于金明 肺癌个体化精准

Medicine is a uncertainty science
& an art of probability
The good physicin treats the
disease & the great physicin treats the patients who has the diseases
美国近15年SCLC疗效无改善; 非小细胞肺癌5年OS仅提高4%
解除武装力量：
消灭癌细胞的增殖、血管生成、免疫逃逸等
歼灭特种部队：
肿瘤细胞、肿瘤干细胞、微环境……
根据不同战场设计战术：
原发灶和转移灶的异质性……
为何50年抗癌之战收效不大的反思
改变生活方式；早诊早治；优化治疗策略；转化医学研究 孙子兵法之谋攻篇：不战而屈人之兵，以小代价获取大胜
Check-point Signaling in Ca Immunotherapy
James Allison LASKER 2015
Check Mate-017 & 057
晚期NSCLC治疗:成功还是失败
Most Expensive≠Best Care: 2015 ASCO
Early palliative care: 2.7 mons(11.6 vs 8.9)
放化疗与免疫联合:New Paradigm
Silvia et al. J Natl Cancer Inst. 2013
免疫指标CD8+TILs预测PFS和OS
过度放化疗破坏机体免疫
放疗或化疗 强度不足
放疗或化疗 强度适宜
放疗或化疗 强度过度
Clin Cancer Res 2009；J. Radiat Oncol Biol Phys. 2012;
Phase III Trial-Study Design
探讨寡转移者SBRT联合免疫治疗代替化疗可行性
MPDL3280A(1200mg q3w) +SBRT(50Gy in 4 fraction)
Primary Endpoint
-OS Additional Endpoint -ORR -PFS -Safety -PD-L1 expression
RT, Endo…: $6000/yr (N Engl J Med)
Bevacizumab(ECOG 4599):2 mons(14 vs 12)
Bevacizumab: $11.5万/yr
Nivolumab (ASCO 2015): 3.3 mons
Nivo: $14万/yr；Perm: $100万/年(Saltz 2015) 所以少数人的治疗标准不建议成为标准临床实践指南
无 复 发 生 存
总 生 存
SBRT(31 pts)
3-yr RFS 3-yr OS 86% 95%
Surgery(27 pts)
80% 79%
HR
0.69 0.14
P-value
0.54 0.037
由于放疗与手术分期不同的偏移原因, 理论上导致了手术效果更好的偏移
RTOG 3502 Schema: Ongoing
肺癌治疗方案选择
疗效评价=Survival;Local Control;Quality
有效
低毒
Cost Effective to Cost Toxicity
经济
肺癌治疗的核心是使复杂的技术简单化
肺癌治疗的新原则
Precision Medicine & Cost Toxicity
个体化：解决好个体化诊断治疗问题
Oligometastatic NSCLC Chemo and IT naï ve ECOG PS 0-1 Pre-tr PD-L1 analysis
Pemetrexed/Docetaxel/Gem citabin+Cisplatin/Caboplatin
Hypothesis: Radiation combined immunotherapy will lead to enhanced
CCRT Vs CTRT for Stage-IIIm(+)NSCLC
RECEL Results: Cut-off 2015/05/31
%（n）
Erlotinib+RT （n=13）
30.8（4） 15.4（2） 46.2（6） 0 (0)
EP+RT （n=12）
16.7（2） 16.7（2） 33.3（4） EP 8.33（1）
个体化治疗解决肿瘤异质性
异质性是肿瘤遗传不稳定性与分子基因自身的多样性
Nature 2013
Science 2012
患者个体异质性
空间异质性:Spatial
时间异质性:Temporal
Genomic-Based Therapies？
需要个体化精准与整合医学
肿瘤的发生与个体化治疗
基因水平突变 肿瘤细胞生成 功能学改变
CR PR SD PD
TKI
NAa
ORR DCR
7.69（1）
46.2（6） 92.3（12）
25（3）
33.3（4） 66.7（8）
PFS: 21.3 m vs 6.2 m
个体医学分子靶向治疗新模式
(同病异治) (异病同治)
把同一肿瘤所包含不同基因靶点行分类研究
带有相同基因靶点的不同肿瘤给予相同治疗
肿瘤血管损伤而间接杀死肿瘤细胞 增强或诱发了抗肿瘤免疫系统作用
Local plus Systemic Control Lead to Ca Cure
没有100% Stage I;其中5-10%患者在血液中发现CTC
Immunotherapy
I-SBRT
Bernstein and Chang. Nature Rev Clin Onco
这是我国第一个RTOG临床试验,也极大提升了国际的认可度
放射免疫治疗:远隔效应
The abscopal effect: RT-induced tumor regression in lesions distant from a targeted site Kamrava M, et al, Mol Biosyst. 2009 Nov;5:1262-70
个体化早查早诊早治是提高疗效关键 根据分子水平异质性采用针对的治疗
最少化：解决好既不错杀也不会漏掉
找出需治疗人群中少数不需要治疗者 找出不需治疗人群中少数需要治疗者
简单化：用最简单技术解决复杂问题
手术：The less is more (2014 ASCO) 放疗：High dose not better(Lancet 2015) 化疗：More not better(2014 ASCO)
其中肺癌治疗的疗效差别也较大
美国 中国
所 肺 有 癌 肿 瘤
胃 癌
肝 癌
食 管 癌
结 直 肠 癌
乳 腺 癌
宫 颈 癌
白 血 病
中 枢 肿 瘤
膀 胱 癌
主要在于肿瘤瘤谱难改变/临床期别最关键/治疗手段在进步
抗癌之战 前路漫漫
Rethink the war on Cancer. Lancet 2014
Combine SBRT with Immunotherapy
Abscopal Effect; Postow et al.N Engl J Med.2012
SBRT
可手术I期NSCLC:SBRT Vs 手术
STARS & ROSEL Pooled Analysis of 58 pts Lancet Oncol, 2015
单纯放疗对区域淋巴结及远隔效应影响研究
各组单纯放疗均未见明显的远隔效应
不同分割模式放疗对肿瘤的局控率不同, 引发的免疫反应也 不同，均未见到明显的放射远隔效应 大分割较常规分割对肿瘤的局控率更高, 可进一步激活局部 肿瘤、引流淋巴结及全身的免疫反应 立体放疗治愈肿瘤的原理除传统肿瘤细胞杀伤外, 主要依靠
肺癌个体化精准治疗
New Horizon & Advance
Jinming Yu MD;PhD
Shandong Cancer Hospital
Nov 14, 2015; Nanjing
2015:中国肺癌发病率和死亡率居世界最高
2012年新发中国肿瘤患者占世界肿瘤患者比例
1800000 1600000 1400000 1200000 1000000 800000 35.6% 52.1% 51.2% 46.5% 27.0% 中国以外世界 中国
Can Stage IV Lung Ca:
Have 5 yr OS? Yes
If we have targetable genes or ChT sensitive Ca
If we can activate immune response
If resistant/residual lesion can be wiped out by radiation especially by SBRT If personalized combine modality or precision medision is delivered
解剖结构改变
精准肿瘤学的成败取决于明确的分子机制和分子间相互作用
肺癌治疗是复杂的系统工程
治疗现状:盲人摸象?
Concept:Personalized Medicine
William Osler: Since 1892
Heterogenity is the law of life & no
two individuals behave alike under the abnormal conditions such as disease
年龄性别 身体状况 治疗选择
影像学组学 基因学组学 信息学组学
肿瘤位置 肿瘤分期 病理类型
传统因素
(治疗因素)
医生水平 医生责任 治疗依从
治疗与相关分子靶点关系
未知
治 疗 相 关 靶 点 有 已知 协同 拮抗 无关
无
Potential Interactions between SBRT & Targets
Clin Cancer Res 2015;21:1514–24
肺癌个体化治疗理念和实践
肿瘤 1 肿瘤2 肿瘤3
肿瘤1 肿瘤2 肿瘤3 同样组织类型及同样临床分期 同样组织类型及同样临床分期
疗效高 损伤小 费用低
同样的治疗方案
分子分型和分期不同
方案 1 方案2
方案3
病人疗效差且很难预测
肺癌个体化精准治疗全程管理
anti-tumor immune responses & improved clinical outcome
SRS & SBRT: SRS=15-30Gy/1-2 fractions & SBRT=30-50Gy/2-5 fractions
Not All Stage IV Lung Cancer Are Equal
Single/olig-mets Diffused mets Tr sensitive mets
Some stage IV could be curable & some elective olig-mets mOS≈20mons Selective pts with mets responded to ChT & Target Tr survive for years Stage Iv=a/b/c disease and gene profiling or CTC based stage in the future
Tr Advances: Art of Oncology
精准医学 个体医学
解决个体与优化 与循证医学依赖 解决整合与最大 更依赖于大数据
肺癌治疗模式进展
循证医学
解决标准与平衡 但循证不能教条
治疗决策 = 临床证据+临床经验
肺癌个体化治疗之策略
传统因素
(病人因素)
新型因素
(难以确定)
传统因素
(肿瘤因素)
600000 400000
200000 0
ห้องสมุดไป่ตู้
58.8%
食道癌
胃癌
结直肠癌
肝癌
肺癌
乳腺癌
1. Jemal A, et al. CA Cancer J Clin 2011; 61(2):69-90. 2. Zheng R, et al. China Cancer 2012; 21(1):1-12.
中美肿瘤5年OS分别为31% vs 68% (IJC-2015)
Knowledge Based Precision & Integrative
大数据收集 病理学诊断
精准治疗
(线与代淡化）
个体化治疗 与全程管理
分子诊断
(集成与精准）
精准医学框架MDT
临床分期与分子分型
Science’s 2013十大科学突破之首
Harnessing the immune system to battle tumors