非甾体抗炎药研究新进展论文

非甾体抗炎药研究新进展

【摘要】目的：科学阐述非甾体抗炎药、具有镇痛、解热外，还能用于抑制结肠直肠癌的生长及阿尔兹海默病的预防之理论根

据和更多用途的前景探讨。方法：本文对非甾体抗炎药的分类、机理和不良反应及研究热点进行综述，为进一步的研究提供一些参考。结果：只要掌握了非甾体抗炎药的分类、机理和不良反应，就能充分发挥它的优势，避免副作用的发生，进一步扩展其用途。结论：非甾体抗炎药（nsaids）的临床应用极为广泛，已成为各国开发的热点。本文进一步阐述了扩展用途的依据和前景。

【关键词】非甾体；抗炎药；研究；进展

【中图分类号】r969 【文献标识码】a 【文章编号】1004-7484（2013）06-0080-02

1 非甾体抗炎药的作用机理

nsaids通过抑制环氧合酶（cyclooxygenase，cox）的活性进而阻断了花生四烯酸（arachidonic acid，简称aa）转化为前列腺素（pg）、前列环素（pgi2）和血栓素a2（txa2）的过程来发挥其抗炎作用。上个世纪80年代末和90年代初，needleman 等人研究后，认为环氧化酶存在两个亚型即：cox-1和cox-2。

2 非甾体抗炎药的分类

nsaids分类法有多种。按其对环氧酶（cox）、脂氧化酶的代谢途径作用强度不同分为环氧酶抑制剂、环氧酶/脂氧化酶抑制剂。本文根据nsaids对cox和脂氧化酶（lox）的作用强弱的不同，将其

详细分为六类：①选择性cox-1抑制剂；②非选择性cox抑制剂；

③选择性cox-2抑制剂；④cox-2特异性抑制剂；⑤一氧化氮释放型nsaids；⑥选择性5-lox/cox-2双重抑制剂。下面将根据分类进行总结。

2.1选择性cox-1抑制剂

该类nsaids只对cox-1有抑制作用，对cox-2无作用或极小作用。目前，阿司匹林是公认的唯一选择性cox-1抑制药。

2.2 非选择性cox抑制剂

该类nsaids对cox-1和cox-2的抑制作用无差异，都有较强的抑制作用。其解热作用强于阿司匹林，临床用于治疗各类风湿疾病。但由于其对cox无选择性，抑制了cox-1的活性。风湿等炎症是慢性病，需要长期给药。代表药物为吲哚美辛和布洛芬。

2.3 选择性cox-2抑制剂

该类nsaids对cox-2的抑制作用明显大于cox-1，在机体有效药物浓度范围内该类药物对cox-2的选择性比对cox-1强2～100倍，但在较大剂量时对后者也有抑制作用，代表药物如美洛昔康、尼美舒利、氯诺昔康、依托度酸等。

2.4 cox-2特异性抑制剂

20世纪90年代后期至目前为止，一批新型的nsaids陆续研发上市，它们对cox-2具有高度的特异性，对cox-2的抑制作用是对cox-1 100倍以上，具有较强的抗炎镇痛的作用，同时胃肠道不良反应明显减少，该类药物又被称为特异性cox-2抑制剂，代表有昔

布类药物如塞来昔布和罗非昔布等。

2.5 一氧化氮释放型nsaids（no-releasing nsaids）

1995年elliott等报道，一氧化氮（no）能促进溃疡的愈合。目前此类药物中研究较多的有no-阿司匹林、no-萘普生、酮洛芬硝酸丁基酯等。研究发现，no-阿司匹林是非常有希望用于预防和治疗癌症。目前研究最多的no-nsaids

2.6 选择性5-lox/cox-2双重抑制剂

近年来研究发现，体内的花生四烯酸一部分由环氧化酶（cox）催化生成前列腺素，产生炎症反应；另一部分由5-脂氧化酶（5-lox）催化产生白三烯。现有的nsaids大多存在副作用，而环氧化酶/5-脂氧化酶双重抑制剂未发现有心脏病发作、心肌梗死和胃肠道损伤的危险，因此cox/5-lox双重抑制剂已成为研究新一代非甾体抗炎药的途径。

目前，人们正在进行的其它一些双重炎症介质抑制剂的研究还有paf/5-lox、paf/inos和cox-2/inos等，具有广阔的开发前景。

3 非甾体抗炎药的不良反应

非甾体抗炎药常见的不良反应包括胃肠道、肾脏、肝脏、心血管毒性和过敏反应等。

3.1 胃肠道不良反应

对环氧合酶没有选择性的非甾体抗炎药有严重的胃肠道不良反应。引起胃肠道不良反应的机理是抑制了cox-1的表达，而cox-1可以诱导胃肠、肾脏等正常组织产生前列腺素（pg）及血栓烷a2

起到保护胃肠粘膜、平衡肾脏血流量、促进血小板聚集等内环境稳定的作用，固造成了胃肠道的副作用。

3.2 肝毒性[1]

肝毒性表现为肝转氨酶升高引起致命性肝功能衰竭。转氨酶<正常上限的2-3倍不需要停药。

3.3 肾毒性

肾毒性的最常见的表现是外周水肿。其他的毒性表现包括急性肾功能下降、高钾血症、间质性肾炎和肾乳头坏死等。

3.4 心血管系统不良反应

非甾体抗炎药造成的心血管损伤是最近比较关注的问题。包括高血压、充血性心力衰竭和心肌梗死等。

4 nsaids近年来研究热点

4.1 cox-3的发现

2002年，simmons研究组发现了cox-1的变异型，命名为cox-3。cox-3由编码cox-1的基因编码，表达于大脑皮层和心脏等处，可选择性被解热止痛药物所抑制，例如扑热息痛，非那西丁，安替比林等并且它在人体内的作用机制和前两种同工酶也不同。

4.2 nsaids其他可能的作用机理

一些研究表明有的nsaids通过阻断nf-κb及p38mapk、creb 等体内炎症信号传导来实现抗炎作用。较高浓度的阿司匹林可以通过nf-κb使前炎性因子、黏附因子等炎性相关因子分泌减少来控制机体的炎症反应[2]。

4.3 新型nsaids的研制开发

活性高、选择性强、毒副作用低的cox-2抑制剂、no释放型nsaids 及双重或多重炎症介质抑制剂等nsaids药物将是未来几年nsaids 研发的重点。

4.4 nsaids毒副作用机理

cox-2特异性抑制剂的心血管毒性及严重的皮肤反应如光致敏性皮炎、双重抑制剂潜在的毒副作用如降低骨密度等都需要深入的研究。

4.5 nsaids新药效的研究

最近一项调查表明，有规律服用阿司匹林或其它nsaids，可使结肠癌的发生率降低40%～50%，使直肠癌和结肠癌的死亡率减少50%，且低剂量的阿司匹林即有抗肿瘤作用。近年的研究表明，非甾体抗炎药（nsaids）对恶性肿瘤尤其是消化系统肿瘤有较好作用，其机制可能是抑制环氧化酶-2（cox-2）、诱导细胞凋亡、抗血管生成等[3]。

目前nsaids已用于肿瘤的化学预防、化学治疗和阿尔茨海默病的治疗，其作用机制还有待于进一步探讨。

5 结语

近年来，随着对nsaids抗炎机制及cox酶学理论的深入研究，我们已经取得了很大的进展。活性高、选择性强的cox-2抑制剂、no释放型nsaids及双重或多重炎症介质抑制剂等nsaids药物将是未来几年nsaids研发的重点。目前nsaids也已用于肿瘤的化学预