不同厂家左炔诺孕酮原料药及片剂中右旋体存在状况考察_施捷
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[ 5 ] 邹渭洪，付成效，龙宇，等. RP-HPLC 法测定三皮止癣酊 中蛇床子素的含量[J].中国药房，2012，23（47）：4 484.
[ 6 ] 国家药典委员会.中华人民共和国药典：一部[S].2010 年 版.北京：中国医药科技出版社，2010：附录ⅩA.
[ 7 ] 方勇飞，钟兵，王剑莉，等.中药成方制剂中风湿病相关方 剂数据库的建立与处方分析[J].中国药房，2003，14（11）： 667.
（收稿日期：2014-04-08 修回日期：2014-11-18） （编辑：刘 萍）
· 538 · China Pharmacy 2015 Vol. 26 No. 4
中国药房 2015 年第 26 卷第 4 期
左 炔 诺 孕 酮 为 国 家 基 本 药 物 ，是 广 泛 使 用 的 孕 激 素 药
ve effect of resveratrol in carrageenan-evoked hyperalgesia in rats：prolonged effect related to COX-2 expression impairment[J]. Pain，2008，140（2）：274. [10] Liang HJ，Suk FM，Wang CK，et al. Osthole，a potential antidiabetic agent，alleviates hyerglycemia in db/db mice [J]. Chem Biol Interact，2009，181（3）：309. [11] 王一涛，王家葵，杨奎.续断的药理学研究[J].中药药理与 临床，1996（3）：20. [12] 邱建波，徐清，姜笑寒.独活乙醇提取物对环氧化酶的影 响[J].中国医药导报，2011，8（16）：42. [13] 谭洪根，林生，张启伟，等.高效液相色谱法测定续断药材 中川续断皂苷Ⅵ的含量[J].中国中药杂志，2006，31（9）： 726. [14] 夏立武，唐晓霞，刘亚军，等. HPLC 测定熟参益气止血颗 粒 中 川 续 断 皂 苷 Ⅵ 的 含 量 [J]. 药 物 分 析 杂 志 ，2011，31 （5）：941.
total synthesis of levonorgestrel
OH
Fig 2
O
C21H28O2
左炔诺孕酮（分子质量：312.45）
图 2 左炔诺孕酮化学结构式
Chemical structure of levonorgestrel
1 材料
1.1 仪器 1200 HPLC 仪及 Chem Station 色谱工作站（美国安捷伦公
ABSTRACT OBJECTIVE：To investigate if any inactive dextroisomer is in levonorgestrel drug substance or Levonorgestrel tablets from different sources，and to investigate levonorgestrel drug substance treated with heat，moisture and light to study the change of storage. METHODS：HPLC method was adopted. The determination was performed on Hypersil ODS column with mobile phase consisted of methanol-1％ γ-cyclodextrin（50 ∶ 50）at the flow rate of 1.2 ml/min. The detection wavelength was set at 242 nm，and the column temperature was 30 ℃. The inactive dextroisomer were analyzed in 11 batches of drug substance from 2 manufacturers，19 batches of tablet from 7 manufacturers（containing 1 batch of sample after kept for 3 years），2 batches of enteric-coated tablet from 1 manufacturer，original tablet and drug substance treated with heat，moisture and light. RESULTS：Dextroisomer was well separated from levonorgestrel under above chromatogram condition，and the limit of detection was 1 ng. No dextroisomer was found in samples. CONCLUSIONS：Established method is specific，sensitive and environmental. It can control the optical purity of levonorgestrel during synthesis process through the derivation. The preparation is stable，and no dextroisomer is produced due to light，moisture or heat during storage. KEYWORDS Levonorgestrel；Dextroisomer；Drug substance；Tablet；HPLC
基和 13β-乙基立体专一的乙基羟化物，即左炔诺孕酮所需的立
体构型，并且在后续的合成中保持不变。为控制本品为具有
药效的左旋体，国内外主要药典 均通 [3-5] 过测定其三氯甲烷溶
液的比旋度来进行控制。但采用三氯甲烷提取浓缩后的旋光
度鉴别法控制该产品质量的方法操作烦琐，且样品耗用量大，
对环境污染也大；同时旋光度值的设置也不能反映样品的真
[ 8 ] 刘建新，张文平，周俐，等.蛇床子素对大鼠的抗炎作用和 机制[J].中药材，2005，28（11）：1 002.
[ 9 ] Pham-Marcou TA，Beloeil H，Sun X，et al. Antinocicepti-
＊副主任药师，硕士研究生。研究方向：药品检验、药品质量、实 验 室 质 量 管 理 。 电 话 ：010-83228397。 E-mail：shijie_20130419@126. com
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炔诺孕酮化学结构式分别见图 1、图 2。
O
OH
O
Biblioteka Baidu
O
H3CO
C21H26O2
乙基缩合物（分子质量：310.43）
H3CO
C20H26O3
乙基羟化物（分子质量：314.42）
图 1 左炔诺孕酮全合成中关键的微生物不对称还原步骤
Fig 1 The key step of the microbial asymmetric reduction in
·药品监督·
不同厂家左炔诺孕酮原料药及片剂中右旋体存在状况考察
施 捷＊，车宝泉，尹 光（北京市药品检验所，北京 100035）
中图分类号 R927.11
文献标志码 A
DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2015.04.34
文章编号 1001-0408（2015）04-0538-03
司）；CP225D 电子天平（德国赛多利斯公司）。 1.2 药品与试剂
左炔诺孕酮对照品（批号：100076-200703，纯度：99.8％） 及炔诺孕酮对照品（批号：100028-199907，纯度：99.4％）均由 中国食品药品检定研究院提供；供试样品中左炔诺孕酮片 19 批（批 号 分 别 为 101221、100723；090301、100801、100101； 20110501、20110101、20110301；LEU101001；100301、090606、 100302；100102、100506、110406；101215、110113、110214、 20080205，来源于 7 个厂家，规格：每片 0.75、1.5 mg）；左炔诺孕 酮肠溶片 2 批（批号分别为 110201、100701，来源于 1 个厂家，
摘 要 目的：考察不同厂家左炔诺孕酮原料药及片剂中是否存在无活性右旋体，并对高温、高湿、光照破坏的原料药进行考察， 以了解贮存时的变化情况。 方法：采用高效液相色谱法。色谱柱为 Hypersil ODS，流动相为甲醇-1％ γ-环糊精（50 ∶ 50），流速为 1.2 ml/min，检测波长为 242 nm，柱温为 30 ℃。分析来源于 2 个厂家的 11 批次原料药、7 个厂家的 19 批片剂（包括放置 3 年的 1 批 样品）、1 个厂家的 2 批肠溶片、原研片及经光、湿、热破坏的原料药中右旋体的存在情况。结果：在采用的色谱条件下，左炔诺孕酮 与右旋体分离良好，右旋体检测限为 1 ng；各检品中均未检出右旋体。结论：建立的方法专属性强、灵敏且环保；推导该药在原料 合成时即可以控制左炔诺孕酮的光学纯度，制剂稳定性好，贮存期间不会因光、湿、热等因素产生右旋体。 关键词 左炔诺孕酮；右旋体；原料药；片剂；高效液相色谱法
物。其是消旋体炔诺孕酮中具有生物活性的左旋体，活性比
炔诺孕酮强 1 倍，而其对映体右旋体无活性。左炔诺孕酮片为
事后紧急避孕药，其有效性的重要性不言而喻。消旋体炔诺
孕酮是首先被合成出的，为获得左旋体，生产厂家采用微生物
不对称还原的路线[1-2]进行左旋体的定向合成。其关键中间体
乙基缩合物，经酿酒酵母菌 AS2.346 的不对称还原获得 17β-羟
[ 3 ] Li RW，David LG，Myers SP，et al. Anti-inflammatory activity of Chinese medicinal vine plants[J]. J Ethnopharmacol，2003，85（1）：61.
[ 4 ] 赵小勤，蒲旭峰，孔卫东，等.独活寄生丸的药材鉴别及蛇 床子素的测定[J].华西药学杂志，2012，27（3）：342.
Investigation of Dextroisomer in Levonorgestrel Drug Substance and Levonorgestrel Tablets from Different Manufacturers SHI Jie，CHE Bao-quan，YIN Guang（Beijing Institute for Drug Control，Beijing 100035，China）
实情况，方法可控性不强。《英国药典》[6]采用流动相添加手性
试剂的高效液相色谱（HPLC）法，对光学异构体进行拆分，从
而鉴别其中的光学活性成分。由于该法更具有先进性，故笔
者参考《英国药典》方法，收集市场上的各个厂家的左炔诺孕
酮片、肠溶片及原料药，对其进行了右旋体存在状况的考察。
左炔诺孕酮全合成中关键的微生物不对称还原步骤及左
[ 6 ] 国家药典委员会.中华人民共和国药典：一部[S].2010 年 版.北京：中国医药科技出版社，2010：附录ⅩA.
[ 7 ] 方勇飞，钟兵，王剑莉，等.中药成方制剂中风湿病相关方 剂数据库的建立与处方分析[J].中国药房，2003，14（11）： 667.
（收稿日期：2014-04-08 修回日期：2014-11-18） （编辑：刘 萍）
· 538 · China Pharmacy 2015 Vol. 26 No. 4
中国药房 2015 年第 26 卷第 4 期
左 炔 诺 孕 酮 为 国 家 基 本 药 物 ，是 广 泛 使 用 的 孕 激 素 药
ve effect of resveratrol in carrageenan-evoked hyperalgesia in rats：prolonged effect related to COX-2 expression impairment[J]. Pain，2008，140（2）：274. [10] Liang HJ，Suk FM，Wang CK，et al. Osthole，a potential antidiabetic agent，alleviates hyerglycemia in db/db mice [J]. Chem Biol Interact，2009，181（3）：309. [11] 王一涛，王家葵，杨奎.续断的药理学研究[J].中药药理与 临床，1996（3）：20. [12] 邱建波，徐清，姜笑寒.独活乙醇提取物对环氧化酶的影 响[J].中国医药导报，2011，8（16）：42. [13] 谭洪根，林生，张启伟，等.高效液相色谱法测定续断药材 中川续断皂苷Ⅵ的含量[J].中国中药杂志，2006，31（9）： 726. [14] 夏立武，唐晓霞，刘亚军，等. HPLC 测定熟参益气止血颗 粒 中 川 续 断 皂 苷 Ⅵ 的 含 量 [J]. 药 物 分 析 杂 志 ，2011，31 （5）：941.
total synthesis of levonorgestrel
OH
Fig 2
O
C21H28O2
左炔诺孕酮（分子质量：312.45）
图 2 左炔诺孕酮化学结构式
Chemical structure of levonorgestrel
1 材料
1.1 仪器 1200 HPLC 仪及 Chem Station 色谱工作站（美国安捷伦公
ABSTRACT OBJECTIVE：To investigate if any inactive dextroisomer is in levonorgestrel drug substance or Levonorgestrel tablets from different sources，and to investigate levonorgestrel drug substance treated with heat，moisture and light to study the change of storage. METHODS：HPLC method was adopted. The determination was performed on Hypersil ODS column with mobile phase consisted of methanol-1％ γ-cyclodextrin（50 ∶ 50）at the flow rate of 1.2 ml/min. The detection wavelength was set at 242 nm，and the column temperature was 30 ℃. The inactive dextroisomer were analyzed in 11 batches of drug substance from 2 manufacturers，19 batches of tablet from 7 manufacturers（containing 1 batch of sample after kept for 3 years），2 batches of enteric-coated tablet from 1 manufacturer，original tablet and drug substance treated with heat，moisture and light. RESULTS：Dextroisomer was well separated from levonorgestrel under above chromatogram condition，and the limit of detection was 1 ng. No dextroisomer was found in samples. CONCLUSIONS：Established method is specific，sensitive and environmental. It can control the optical purity of levonorgestrel during synthesis process through the derivation. The preparation is stable，and no dextroisomer is produced due to light，moisture or heat during storage. KEYWORDS Levonorgestrel；Dextroisomer；Drug substance；Tablet；HPLC
基和 13β-乙基立体专一的乙基羟化物，即左炔诺孕酮所需的立
体构型，并且在后续的合成中保持不变。为控制本品为具有
药效的左旋体，国内外主要药典 均通 [3-5] 过测定其三氯甲烷溶
液的比旋度来进行控制。但采用三氯甲烷提取浓缩后的旋光
度鉴别法控制该产品质量的方法操作烦琐，且样品耗用量大，
对环境污染也大；同时旋光度值的设置也不能反映样品的真
[ 8 ] 刘建新，张文平，周俐，等.蛇床子素对大鼠的抗炎作用和 机制[J].中药材，2005，28（11）：1 002.
[ 9 ] Pham-Marcou TA，Beloeil H，Sun X，et al. Antinocicepti-
＊副主任药师，硕士研究生。研究方向：药品检验、药品质量、实 验 室 质 量 管 理 。 电 话 ：010-83228397。 E-mail：shijie_20130419@126. com
������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������
炔诺孕酮化学结构式分别见图 1、图 2。
O
OH
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Biblioteka Baidu
O
H3CO
C21H26O2
乙基缩合物（分子质量：310.43）
H3CO
C20H26O3
乙基羟化物（分子质量：314.42）
图 1 左炔诺孕酮全合成中关键的微生物不对称还原步骤
Fig 1 The key step of the microbial asymmetric reduction in
·药品监督·
不同厂家左炔诺孕酮原料药及片剂中右旋体存在状况考察
施 捷＊，车宝泉，尹 光（北京市药品检验所，北京 100035）
中图分类号 R927.11
文献标志码 A
DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2015.04.34
文章编号 1001-0408（2015）04-0538-03
司）；CP225D 电子天平（德国赛多利斯公司）。 1.2 药品与试剂
左炔诺孕酮对照品（批号：100076-200703，纯度：99.8％） 及炔诺孕酮对照品（批号：100028-199907，纯度：99.4％）均由 中国食品药品检定研究院提供；供试样品中左炔诺孕酮片 19 批（批 号 分 别 为 101221、100723；090301、100801、100101； 20110501、20110101、20110301；LEU101001；100301、090606、 100302；100102、100506、110406；101215、110113、110214、 20080205，来源于 7 个厂家，规格：每片 0.75、1.5 mg）；左炔诺孕 酮肠溶片 2 批（批号分别为 110201、100701，来源于 1 个厂家，
摘 要 目的：考察不同厂家左炔诺孕酮原料药及片剂中是否存在无活性右旋体，并对高温、高湿、光照破坏的原料药进行考察， 以了解贮存时的变化情况。 方法：采用高效液相色谱法。色谱柱为 Hypersil ODS，流动相为甲醇-1％ γ-环糊精（50 ∶ 50），流速为 1.2 ml/min，检测波长为 242 nm，柱温为 30 ℃。分析来源于 2 个厂家的 11 批次原料药、7 个厂家的 19 批片剂（包括放置 3 年的 1 批 样品）、1 个厂家的 2 批肠溶片、原研片及经光、湿、热破坏的原料药中右旋体的存在情况。结果：在采用的色谱条件下，左炔诺孕酮 与右旋体分离良好，右旋体检测限为 1 ng；各检品中均未检出右旋体。结论：建立的方法专属性强、灵敏且环保；推导该药在原料 合成时即可以控制左炔诺孕酮的光学纯度，制剂稳定性好，贮存期间不会因光、湿、热等因素产生右旋体。 关键词 左炔诺孕酮；右旋体；原料药；片剂；高效液相色谱法
物。其是消旋体炔诺孕酮中具有生物活性的左旋体，活性比
炔诺孕酮强 1 倍，而其对映体右旋体无活性。左炔诺孕酮片为
事后紧急避孕药，其有效性的重要性不言而喻。消旋体炔诺
孕酮是首先被合成出的，为获得左旋体，生产厂家采用微生物
不对称还原的路线[1-2]进行左旋体的定向合成。其关键中间体
乙基缩合物，经酿酒酵母菌 AS2.346 的不对称还原获得 17β-羟
[ 3 ] Li RW，David LG，Myers SP，et al. Anti-inflammatory activity of Chinese medicinal vine plants[J]. J Ethnopharmacol，2003，85（1）：61.
[ 4 ] 赵小勤，蒲旭峰，孔卫东，等.独活寄生丸的药材鉴别及蛇 床子素的测定[J].华西药学杂志，2012，27（3）：342.
Investigation of Dextroisomer in Levonorgestrel Drug Substance and Levonorgestrel Tablets from Different Manufacturers SHI Jie，CHE Bao-quan，YIN Guang（Beijing Institute for Drug Control，Beijing 100035，China）
实情况，方法可控性不强。《英国药典》[6]采用流动相添加手性
试剂的高效液相色谱（HPLC）法，对光学异构体进行拆分，从
而鉴别其中的光学活性成分。由于该法更具有先进性，故笔
者参考《英国药典》方法，收集市场上的各个厂家的左炔诺孕
酮片、肠溶片及原料药，对其进行了右旋体存在状况的考察。
左炔诺孕酮全合成中关键的微生物不对称还原步骤及左