38~43章 抗菌药物

略广 某些G-杆菌 百日咳杆菌、弯曲杆菌 军团菌——首选 支原体、衣原体、立克次体 厌氧菌
抗菌机制
抑制细菌蛋白质合成 林可霉素、克林霉素、氯霉素在细菌核糖体50S亚基上的结合位点与大环内 酯类相同或相近，合用时可能发生拮抗作用 通常抑菌，高浓度杀菌
耐药机制
产生灭活酶 靶位的结构改变 药物结合部位甲基化 摄入减少或者外排增多 核糖体突变 对大环内酯类-林可霉素类-链阳菌素类耐药
耐药性
分类
固有耐药 获得性耐药
产生机制
产生灭活酶 水解酶 β内酰胺酶水解青霉素或头孢菌素的β内酰胺环 钝化酶 G-菌对氨基糖苷类耐药
细菌体内靶位结构改变 药物与靶位亲和力↓ β内酰胺与PBPs结合↓ 产生原来敏感菌没有的靶蛋白 耐加氧西林金葡菌产生PBP2（MRSA） 靶蛋白数量增加
降低外膜通透性↓ 细菌孔道蛋白组成、数目、功能改变 G-杆菌对氨基糖苷类耐药 产生新的蛋白质堵塞孔道 细菌对四环素耐药
链霉素 #重要
第一个用于临床的氨基糖苷类抗生素，第一个抗结核药
抗菌谱
对结核杆菌、G-杆菌作用强，对铜绿假单胞菌无效
耐药性：细菌对链霉素易产生耐药性 临床应用
土拉菌病（兔热病）、鼠疫——首选 结核病：合用其它抗结核药 细菌性心内膜炎：+青霉素G 布鲁菌病：+四环素
不良反应
已少用 耳毒性最常见（前庭损害为主） 神经肌肉麻痹 过敏性休克 用葡萄糖酸钙抢救 亦有肾毒性
借助细菌的自溶酶
细菌耐药机制
产生水解酶：β-内酰胺酶 药物对PBPs 的亲和力降低 改变菌膜的通透性或者增强药物的外排 缺乏自溶酶
青霉素类
除青霉素G外，其余均为人工半合成
窄谱青霉素 青霉素G #重要
来源及化学 来源于青霉菌培养液 有机酸，常用其钠盐或钾盐 溶于水后极不稳定 不耐酸、碱、热
体内过程 po：无效 im：吸收快而完全，30min达血药浓度峰值，t1/2=0.5h 主要分布于细胞外液、关节腔、浆膜腔、间质液、胎盘、肝、 肾、肺、横纹肌、关节液、淋巴液等 脂溶性低，进入细胞内、房水、脑脊液较少 以原形从肾小管分泌（90%）及肾小球滤过（10%）而消除 长效制剂：缓慢吸收，作用持久 普鲁卡因青霉素
抗菌谱 #重要
对G-杆菌作用较强 对G-球菌作用差，但对金葡菌有效 对铜绿假单胞菌有效的有
妥布霉素 庆大霉素 阿米卡星
对结核杆菌有效的有 链霉素 卡那霉素 阿米卡星
抗菌机理 #重要
抑制蛋白质合成的全过程（起始、延伸、终止）
起始阶段：抑制70s亚基始动复合物的形成 延伸阶段：与30S亚基的P10蛋白结合，致A位歪曲，mRNA错译，阻止移位 终止阶段：阻止密码子与A位结合阻止70S亚基的解离
对策
应用抗菌药要有严格的指征 足量用药、疗程要适当 治疗慢性病要联合用药 不要局部用药 研制新药
抗菌药物合理应用原则
尽早确定病原菌 按适应症选药 抗菌药物的预防应用 抗菌药物的联合应用 防治不合理使用
β-内酰胺类 #繁殖期杀菌药 #PBPs
概述
抗菌作用机制 #重要
抑制转肽酶 作用于青霉素结合蛋白（PBPs），抑制细菌细胞壁的合成
链霉素 一般G-菌感染首选
庆大霉素 一般氨基糖苷类耐药株的感染首选
阿米卡星
抗菌谱最广的氨基糖苷类 阿米卡星
毒性最小的氨基糖苷类 奈替米星
毒性最大的氨基糖苷类 新霉素
大环内酯类 #快效抑菌药 #50S亚基抑制药
抗菌作用 #重要
抗菌谱
与青霉素相似而略广 相似
G+球菌 金葡菌、链球菌、肺炎双球菌等 G+杆菌 白喉杆菌、破伤风杆菌等 螺旋体 放线菌
肾毒性 神经系统毒性 神经肌肉阻滞 变态反应
小结 #重要
氨基糖苷类抗生素的共性（六个） 化学结构 体内过程 抗菌谱 抗菌机理 耐药性 不良反应
氨基糖苷类的抗菌谱 氨基糖苷类的抗菌机理
抑制蛋白质合成 氨基糖苷类不良反应（四个） 肌毒性的抢救措施
新斯的明+钙剂 过敏性休克的抢救措施
肾上腺素 兔热病、鼠疫首选
拉氧头孢
单环β-内酰胺类
氨曲南
β-内酰胺酶抑制药 克拉维酸 舒巴坦 他唑巴坦
β-内酰胺类抗生素的复方制剂
广谱青霉素与β-内酰胺酶抑制药
氨苄西林+舒巴坦
抗铜绿假单胞菌广谱青霉素与β-内酰胺酶抑制药
哌拉西林+他巴唑坦
第三代头孢菌素与β-内酰胺酶抑制药
头孢哌酮+舒巴坦
碳青霉烯类与肾脱氢肽酶抑制剂
亚胺培南+西司他丁
青霉素V
口服不耐酶青霉素 抗菌作用：抗菌谱与青霉素相似，但作用不及 体内过程：耐酸、口服吸收良好 临床应用：G+球菌引起的轻度感染 不良反应
过敏反应 胃肠道反应
耐酶青霉素
耐酶，不耐酸 抗菌作用 对耐青霉素的金黄色葡萄球菌作用强大 抗菌活性低 治疗耐药金葡菌感染
共同特点：耐酶、耐酸（除甲氧西林） 代表药物
38~43章 抗菌药物
概论
机体、抗菌药物及细菌的相互作用关系
理想的抗菌药物应具备的特点
对细菌有高度选择性 对人体无毒或毒性很低 细菌不易对其产生耐药性 具有良好的药代动力学特点 强效、速效、和长效的药物 使用方便 价格低廉
常用术语
抗菌药 抗生素 抗菌谱：药物的抗菌范围 抑菌药 杀菌药 最低抑菌浓度（MIC）、最低杀菌浓度（MBC） 化疗指数：评价化疗药物的有效性与安全性的指标 耐药性 抗菌后效应（PAE） 首次接触效应
肾毒性
药物与肾近曲小管有亲和力，使药物在肾皮质内蓄积 新霉素>卡那霉素>庆大霉素>妥布霉素>阿米卡星>奈替米星>链霉素 避免合用有肾毒性的药物：头孢菌素类、两性霉素B、万古霉素
神经肌肉麻痹
与突触前膜上的”钙结合位点“结合，组织乙酰胆碱释放 新霉素>链霉素>卡那霉素>奈替米星>阿米卡星>庆大霉素>妥布霉素 可用钙剂或新斯的明治疗
碳青霉烯类与氨基酸衍生物
帕尼培南+倍他米隆
广谱青霉素与耐酶青霉素
氨苄西林+氯唑西林
氨基糖苷类&多粘菌素类抗生素 #静止期杀菌药 #全 过程抑制
结构：
氨基糖+氨基环醇（苷元） 本品为有机碱 不能与β-内酰胺类混用 #重要
分类
天然来源
由链霉素产生 链霉素 卡那霉素 妥布霉素 大观霉素 巴龙霉素 新霉素
由小单孢菌产生
加强主动流出系统 大肠杆菌、金葡菌、表皮葡萄球菌、铜绿假单孢杆菌等的耐药
改变代谢途径 代谢拮抗物↑ 对磺胺类耐药的细菌产生大量PABA（对氨基苯甲酸）
耐药基因的转移方式
突变 转导--噬菌体 转化--细菌之间 结合--性菌毛/桥接传递
耐药性产生的原因
滥用 局部用 用量不足 单独用 长期用 多重耐药&多药耐药
赫氏反应 应用青霉素治疗梅毒、钩端螺旋体病、鼠咬热或炭疽等感染 时，可有症状加剧的现象 全身不适、寒战、发热、咽痛、肌痛、心跳加快 症状可能是大量病原体被杀死后释放的物质所引起 一般不超过24h，一般无严重后果
其他不良反应 局部疼痛，红肿、硬结 对大脑皮层产生直接刺激作用 鞘内注射可引起脑膜或神经刺激症状 水电解质紊乱
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用于对常用氨基糖苷类耐药菌株的感染——首选
奈替米星
对某些耐其它氨基糖苷类G-菌（包括铜绿假单胞菌）和耐药金葡菌也有效 其耳毒性和肾毒性较小
多粘菌素类
抗菌作用：窄谱慢效杀菌药
多数G-杆菌尤绿脓杆菌
作用机制
膜通透性↑
临床应用
其他抗生素治疗无效的局部铜绿假单胞菌感染 肠道感染或手术前准备
不良反应（总发生率25%）
由于庆大霉素耐药和不良反应较大，现选用阿米卡星或依替米星等代替
妥布霉素 #重要
对铜绿假单胞菌的作用为庆大霉素的2-4倍 对耐庆大霉素的铜绿假单胞菌仍有效 主要用于铜绿假单胞菌所致的各种感染
阿米卡星（丁胺卡那霉素） #重要
抗菌谱最广的氨基糖苷类，对结核、铜绿假单胞菌均有效 对钝化酶稳定，不易产生耐药性
抗菌药作用机制
抑制细菌细胞壁合成 β内酰胺类：与细菌胞浆膜上的青霉素结合蛋白结合，是转肽酶失活，组织 肽聚糖形成 青霉素类：抑制细胞壁粘肽交叉
增加胞浆膜的通透性 多粘菌素类 多烯类抗真菌药
影响胞浆内生命物质的合成 核酸 抗叶酸代谢
抑制核酸合成 喹诺酮类：抑制DNA回旋酶
蛋白质 蛋白质合成全程抑制药 氨基糖苷类 30S亚基抑制药 四环素类 50S亚基抑制药 氯霉素 林可霉素 大环内酯
干扰细菌细胞膜的正常通透性
使细胞膜通透性增加
刺激细菌产生致死量的羟自由基
耐药性
细菌产生钝化酶，为此药耐药性的主要机制
乙酰胺化酶、腺苷化酶、磷酸化酶
膜通透性改变 靶位的修饰
不良反应 #重要
耳毒性
包括前庭神经和耳蜗听神经损伤 前庭神经损害：眩晕、头昏、恶心、呕吐和共济失调 新霉素>卡那霉素>链霉素>西索米星>阿米卡星≥庆大霉素≥妥布霉素>奈替米星 耳蜗听神经损害：耳鸣、听力下降、甚至永久性耳聋 新霉素>卡那霉素>阿米卡星>西索米星>庆大霉素>妥布霉素>奈替米星>链霉素 避免与其它有耳毒性的药物合用：万古霉素、高效利尿药、甘露醇等 耳毒性的预防 询问早期症状（眩晕、耳鸣），检查听力 避免与有耳毒性的药物合用 H1受体阻断剂可掩盖其耳毒性，避免合用 镇静催眠类药物可抑制患者反应性，慎合用
第一代头孢菌素
头孢唑啉 头孢噻吩 头孢羟氨苄 头孢拉定
第二代头孢菌素
头孢呋辛 头孢孟多
第三代头孢菌素
头孢他定 对铜绿假单胞菌作用最强的头孢菌素
头孢曲松 头孢噻肟 头孢哌酮
在胆汁中浓度最高的头孢菌素
第四代头孢菌素
头孢匹罗 头孢吡肟
非典型β-内酰胺类
碳青霉烯类
亚胺培南
头霉素类
头孢西丁
碳头孢烯类和氧头孢烯类
庆大霉素 西索米星 小诺米星 阿司米星
半合成品
奈替米星 依替米星 阿米卡星
体内过程
吸收
口服或直肠给药不能吸收 多采用im
分布
穿透力强，主要分布于细胞外液 在肾皮质和内耳内、外淋巴液有高浓度蓄积，且在内耳外淋巴液中浓度下降 很慢
排泄
几乎全部经肾小球滤过排出 组织半衰期长，易引起蓄积 肾功能减退时血药浓度与半衰期明显延长
甲氧西林 耐酶 不耐酸 iv/im
苯唑西林 氯唑西林
广谱青霉素 #重要
特点 广谱
耐酸、不耐酶 可穿透G-菌外膜，对其有杀灭作用 代表药物 氨苄西林
对肠球菌作用优于青霉素G 对G-菌（如伤寒、副伤寒）有较强的作用 阿莫西林 口服吸收良好，敏感菌所致的下呼吸道感染
抗铜绿假单胞菌广谱青霉素
特点 广谱 不耐酸、不耐酶 对铜绿假单孢杆菌有效
庆大霉素 #重要
临床最常用的氨基糖苷类抗生素
抗菌谱
对G-杆菌包括铜绿假单胞菌作用强 金葡菌有效 结核杆菌疗效差或无效
临床应用
一般G-杆菌感染——往往作为首选药 铜绿假单胞菌感染：+羧苄 泌尿系统手术前后预防感染，口服用于肠道感染及术前准备 局部用于皮肤、粘膜及五官的感染
不良反应
同 耳毒性以前庭损害为主 多见可逆性肾损害
不良反应 变态反应 轻：皮疹、血清样反应 重：过敏性休克 发生率：0.4-1.0/万 死亡率：0.1/万 预防措施 详细询问过敏史 避免滥用和局部用药 避免在饥饿时注射青霉素 准备好抢救用的药品和器材 皮试 注射液需临用现配 注射后观察30min
过敏性休克的抢救原则 取头低仰卧位
皮下或肌内注射01.%肾上腺素 静脉输液 静脉注射可的松 有呼吸困难者，可静脉注射氨茶碱 血管性喉头水肿者，给予抗过敏药，重者需行气管切开 保温，注意维持呼吸、循环功能
苄星青霉素
抗菌作用 G+球菌 溶血性链球菌 肺炎球菌 不耐药金黄色葡萄球菌
G+杆菌 白喉杆菌 炭疽杆菌 破伤风杆菌 芽孢杆菌
G-球菌 脑膜炎双球菌 淋球菌
少数G-杆菌 流感杆菌
螺旋体、放线杆菌 梅毒螺旋体 钩端螺旋体
临床应用 治疗敏感G+球菌、G-球菌和螺旋体所致感染的首选药 im或iv给药
脑膜炎奈瑟菌引起的脑膜炎 钩端螺旋体、梅毒、回归热的治疗 G+杆菌引起的感染
过敏反应
此类药物可发生过敏反应 链霉素可引起过敏性休克，发生率仅次于青霉素 防治措施同青霉素
抗菌特点
杀菌效率和杀菌时程为浓度依赖性 仅对需氧菌有效 具有较长时间PAE 具有初次接触效应 在碱性环境中抗菌活性增强
临床应用
需氧G-杆菌所致的全身感染 联合用药治疗G+菌感染 结核杆菌和非典型分枝杆菌感染
常用药物
代表药物 羧苄西林 哌拉西林 效果最强
抗G-菌青霉素
特点 对G-杆菌作用强，但对铜绿假单孢杆菌无效 对G+菌作用弱 为抑菌药
代表药物 美西林 匹美西林
头孢菌素类
概述
药物发展趋势 #重要
不良反应
过敏反应 胃肠道反应 静脉炎 肾毒性 出血倾向 第三代头孢菌素的特点 抗菌谱广 对β-内酰胺酶稳定，不易产生耐药性 t1/2长，分布广，穿透力强 无肾毒性，过敏反应少 临床用途广泛 与青霉素相比 作用机制相同 对β-内酰胺酶稳定性搞，不易产生耐药 抗菌谱广，抗菌作用强 过敏反应少，与青霉素类有交叉过敏反应