吡咯里西啶类生物碱小鼠腹腔注射急性毒性的QSAR研究
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其 细胞 内 的 Ｄ Ａ 和蛋 白质 交 联 而 造 成 细 胞 损 伤 有 关 ， 可 能 Ｎ 也
与细胞凋亡有关 ， 在体内代谢 活化而致 毒 ， 引起肝 细胞 出血 性 坏死 、 肝巨红细胞症 及静 脉闭塞 症等 ＿ 。吡咯里 西 啶类生 物 ２ ］
碱 的结 构 由千 里 光 次 碱 和 千 里 光 次 酸 两 个 基 本 结 构 组 成 ， 其
目前探讨化合物安全性 的一种 有效手段是化 合物定量 构 效 关 系 研 究 （ ｕｎｉ ｔ ｅ ｔｕ ｔｒ－ ｔ ｉ ｒｌｔ ｎ ｈｐ ｑ ａ ｔａｉ ｓｒｃｕｅａ ｉｔ ｅ ｉ ｓ ｉ， ｔ ｖ ｃ ｖｙ ａ ｏ Ｑ ＡＲ ， Ｓ ） 其利用计 算机对化 合物信息进行 数学 分析 ， 将分 子三 维结构有关 的信 息应 用到化 合物 的结构设 计 与改造上 ， 于 对 化 合物的毒性 和其他理化性质 的预测和体 内活性数据 的处理 等都是非常有效 和非 常有用 的ｌ ］ ＿ 。 ３ “
Ｈｙ ｅｃ ｅ ｐ ｒｈｍ进行程序计算 ， 得到分子疏水 系数、 一核相互作 核 用、 分子近似 表面 积 、 分子 网格 表 面 积、 分子 体 积 、 尔折 射 摩
率、 极化能 、 分子键合 能、 形成热 、 极矩 、 偶 总能量 、 孤立原 子能 和电子能 １ ３种 ３ Ｄ量化参数 ， 变量符号表示及 含义见表 １ 。再 利用 Ｓｍｃ－ ｉ ａＰ软件程序 建立 Ｐ Ｓ的 ＱＳ Ｌ ＴＲ模 型 ， 以吡咯 里西 啶类生物碱的小鼠腹腔注射 给药 的毒性 数据值 （ｏ ｉ作 为 因 ｔｘ） 变量 （ ２ 量化参数为 自变量 ， 表 ）， 结果表 明该模型具有很好的
预测能力 。 表 １ ＱＳ Ｒ 建 模 中采 用 自变 量 参 数 的 含 义 Ａ
取代基 的种类和 数 目、 取代 基位置 的差异 等均 可引起 它们 在
毒性方 面的不 同 ， 以对 吡咯里 西啶类 生物碱 的毒性 进行 方 所
便 、 捷 和 准 确 的预 测 就 显 得 十 分 的 必 要 。 快
科、 兰科等植物 中。采用偏最／ －乘 回归方法 （ Ｌ ） ｂ－ Ｐ Ｓ 进行降维 ， 研究了 １ 种吡咯里西啶类化合物的各种量化 参数对其小 鼠腹腔 注射 １ 急性毒性 的影响 ， 并建立 了毒性预 测模型 。预 测模型 为： ｏ （ｏ ｉ 一 一０ １ ４ ０ ×Ｌ ｇ Ｌ ｇ ｔｘ） ． ８ ３ ３ ｏＰ＋０ ０ ９ ９×Ｓ ．２ ９ ＡＡ＋０ ０ ５ ５ １ Ａ ． ２ １２ ×Ｓ Ｇ＋
０ ０ ０１ ３× Ｖｏｕｍｅ ０ １ ２ ５ ．５ ６ ｌ ＋ ． ４ ５ １× Ｍ Ｒ＋ ０ ０ ８ ４× Ｐｏａ ＋ ０ ００ ６ ７ ．１ ８ ３ ｌｒ ． １ １ ８５× ＴＥ～ ０ ３ ２ ９× Ｂ ．１ ７ ５ Ｅ＋ ０ ０１ ３ ８× Ｉ ． ０ ４９ ＡＥ一 ０． ４ ０ ７ ０ ６ ５ ５× ＥＥ
偏 最 小 二 乘 回归 分 析 （ ａｔ ｌｅｓ ｓｕ ｒｓ Ｐ ） 一 种 Ｐ ｒ ａ ｌａｔ ｑ ａｅ ， Ｉ 是 ｉ Ｓ 因 变量 对 多 自变 量 的 回 归 建 模 方 法 ， 用 于 观 测 数 据 的 数 量 适
较 少 ， 自变量个数较多的情况 ， 将观测从高维 空间投 影到 而 可
低 维空问 ， 减少模型输入变量数［ 。从 自、 ５ ］ 因变量 组 中成 对地
吡咯里西啶类生物碱 （ ｙｒｌｉｉｅａ ａ ｉｓ是一类很 重 Ｐ ｒ ｉｄｎ ｌ ｌ ｄ ） ｏｚ ｋｏ 要 的肝毒类成分 ， 自然界 分布广 泛 ， 在 主要分 布在 菊科 、 草 紫 科、 豆科和兰科 等植 物中［ 。 目前 从 ６０ １ ］ ０ ０多种植 物中分离 了 ６ ０多种吡咯里西啶类 化合 物及其 氮氧化 衍生 物 ， 中一半 以 ６ 其 上为有毒 的生物碱 。吡咯里西啶类生物 碱的毒性作 用可能 与
＋ Ｏ０ ０ ０ ６ Ｃ ＋ ０ １ １ ９ ×Ｈｏ ． ５ ６２ ×Ｃ Ｉ ． ７ ８ ９ Ｆ一０ ５ ５ ３ ×Ｄｐ ｌ， ． ５ ７ ９ ｉｏｅ 结果 表 明该 模 型 具 有 较 好 的 毒 性 预测 能力 。 关 键 词 ： 吡咯 里 西 啶 类 生 物 碱 ； 毒性 预测 ； ＱＳ ＡＲ； Ｐ Ｉ Ｓ
数 理 医药 学杂 志
２１ ０ ２年 第 ２ 卷 第 ２ ５ 期
文章 编号：０ ４４ ３ （０ ２ ０ —１ ７０ １ ０—３ ７ ２ １ ） ２０ ２—４
中图分类号 ： ３ １Ｒ９６ ２ Ｒ ３ ； ９ ．
文献标 识码 ： Ａ
・ 医学数 学模 型探讨 ・
吡 咯 里 西啶 类 生 物 碱 小 鼠 腹腔 注 射 急 性 毒 性 的 ＱＳ ＡＲ研 究 △
ｄｉ１． ９ ９ ．ｓｎ ０ ４４ ３ ． ０ ２ ０ ． ０ ｏ：０ ３ ６ ／ｊｉ ．１ ０ －３ ７ ２ １ ． ２ ０ １ ｓ
的研 究 中 ， 取 得 了较 好 效 果 。 并
１ 引 言
本研究利用 Ｐ Ｉ Ｓ方法对 １ １种 吡咯里西 啶类生 物碱 的小 鼠腹腔 注射 的急性毒 性数据 （ 数致 死量 ， Ｄ５） 半 Ｌ 。 进行 定量 构 效关系研究 ， 建立 了该类 生物碱各 种结 构参数 与急性 毒性 数 据值之间的 ＱＳ ＡＲ模 型 ， 并且 利用该模 型预 测吡咯 里西 啶类 化 合物的毒性 ， 结果表明该模型具有很好的预测能力。 ２ 化合物结构参数的计算与数据描述 我们收集了 儿 种吡咯里西啶类生物碱的 ｕ） 数据 ， ５ ｏ 利用
彭 静
摘
闰心丽
王 琳 李佐静
孙也之 孟繁浩
（ 国医科大 学药 学 院 中
wenku.baidu.com沈 阳 １００ ） １ ０ １
要： 吡 咯里西啶类生物碱 （ ｙｒｌ ｉｉｅａｋ ｌｉｓ Ｐ ） Ｐ ｒｏｉｄｎ ｌａｏｄ ， Ａｓ是一类分 布广泛的天然有 毒生物碱 ， ｚ 主要分布在 菊科 、 紫草科 、 豆
与细胞凋亡有关 ， 在体内代谢 活化而致 毒 ， 引起肝 细胞 出血 性 坏死 、 肝巨红细胞症 及静 脉闭塞 症等 ＿ 。吡咯里 西 啶类生 物 ２ ］
碱 的结 构 由千 里 光 次 碱 和 千 里 光 次 酸 两 个 基 本 结 构 组 成 ， 其
目前探讨化合物安全性 的一种 有效手段是化 合物定量 构 效 关 系 研 究 （ ｕｎｉ ｔ ｅ ｔｕ ｔｒ－ ｔ ｉ ｒｌｔ ｎ ｈｐ ｑ ａ ｔａｉ ｓｒｃｕｅａ ｉｔ ｅ ｉ ｓ ｉ， ｔ ｖ ｃ ｖｙ ａ ｏ Ｑ ＡＲ ， Ｓ ） 其利用计 算机对化 合物信息进行 数学 分析 ， 将分 子三 维结构有关 的信 息应 用到化 合物 的结构设 计 与改造上 ， 于 对 化 合物的毒性 和其他理化性质 的预测和体 内活性数据 的处理 等都是非常有效 和非 常有用 的ｌ ］ ＿ 。 ３ “
Ｈｙ ｅｃ ｅ ｐ ｒｈｍ进行程序计算 ， 得到分子疏水 系数、 一核相互作 核 用、 分子近似 表面 积 、 分子 网格 表 面 积、 分子 体 积 、 尔折 射 摩
率、 极化能 、 分子键合 能、 形成热 、 极矩 、 偶 总能量 、 孤立原 子能 和电子能 １ ３种 ３ Ｄ量化参数 ， 变量符号表示及 含义见表 １ 。再 利用 Ｓｍｃ－ ｉ ａＰ软件程序 建立 Ｐ Ｓ的 ＱＳ Ｌ ＴＲ模 型 ， 以吡咯 里西 啶类生物碱的小鼠腹腔注射 给药 的毒性 数据值 （ｏ ｉ作 为 因 ｔｘ） 变量 （ ２ 量化参数为 自变量 ， 表 ）， 结果表 明该模型具有很好的
预测能力 。 表 １ ＱＳ Ｒ 建 模 中采 用 自变 量 参 数 的 含 义 Ａ
取代基 的种类和 数 目、 取代 基位置 的差异 等均 可引起 它们 在
毒性方 面的不 同 ， 以对 吡咯里 西啶类 生物碱 的毒性 进行 方 所
便 、 捷 和 准 确 的预 测 就 显 得 十 分 的 必 要 。 快
科、 兰科等植物 中。采用偏最／ －乘 回归方法 （ Ｌ ） ｂ－ Ｐ Ｓ 进行降维 ， 研究了 １ 种吡咯里西啶类化合物的各种量化 参数对其小 鼠腹腔 注射 １ 急性毒性 的影响 ， 并建立 了毒性预 测模型 。预 测模型 为： ｏ （ｏ ｉ 一 一０ １ ４ ０ ×Ｌ ｇ Ｌ ｇ ｔｘ） ． ８ ３ ３ ｏＰ＋０ ０ ９ ９×Ｓ ．２ ９ ＡＡ＋０ ０ ５ ５ １ Ａ ． ２ １２ ×Ｓ Ｇ＋
０ ０ ０１ ３× Ｖｏｕｍｅ ０ １ ２ ５ ．５ ６ ｌ ＋ ． ４ ５ １× Ｍ Ｒ＋ ０ ０ ８ ４× Ｐｏａ ＋ ０ ００ ６ ７ ．１ ８ ３ ｌｒ ． １ １ ８５× ＴＥ～ ０ ３ ２ ９× Ｂ ．１ ７ ５ Ｅ＋ ０ ０１ ３ ８× Ｉ ． ０ ４９ ＡＥ一 ０． ４ ０ ７ ０ ６ ５ ５× ＥＥ
偏 最 小 二 乘 回归 分 析 （ ａｔ ｌｅｓ ｓｕ ｒｓ Ｐ ） 一 种 Ｐ ｒ ａ ｌａｔ ｑ ａｅ ， Ｉ 是 ｉ Ｓ 因 变量 对 多 自变 量 的 回 归 建 模 方 法 ， 用 于 观 测 数 据 的 数 量 适
较 少 ， 自变量个数较多的情况 ， 将观测从高维 空间投 影到 而 可
低 维空问 ， 减少模型输入变量数［ 。从 自、 ５ ］ 因变量 组 中成 对地
吡咯里西啶类生物碱 （ ｙｒｌｉｉｅａ ａ ｉｓ是一类很 重 Ｐ ｒ ｉｄｎ ｌ ｌ ｄ ） ｏｚ ｋｏ 要 的肝毒类成分 ， 自然界 分布广 泛 ， 在 主要分 布在 菊科 、 草 紫 科、 豆科和兰科 等植 物中［ 。 目前 从 ６０ １ ］ ０ ０多种植 物中分离 了 ６ ０多种吡咯里西啶类 化合 物及其 氮氧化 衍生 物 ， 中一半 以 ６ 其 上为有毒 的生物碱 。吡咯里西啶类生物 碱的毒性作 用可能 与
＋ Ｏ０ ０ ０ ６ Ｃ ＋ ０ １ １ ９ ×Ｈｏ ． ５ ６２ ×Ｃ Ｉ ． ７ ８ ９ Ｆ一０ ５ ５ ３ ×Ｄｐ ｌ， ． ５ ７ ９ ｉｏｅ 结果 表 明该 模 型 具 有 较 好 的 毒 性 预测 能力 。 关 键 词 ： 吡咯 里 西 啶 类 生 物 碱 ； 毒性 预测 ； ＱＳ ＡＲ； Ｐ Ｉ Ｓ
数 理 医药 学杂 志
２１ ０ ２年 第 ２ 卷 第 ２ ５ 期
文章 编号：０ ４４ ３ （０ ２ ０ —１ ７０ １ ０—３ ７ ２ １ ） ２０ ２—４
中图分类号 ： ３ １Ｒ９６ ２ Ｒ ３ ； ９ ．
文献标 识码 ： Ａ
・ 医学数 学模 型探讨 ・
吡 咯 里 西啶 类 生 物 碱 小 鼠 腹腔 注 射 急 性 毒 性 的 ＱＳ ＡＲ研 究 △
ｄｉ１． ９ ９ ．ｓｎ ０ ４４ ３ ． ０ ２ ０ ． ０ ｏ：０ ３ ６ ／ｊｉ ．１ ０ －３ ７ ２ １ ． ２ ０ １ ｓ
的研 究 中 ， 取 得 了较 好 效 果 。 并
１ 引 言
本研究利用 Ｐ Ｉ Ｓ方法对 １ １种 吡咯里西 啶类生 物碱 的小 鼠腹腔 注射 的急性毒 性数据 （ 数致 死量 ， Ｄ５） 半 Ｌ 。 进行 定量 构 效关系研究 ， 建立 了该类 生物碱各 种结 构参数 与急性 毒性 数 据值之间的 ＱＳ ＡＲ模 型 ， 并且 利用该模 型预 测吡咯 里西 啶类 化 合物的毒性 ， 结果表明该模型具有很好的预测能力。 ２ 化合物结构参数的计算与数据描述 我们收集了 儿 种吡咯里西啶类生物碱的 ｕ） 数据 ， ５ ｏ 利用
彭 静
摘
闰心丽
王 琳 李佐静
孙也之 孟繁浩
（ 国医科大 学药 学 院 中
wenku.baidu.com沈 阳 １００ ） １ ０ １
要： 吡 咯里西啶类生物碱 （ ｙｒｌ ｉｉｅａｋ ｌｉｓ Ｐ ） Ｐ ｒｏｉｄｎ ｌａｏｄ ， Ａｓ是一类分 布广泛的天然有 毒生物碱 ， ｚ 主要分布在 菊科 、 紫草科 、 豆