200nm 1、单室脂质体 LUV 粒径200~1000nm note:SUV在循环系统停留较长,靶性强,包封容积小,包封率低 LUV膜不够稳定 2、多室脂质体MLV 3、多相脂质体 Note: 1）多室脂质体也称多层脂质体（MLV），粒径<5um,药物溶 液被几层脂质双分子层所隔开形成不均匀的聚集体.
5、能降低药物的消除速率，增加稳定性。 6、可制备多种用途的剂型，eg：注射，口服，局部给药etc 7、靶向性，主要进入网状内皮系统和血单核细胞，进入细胞间质少 8、毒性降低，药效增强。药物消除率降低，增加药物体内稳定性。 （前体药物应用时应考虑的因素） 二、脂质体的靶向性 （一）被动靶向性（天然靶向性） 这是脂质体静脉给药的基本特征，是由于脂质体进入体内即被 巨噬细胞作为异物处理。一般的脂质体主要被肝，脾中网状细胞 (phagocytic cells)吞噬，是治疗肝寄生虫，利什曼病等网状内皮系统 疾病的理想药物载体。特别在治疗肝，脾肿瘤，防止肿瘤转移，扩 散具有广阔的前景。 肌内或皮下注射及腹腔注射后，首先进入局部淋巴系统中，对 淋巴系统疾病的治疗，也有很好的靶向作用。 （二）物理和化学靶向性 此种靶向性是设计中利用某种物理性因素或化学因素的改变， 如局部的PH值，温度（病变部位）的改变而明显改变脂质体膜的通
脂质体新剂型
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29
二、制备脂质体的材料 Materials for preparation of liposomes
5．长循环膜材
• 长循环脂质体是指含有神经节苷脂 GM1ganglioside GM1 或 聚 乙 二 醇 Polyethylene glycol, PEG衍生物的脂质体。
• 神经节苷脂GM1引入了唾液酸残基增强了膜的稳 定性、明显减少了网状内皮系统细胞对脂质体的 摄取，延长了脂质体的体内循环时间；
• 用逆相蒸发法制备的脂质体一般为大单层脂质体， 常称为REVs。
• 本法特点是包封的药物量大，体积包封率可大于超 声波分散法30倍，它适合于包封水溶性药物及大分 子生物活性物质如各种抗生素、胰岛素、免疫球蛋 白、碱性磷脂酶、核酸等。
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32
典型脂质体制备过程
• 称量脂材料， 如 EPC/CHOL/PEG-DSPE =55/40/5 mol/mol/mol • 将脂材料溶解 • 蒸发形成脂膜 • 水化形成粗脂质体 • 挤压形成小脂质体（空
• 该法最早由Bangham报道，这是最早而至今仍常用 的方法。
• 系将磷脂等膜材溶于适量的氯仿或其它有机溶剂， 脂溶性药物可加在有机溶剂中，然后在减压旋转下 除去溶剂，使脂质在器壁形成薄膜，加入含有水溶 性药物的缓冲液，进行振摇，则可形成大多室脂质 体（multilamellar vesicles, MLV），其粒径范围约 1-5m。
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Random & Site-specific PEGylation
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一、概述 Introductions
脂质体在体内与细胞的作用过程:分吸附 adsorption 、 脂 交 换 lipid exchange 、 内 吞 endocytosis、融合fusion四个阶段。 • 吸附是脂质体与细胞作用的开始，受粒子大小和 表面电荷等因素影响； • 脂交换是脂质体的脂类与细胞膜上脂类发生交换； • 内吞作用是脂质体被作为外来异物吞噬，通过内 吞，脂质体能特异地将药物浓集于起作用的细胞 内； • 融合指脂质体的膜与细胞膜融合进入细胞内，然 后经溶酶体消化释放药物。
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瘤细胞而 不是正常细胞，肝细胞而不是Kupffer细 胞）； ⑶ 第三级指到达靶细胞内的特定的细胞器。
4
靶向制剂的设计
1 被动靶向 即自然靶向，药物以微粒给药系统为载体 (microparticles drug delivery systems)
通过正常的生理过程运 送至肝、脾、肺等器官
5
（一）被动靶向制剂
未检测到血清 干扰素
病毒重新出现
10
IFN -2b
3 MU 1
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 h
周一 周二
周三
周四 周五
周六
周日
Data from EASL 2001: Schering-Plough Research Institute
PEG conjugates already on the market
2
一、TODDS的分类
1. 从药物到达的部位，可分为三级： ⑴ 第一级指到达特定的器官或组织； ⑵ 第二级指到达器官或组织内的特定的细胞（如肿
瘤细胞而 不是正常细胞，肝细胞而不是Kupffer细 胞）； ⑶ 第三级指到达靶细胞内的特定的细胞器。
3
一、TODDS的分类
1. 从药物到达的部位，可分为三级： ⑴ 第一级指到达特定的器官或组织； ⑵ 第二级指到达器官或组织内的特定的细胞（如肿
Frank F. Davis
Veronese M. Drug Discovery Today. 2005 Nov; 10(21)
1981
PEGylated Molecules
蛋白质的聚乙二醇化
浓度 干扰素 a-2b (pg/mL)
1000 100
12 KD
PEG-IFN -2b IFN -2b 1.5 µg/kg
载药脂质体的结构示意图
12
一、概述 Introductions
药物被脂质体包封后有以下特点： 1．靶向性和淋巴定向性 2．长效性 3．细胞亲和性与组织相容性 4．降低药物毒性 5．提高药物稳定性
13
Enhanced permeability and retention (EPR) effect
23
24
二、制备脂质体的材料 Materials for preparation of liposomes
1．中性磷脂磷 • 磷脂酰胆碱phosphatidylcholine是最常见的中性磷
脂。有天然和合成两种来源。与其它磷脂比较， 它具有价格低、电中性、化学惰性等性质。 • 合成的磷脂酰胆碱： • 二 棕 榈 酰 胆 碱 dipalmitoyl phosphatidyl choline, DPPC • 二 硬 脂 酰 胆 碱 distearoyl phosphatidyl choline, DSPC • 鞘磷脂sphingomyelin, SM • 磷脂酰乙醇胺phosphatidylethanolamine，PE）。
TODDS 分类介绍
➢ 迄今，研究最多的被动靶向给药制剂是
Liposomes Microspheres
Microemulsions
Nanoparticles
6
被动靶向制剂的体内靶向性
TODDS 分类介绍
被动靶向制剂经静脉注射后，在体内的分布首先取决于微粒 的粒径大小。 通常小于50nm的纳米囊与纳米球缓慢积集于骨髓； 小于7μm时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取； 大于7μm的微粒通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过的方 式截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡。
7
靶向制剂的设计
2 主动靶向 是指表面经修饰后的药物微粒给药系统，不被单核吞 噬系统识别 其上连接有特殊的配体， 使其能够与靶细胞的受体结合；
8
脂质体 Liposomes
9
一、概述 Introductions
• 脂质体（liposomes）的概念最早是1965年被英国科 学家Banghan等提出的。
Random & Site-specific PEGylation
一、概述 Introductions
脂质体在体内与细胞的作用过程:分吸附 adsorption 、 脂 交 换 lipid exchange 、 内 吞 endocytosis、融合fusion四个阶段。 • 吸附是脂质体与细胞作用的开始，受粒子大小和 表面电荷等因素影响； • 脂交换是脂质体的脂类与细胞膜上脂类发生交换； • 内吞作用是脂质体被作为外来异物吞噬，通过内 吞，脂质体能特异地将药物浓集于起作用的细胞 内； • 融合指脂质体的膜与细胞膜融合进入细胞内，然 后经溶酶体消化释放药物。
靶向制剂基础
Targeting Preparations
1
Introduction
靶向给药系统 (target-oriented drug delivery system,简称TODDS)又称靶向制剂 是借助载体、配体或抗体将药物通过局部给药、胃 肠道或全身血液循环而选择性地浓集于靶组织、靶 器官、靶细胞或细胞内结构的制剂。
正常组织中的微血管内皮间隙致密、结构完整,大分子和脂质颗
粒不易透过血管壁,而实体瘤组织中血管丰富、血管壁间隙较宽、
结构完整性差, 造成大分子类物质和脂质颗粒具有选择性高通透
性和滞留性,这种现象被称作实体瘤组织的高通透性和滞留效应,
简称EPR效应。
14
15
16
蛋白质的聚乙二醇化
Methoxy Polyethylene Glycol，mPEG
80
60
PEG 12KD
(PEG-IFN -2b)
40
20
PEG 20KD
0 10
30
80 100
Stokes 分子半径 (Angstroms)
Schering-Plough Corporation, Wyss et al., Current Pharmaceutical Design, 2002
Half-life↑ & activity ↓ following PEGylation
• 当磷脂分散在水中时形成多层囊泡，而且每一层均 为脂质双分子层，各层之间被水相隔开。这种由脂 质双分子层组成，内部为水相的闭合囊泡称之为脂 质体。
图 脂质体的示意图
10
一、概述 Introductions
• 脂质体主要由磷脂和胆固醇组成。磷脂由一个亲水 的头部和两个疏水的尾部组成。
11
常见磷脂的结构示意图
腺苷脱氨酶 天冬酰胺酶
促红细胞生成素
蛋白质的聚乙二醇化
聚乙二Hale Waihona Puke 化干扰素生 物 活 性 30%
40h 半 衰 期
High (Long)
5KD
Half-life 30KD
Low (Short)
12KD
5KD
30KD
PEG mol.weight
Bioactivity
相对清除率 (%)
PEG 5KD
100
4
靶向制剂的设计
1 被动靶向 即自然靶向，药物以微粒给药系统为载体 (microparticles drug delivery systems)
通过正常的生理过程运 送至肝、脾、肺等器官
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（一）被动靶向制剂
未检测到血清 干扰素
病毒重新出现
10
IFN -2b
3 MU 1
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 h
周一 周二
周三
周四 周五
周六
周日
Data from EASL 2001: Schering-Plough Research Institute
PEG conjugates already on the market
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一、TODDS的分类
1. 从药物到达的部位，可分为三级： ⑴ 第一级指到达特定的器官或组织； ⑵ 第二级指到达器官或组织内的特定的细胞（如肿
瘤细胞而 不是正常细胞，肝细胞而不是Kupffer细 胞）； ⑶ 第三级指到达靶细胞内的特定的细胞器。
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一、TODDS的分类
1. 从药物到达的部位，可分为三级： ⑴ 第一级指到达特定的器官或组织； ⑵ 第二级指到达器官或组织内的特定的细胞（如肿
Frank F. Davis
Veronese M. Drug Discovery Today. 2005 Nov; 10(21)
1981
PEGylated Molecules
蛋白质的聚乙二醇化
浓度 干扰素 a-2b (pg/mL)
1000 100
12 KD
PEG-IFN -2b IFN -2b 1.5 µg/kg
载药脂质体的结构示意图
12
一、概述 Introductions
药物被脂质体包封后有以下特点： 1．靶向性和淋巴定向性 2．长效性 3．细胞亲和性与组织相容性 4．降低药物毒性 5．提高药物稳定性
13
Enhanced permeability and retention (EPR) effect
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二、制备脂质体的材料 Materials for preparation of liposomes
1．中性磷脂磷 • 磷脂酰胆碱phosphatidylcholine是最常见的中性磷
脂。有天然和合成两种来源。与其它磷脂比较， 它具有价格低、电中性、化学惰性等性质。 • 合成的磷脂酰胆碱： • 二 棕 榈 酰 胆 碱 dipalmitoyl phosphatidyl choline, DPPC • 二 硬 脂 酰 胆 碱 distearoyl phosphatidyl choline, DSPC • 鞘磷脂sphingomyelin, SM • 磷脂酰乙醇胺phosphatidylethanolamine，PE）。
TODDS 分类介绍
➢ 迄今，研究最多的被动靶向给药制剂是
Liposomes Microspheres
Microemulsions
Nanoparticles
6
被动靶向制剂的体内靶向性
TODDS 分类介绍
被动靶向制剂经静脉注射后，在体内的分布首先取决于微粒 的粒径大小。 通常小于50nm的纳米囊与纳米球缓慢积集于骨髓； 小于7μm时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取； 大于7μm的微粒通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过的方 式截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡。
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靶向制剂的设计
2 主动靶向 是指表面经修饰后的药物微粒给药系统，不被单核吞 噬系统识别 其上连接有特殊的配体， 使其能够与靶细胞的受体结合；
8
脂质体 Liposomes
9
一、概述 Introductions
• 脂质体（liposomes）的概念最早是1965年被英国科 学家Banghan等提出的。
Random & Site-specific PEGylation
一、概述 Introductions
脂质体在体内与细胞的作用过程:分吸附 adsorption 、 脂 交 换 lipid exchange 、 内 吞 endocytosis、融合fusion四个阶段。 • 吸附是脂质体与细胞作用的开始，受粒子大小和 表面电荷等因素影响； • 脂交换是脂质体的脂类与细胞膜上脂类发生交换； • 内吞作用是脂质体被作为外来异物吞噬，通过内 吞，脂质体能特异地将药物浓集于起作用的细胞 内； • 融合指脂质体的膜与细胞膜融合进入细胞内，然 后经溶酶体消化释放药物。
靶向制剂基础
Targeting Preparations
1
Introduction
靶向给药系统 (target-oriented drug delivery system,简称TODDS)又称靶向制剂 是借助载体、配体或抗体将药物通过局部给药、胃 肠道或全身血液循环而选择性地浓集于靶组织、靶 器官、靶细胞或细胞内结构的制剂。
正常组织中的微血管内皮间隙致密、结构完整,大分子和脂质颗
粒不易透过血管壁,而实体瘤组织中血管丰富、血管壁间隙较宽、
结构完整性差, 造成大分子类物质和脂质颗粒具有选择性高通透
性和滞留性,这种现象被称作实体瘤组织的高通透性和滞留效应,
简称EPR效应。
14
15
16
蛋白质的聚乙二醇化
Methoxy Polyethylene Glycol，mPEG
80
60
PEG 12KD
(PEG-IFN -2b)
40
20
PEG 20KD
0 10
30
80 100
Stokes 分子半径 (Angstroms)
Schering-Plough Corporation, Wyss et al., Current Pharmaceutical Design, 2002
Half-life↑ & activity ↓ following PEGylation
• 当磷脂分散在水中时形成多层囊泡，而且每一层均 为脂质双分子层，各层之间被水相隔开。这种由脂 质双分子层组成，内部为水相的闭合囊泡称之为脂 质体。
图 脂质体的示意图
10
一、概述 Introductions
• 脂质体主要由磷脂和胆固醇组成。磷脂由一个亲水 的头部和两个疏水的尾部组成。
11
常见磷脂的结构示意图
腺苷脱氨酶 天冬酰胺酶
促红细胞生成素
蛋白质的聚乙二醇化
聚乙二Hale Waihona Puke 化干扰素生 物 活 性 30%
40h 半 衰 期
High (Long)
5KD
Half-life 30KD
Low (Short)
12KD
5KD
30KD
PEG mol.weight
Bioactivity
相对清除率 (%)
PEG 5KD
100