非甾体抗炎药(NSAIDs)的现状与进展

NSAID发展史
桃金娘 科植物： 古埃及 用干叶 子煎药 涂于背 部和腹 部，缓 解子宫 疼痛 白杨木树 皮/柳树 皮：希腊 人用其阳 树皮提取 物治疗眼 疾；咀嚼 柳树皮提 取物缓解 分娩疼痛 和退热 1969, Piper和John Vane：前列腺素 的产生和阿司匹林 作用机制之间的相 关性 1860, 德 国Kolbe 和 Lauteman n合成了 苦味水杨 酸 1875, 德 国拜耳 Hoffman 合成美 味乙酰 水杨酸 1971, John Vane： NSAID通过抑制环氧 化酶而抑制前列腺素 1976, 双 氯芬酸钠


以美国为例，估计有4000万人患有致残率 很高的各类关节炎；每年新发病例估计为 10～20万。 在我国，骨关节炎发病率亦很高，约占人 口的 10%， 50岁以上的人口中发病率更是 高达60～70%。65岁的老年人中，70%有 OA 症状，在这些 OA 患者中， 46% 严重丧 失关节功能以及劳动力。
膜磷脂
皮质激素
PLA2
脂氧化物
LOX
花生四烯酸
COX-1 COX-2
NSAIDs
白三烯 (LTx)
SCOX-2 inhibitors
PGI2，PGE2，F2，TXA2
骨关节炎和类风湿性关节炎治疗的常用药物
Fra Baidu bibliotek
非甾体抗炎药（NSAIDs）： 是一类具有抗炎与镇痛作用的药物，可以改 善风湿性疾病症状并可以有效缓解疼痛。 NSAIDs 通过抑制环氧化酶 (COX) 的活性阻断花 生四烯酸转化为前列腺素、前列环素和血栓素A2 （TXA2）而发挥药理作用。
非甾体类抗炎药(NSAIDs)的 现状与进展
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非甾体类抗炎药的现状
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关节炎是100多种关节疾病的统称，它引起 关节疼痛、肿胀和关节及其连接组织的活 性受限，甚至丧失关节功能。它包括骨关 节炎（ Osteoarthritis ， OA ）、类风湿性 关节炎（ Rheumatoid arthritis ， RA ）、 强直性脊柱炎等，其治愈率很小，致残率 相对较高，而且发病相当普遍。
1810
1830
1850
1870
1890
1910
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NSAIDs根据化学结构不同的分类：
（1）各种羧酸类：阿司匹林、双氯尼酸、甲氯尼酸、甲氯 灭酸钠(扑热息痛)。 （2）丙酸类：布洛芬、酮洛芬、芬必得。 （3）苯乙酸类：双氯芬酸(扶他林、戴芬、英太青、奥湿克 、迪克乐克)。 （4）奈乙酸类：奈普生。 （5）吲哚乙酸类：吲哚美辛(消炎痛)、舒林酸(奇诺力)、阿 西美辛(优妥)。 （6）吡咯酸类：托美汀。 （7）吡唑酮类：保泰松。 （8）苯丙噻嗪类：炎痛昔康。 （9）苯基烷酮类：奈丁美酮(瑞力芬)。 （10）烯醇酸类：美洛昔康(莫比可)。 （11）磺酰苯胺类：尼美舒利(美舒宁)。 （12）昔布类：罗非昔布(万络)、塞来昔布(西乐葆)。


COX-1诱导产生的前列腺素主要起生理和保护功 能，如维持胃肠道黏膜的完整性、调节肾血流量 和血小板功能； COX-2主要在巨噬细胞、纤维母细胞、软骨、内 皮及表皮细胞中表达，在基础状态下水平极低， 一旦受细胞因子或内皮素刺激，其表达量会数十 倍增长，产生前列腺素参与炎症反应。

改变病情的抗风湿药(DMARDs)： 可以延缓关节破坏和减少功能损失。 DMARDs 起效通常较慢（ 4 周至 3 月），而且作 用机制不同。不良反应相对常见，但是不良反应 的发生率可能与NSAIDs相似。 药物有氯喹和羟氯喹、柳氮磺胺吡啶、金复合 物、D-青霉胺、甲氨碟呤、来氟米特等。
根据对COX抑制作用将NSAIDs分类：
(1)非特异性COX抑制剂(NSCOXI)： 大 部 分 传 统 的 NSAIDs 属 于 这 一 类 。 它 们 对 COX-1 和 COX-2 均有明显的抑制作用，既有较强 的抗炎镇痛作用，也有较明显的胃肠道副作用。 (2)特异性COX-1抑制剂(SCOX-1I)： 小剂量的阿司匹林主要是针对COX-1的，而不 是针对 COX-2 的，因此临床上主要是将其用于抑 制血小板聚集、防治心脑血管缺血性病变的。

肾上腺皮质激素(SAIDs)： 在某些情况下仍然用于治疗炎性关节炎如 RA。 有研究显示 7.5mg/d 强的松能有效地减慢 RA 关 节破坏的速度。 有较多不良反应。

生物制剂 作用于主要组织相容性复合物/T细胞受体的 分子，针对参与炎性反应细胞的分子，及影 响细胞因子的分子（如白细胞介素 1 （ IL-1 ） 受体拮抗剂、肿瘤坏死因子α （TNFα ）、 TNF 受体融合蛋白、 α 干扰素、 IL-6 、 IL10、IL-4）。 可用于治疗严重的多种DMARDs无效RA。 不良反应包括感染（尤其是结核，真菌和细 菌脓毒症）、狼疮样综合症以及脱髓鞘病变。 如 TNF 生 物 反 应 调 节 制 剂 etanercept 和 infliximab。

目前在国内市场，骨关节病药品主要有以 下特点：


占有骨性关节炎治疗药物主要份额的是非甾体 抗炎类药物； 非甾体抗炎药物品种、品牌繁多； 市场份额主要集中于少数品种和品牌。
风湿性疾病治疗的原则
皮质激素 (SAIDs) 改变病情的抗风湿药 (DMARDs)
非甾体类抗炎药物
(NSAIDs)
自我管理：休息、运动
1992, Cox-2
1999, 赛来 昔布
1899, 阿 司匹林 (A(乙酰) spirin (柳树所 属树种)
1967, 布洛芬 1963, 消炎痛 1949, 保泰松
1988 Cox-1
1974, 萘普生
1763，英格兰 Edward Stone发现 柳树皮中起镇痛作 用的苦味物质水杨 苷 1830, 德国设法从柳树 皮中提取了水杨苷 1893, 扑热息痛 首次用于药物
1933, Goldblatt开始 试图揭示作用 机理 1897,Hoffman和Dressler 从柳树皮中分离出活性 成分合成乙酰水杨酸
1950, FDA 批准 扑热 息痛
1960’s, Harry Collier认为， 阿司匹林及 其它相关药 物“抑制了 某些细胞机 制”
1750
1770
1790