骨髓抑制管理

轻度出血 明显失血 严重失血
化疗后骨髓抑制的一般规律
不同药物的骨髓抑制各不相同—粒细胞
药物
MTX CTX Taxol
抑制最重d
7-14 7-14 8-11
恢复时间d
14-21 21-28 15-21
5-Fu
VP-16 IFO DDP Docetaxel Carboplatin
9-14
10-14 10-20 18-23 5-8 21-28
乳腺癌
• • • • •
• • FEC （氟尿嘧啶、表阿霉素、环磷酰胺）+序贯多 西紫杉醇 39 • 紫杉醇每21天一次（转移性或复发性）40 • 长春花碱（转移性的或复发性的）41
• • 多西紫杉醇 每21天一次 35 • 表阿霉素（辅助性）36 • 表阿霉素+序贯环磷酰胺+甲氨喋呤+5-氟尿嘧啶（辅助性）36 36 CMF经典 （环磷酰胺、甲氨喋呤、氟尿嘧啶）（辅助性） • AC （阿霉素、环磷酰胺）+序贯多西紫杉醇 （辅助性）（仅taxane • 部分）37 • AC+序贯多西紫杉醇+曲妥珠单抗（辅助性的）38
2.90%
Journal of Oncology Pharmacy Practice 4(2011):312-319.
CIT的诊断与评估
病情评估 血小板减少严重程度 Ⅰ度 (PLT＞75.0×109/L) Ⅱ度 (50.0-75.0×109/L) Ⅲ度 (25.0-50.0×109/L) Ⅳ度 (PLT＜25.0×109/L) Ⅴ度 死亡 出血严重程度 有出血症状 无出血症状
如何判断患者的血小板减少是否由化疗引起
关注九个问题 是否是原发病骨髓转移？ 是否有免疫性血小板减少症(ITP)?
疗效不佳时需重新审视！
近期是否存在感染？
是否同时接受了其他药物治疗？ 近期是否多次接受输血？ 是否存在凝血病？ 是否存在与化疗或移植相关的血栓性微血管病？ 末次化疗时间与CIT是否吻合？ 应用了什么样的化疗方案?
肿瘤化疗致骨髓抑制的管理
山东省肿瘤医院
发病机制
肿瘤细胞 化 疗
抑制
生长活跃 细胞
骨髓造血干细胞 消化道粘膜 皮肤及附属器 子宫内膜 卵巢
造血系统毒性反应分级 (据WHO化疗毒副作用分级标准)
血液学 血红蛋白 (g/L) 白细胞 (×109/L) 粒细胞 (×109/L) 血小板 (×109/L) 出血 0度 ≥ 110 ≥ 4.0 ≥ 2.0 ≥ 100 无 Ⅰ度 95～109 3～3.9 1.5～1.9 75～99 瘀点 Ⅱ度 80～94 2.0～2.9 1.0～1.4 50～74 Ⅲ度 65～79 1.0～1.9 0.5～0.9 25～49 Ⅳ度 < 65 < 1.0 < 0.5 < 25
▲FN致死率高达5-10%
实体瘤 FN致死率 8.0% 淋巴瘤 8.9% 白血病 14.3%
60s,70s: 以 G-菌(肠杆菌科、铜绿假单胞菌)为主 80s—至今：G+菌开始有上升的趋势 原因为：广泛应用留置静脉导管 广泛采用抗G-菌药物预防等

感染率高、死亡率高、治疗费高
Kuderer et al. Cancer 2006;106:2258 – 66
3
2
FN治疗性应用G-CSF
中性粒细胞减少性发 热患者的治疗 c,m
G-CSF 在目前化疗中的 应用
表现 患者接受G-CSF预防性治疗 （filgrastim或sargramostim）
继续G-CSF治疗
出现中性粒细 胞减少性发热c
患者接受过pegfilgrastim 预防性治疗
患者未接受过G-CSF 预防性治疗
21-30
16-21 21-35 21-40
不同药物的骨髓抑制各不相同—血小板
铂类 顺铂 卡铂 盐酸氮芥 氮芥类 苯丁酸氮芥 美法仑 异环磷酰胺 尼莫司汀 洛莫司汀 甲氨蝶呤 氟尿嘧啶 抗代谢药 卡培他滨 阿糖胞苷 吉西他滨 氟达拉滨 抗生素 阿柔比星 丝裂霉素 达卡巴嗪 其他类 替莫唑胺 白消安 依托泊苷 D3 D5 D7 D9 D11 D13 D15 D17 D19 D21 D23 D25 D27 D29 D31
• 托泊替康27
中性粒细胞减少性发热中度风险（10-20%）的疾病及化疗方案
隐性原发性腺癌
• 吉西他滨、多西紫杉醇 34
非小细胞肺癌
顺铂/紫杉醇 (辅助、晚期/转移) 59 顺铂/长春瑞滨（辅助、晚期/转移）60 顺铂/多西紫杉醇 (辅助、晚期/转移) 59,61 顺铂/伊立替康(晚期/转移) 62 顺铂/依托泊甙 （辅助、晚期/转移）63 卡铂/ 紫杉醇 (辅助、晚期/转移) 62 多西紫杉醇 (晚期/转移) 61
粒细胞计数越低，感染发生率越高
50% 40%
粒细胞缺乏
粒细胞减少
感染比例(%)
30% 20% 10% 0%
<100
101-500
501-1000
>1000
粒细胞数(mm3)
粒细胞计数小于100/l时，患者发生感染的比例最高
Nirenberg A et al. Oncol Nurs Forum. 2006; 33(6):1193-201.
肉瘤
• MAID（美斯纳、阿霉素、异环磷酰胺、达卡巴嗪）25 • 阿霉素26
睾丸癌
• • • • VeIP(长春花碱、异环磷酰胺、顺铂)28 VIP（依托泊甙、异环磷酰胺、顺铂） BEP（博来霉素、依托泊甙、顺铂） TIP（紫杉醇，异环磷酰胺、顺铂）29
食管癌和胃癌
• 多西紫杉醇 /顺铂/氟尿嘧啶 7
MASCC风险指数评分
（MASCC：多国癌症支持治疗学会） 特征 粒缺伴发热，无明显症状或症状较轻 无低血压（收缩压>90mmHg） 无COPD 实体肿瘤，或血液肿瘤且无霉菌感染史 不伴有需静脉补液的脱水症状 粒缺伴发热，症状明显 分值 5 5 4 4 3 3
无需入院治疗
年龄<60岁 高风险患者：MASCC评分<21分，应及早入院给予经验性抗感染治疗 低风险患者：MASCC评分≥21分，应口服给药/门诊经验性抗感染治疗
CIT--临床危害
• Anna Hitron对278个CIT周期进行观察，其中40个周期（14.3%）出现临床事件。 包括：化疗延迟7天以上、化疗减量、出血住院、输注血小板和化疗终止。
4.50% 4.00% 3.50% 3.00% 2.50% 2.00% 1.50% 1.00% 0.50% 0.00% 化疗延迟7天以上 化疗减量 出血住院 输注血小板 化疗终止 0.72% 3.90% 3.60% 3.20%
不再应用pegCSF p
不存在感染相关 并发症危险因素o
存在感染相关并 发症危险因素o
不应用G-CSF？？
考虑使用G-CSF q
MGF-3
G-CSFs的一级预防
首次化疗前评估a 中性粒细胞减少 性发热危险评估c
疾病 化疗方案d ► 高剂量治疗 ► 剂量密集治疗 ► 标准剂量治疗 患者危险因素d 治疗目的 （治愈性或姑息性）
中性粒细胞减少性发热预防性应用G-CSF c,e
化疗治疗目的 治愈/辅助f
高e （>20%） 中（10-20%） 低（<10%）
延长生存/ 生活质量 G-CSFs（1级）i
控制症状/ 生活质量 G-CSFs i
成人实体瘤和非 髓细胞恶性疾病 患者化疗后中性 粒细胞减少性发 热危险评估b
G-CSFs（1级）g 考虑使用G-CSF 不使用G-CSF j
中性粒细胞减少性发热 （FN） 复杂难治的感染 延长住院时间、增加治疗费用
总生存率降低
Journal of the National Comprehensive Cancer Network | Volume 3 Number 4 | July 2005
死亡
延期、减量影响患者的生存期
• 对82例卵巢癌患者进行随访，在校正了肿瘤的组织病理、分级、患者年龄
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines )®Myeloid Growth Factors Version 2.2013
中性粒细胞减少是导致感染的高危因素
▲FN患者出现明显感染或隐性感染的超过60%, 发生菌血症的超过20%
化疗所致血 小板减少症
血液学 检查
PLT<100 ×109/L
非化疗所致血 小板减少
根据病因 进行治疗
CIT中国专 家共识
CIT的治疗
注： 1、 血小板生长因子停药指征：血小板≥100×109/L 或至血小板较用药前升高50×109/L。 2、需做手术者，应根据需要使用血小板生长因子，提高血小板到需要的水平。如 100×109/L>PLT>75×109/L无出血者，需使用使用rhTPO/rhIL-11以达手术要求。 3、rhIL-11在肾功能受损患者须减量使用。蒽环类药物引起的骨髓抑制，rhIL-11应慎用。 4、对于既往有体液潴留、充血性心功能衰竭、房性心律不齐或冠状动脉疾病史的患者，尤其是老年患者， rhIL-11不推荐使用。
和化疗反应后，延期患者的死亡风险比不延期/不减量的患者高3.3倍（ P=0.016）。
减量且延期 仅减量 仅延期 不减量、不延期
总生存率
随访时间（月）
BMC Cancer. 2015 Mar 7;15:105.
何谓发热性中性粒细胞减少（FN）？
• ANC低于0.5x109/L • 患者单次体温大于38.3℃ • 体温大于38℃持续 1h 以上 • 或ANC低于1.0x109/L，但是 48 h内将低于0.5x109 /L
肾癌
•阿霉素/吉西他滨8
黑色素瘤
• 达卡巴嗪为基础的联合化疗（达卡巴嗪、顺铂、长春花碱）（晚 期，转移性的或复发）18 • 达卡巴嗪为基础，联合IL-2、α干扰素（达卡巴嗪、顺铂、长春 花碱、IL-2、α干扰素）（晚期、转移性的或复发）18
卵巢癌
• 托泊替康22 • 紫杉醇23 • 多西紫杉醇
小细胞肺癌
CSFs =生长因子
考虑使用G-CSF i 考虑使用G-CSF k 不使用G-CSF 不使用G-CSF
FN发生的危险度为20%以上为高危，10%~20%为中危，<10%为低危，同时根
据患者治疗目的是治愈性/姑息性治疗来决定是否使用G-CSF 高危患者不管是接受治愈性还是姑息治疗，都须预防性使用G-CSF
FN临床处置
血常规 qd 肝肾功能、血电解质 血培养（至少2次）或其他培养（痰、置管、尿、咽拭 子、皮肤破损等），决定抗生素使用 胸片或胸部CT等 脉氧监测 CSF 大、小便常规
已发生FN患者的风险评估
低危患者 口服抗生素；可在 门诊短期观察；住 院时间短 高危患者 静脉抗生素治疗； 需住院治疗；住院 时间长
FN是肿瘤急症第一位
IDSA指南要求，一旦诊断粒缺伴发热，须2h 内进行治疗，因为在粒 细胞缺乏患者中感染可能进展非常快。 在FN致死的患者群体中， 2小时后接受治疗的患者占86% 发热
2010MD Anderson Cancer Center Chin Pharm J,2013March,Vol.48No.5
亚硝基脲类卡莫司汀
第15天线
化疗后
化疗后骨髓抑制的一般规律及意义
（1）限定化疗疗程的间隔时间。
化疗后骨髓抑制的恢复需要时间，故很多化疗是3~4周进行一次；
（2）涉及对II度骨髓抑制的处理。
对于II度骨髓抑制，何时必须干预，何时可以短暂观察则较为困惑。利
用上述规律，有助于决策； （3）有助于及早发现骨髓抑制。 根据化疗后骨髓抑制的规律，能及早发现这一问题并行相应处理。化 疗后每两天检查一次血常规即可达到这一目的。
而中危患者可考虑使用G-CSF
MGF-1
三大指南一致推荐预防性使用G-CSF
中性粒细胞减少性发热高度风险（>20%）的疾病及化疗方案
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膀胱癌
• MVAC（甲氨喋呤、长春花碱、阿霉素、顺铂）（新辅助化疗，辅助化疗，转移性）1
乳腺癌
• • • • • 多西紫杉醇+赫赛汀(转移性或复发) 2 剂量密集AC→T*（阿霉素、环磷酰胺、紫杉醇）(辅助的) 3 AT（阿霉素、紫杉醇）(转移性的或复发的) 4 AT（阿霉素、多西紫杉醇） (转移性或复发) 5 TAC（多西紫杉醇、阿霉素、环磷酰胺）(辅助的) 6
Oncology (Williston Park). 2015 Apr;29(4):282-94.
Oncology (Williston Park). 2015 Apr;29(4):282-94.
溶血性尿毒症
CIL--临床危害
化疗
骨髓抑制——中性粒细胞减少
Ⅲ、 Ⅳ度中性粒细胞减少 剂量降低、周期延迟 化疗效果降低