非甾体抗炎药综述

一．简介

非甾体抗炎药( no n- steroidal ant i- inf lammatory dr ug s, NSAIDs) 是指具有解热、镇痛和消炎作用而非类固醇结构的药物。临床应用极为广泛, 是仅次于抗感染药的第二大类药物1。非甾体抗炎药是急、慢性风湿性疾病的非类固醇一线治疗药物, 具有抗炎、止痛和解热等作用, 主要用于炎症免疫性疾病的对症治疗, 能有效缓解肌肉、关节及炎症免疫性疾病的局部疼痛、肿胀等, 广泛用于腰背痛、牙痛、痛经、急性痛风、外伤或手术后疼痛、癌痛等的治疗, 且无成瘾性和依赖性的特点。据不完全统计, 全世界大约有1亿多人在服用NSA ID s, 其中有一半以上是老年患者。每天约有3 0 0 0 万关节炎患者服用NSAIDs，在我国最保守估计每年至少有500 万OA患者和4 2 0 万R A 患者在服用N S A I D s 。在中国由于各种原因引起的急慢性疼痛的患者约占门诊总人数的1/ 5~ 1/ 4, 因此, 可以说N SA ID s 是临床医师特别是骨科大夫应用较多的药物之一2。随着此类药物的研究进展, 其临床使用围在不断扩展。

二．发展简史

以阿司匹林为代表的N S A I D s ，具有神奇的、源远流长的历史。追溯到公元前约460 年至377 年希波克拉底曾经使用柳树皮来治疗骨骼肌肉疼痛；1 7 6 3 年的英国传教士爱德蒙特·斯通（E d m a n dS t o n e ）第一次比较科学的描述将柳树叶煎液作为一种抗炎药；1828 年德国慕尼黑药学教授约翰·布赫勒（Johann Buchner）提取出柳树皮中的有效成分水苷，次年汉立·里劳西（Henri Leroux）获得其结晶；水酸则是意大利化学家雷非·皮立亚（Raffaele Piria）首次从水苷中获得，1859年德国化学家赫尔曼·柯比（Hermann Kolbe）完成了鉴定及合成其化学结构的工作，1 8 7 4 年水酸开始生产；鉴于水酸的胃肠道刺激性和不适的口感，1 8 9 7 年德国拜耳公司的化学家霍夫曼（H o f f m a n n ）成功合成了乙酰水酸；随后拜耳公司的首席药理学家海里希·狄里舍（H e i n r i c hDresser）通过自身实验和随后的动物实验证明乙酰水酸具有良好的抗炎和镇痛作用，并于1899 年注册了商品名为阿司匹林（Aspirin）。此后的100 多年来，阿司匹林深受医生和患者的青睐，作为NSAIDs的原形药并成为药物史上的一颗“常青树”3。

1898 年, 由德国拜尔药厂首先合成的阿司匹林是最早用于风湿热及关节炎的治疗药物。由于其在大剂量时才能发挥消炎止痛作用并伴随明显的胃肠道副作用, 逐渐被新上市的NSAID 所取代。1952 年, 保泰松( 苯丁唑酮) 问世, 为第一个被命名的非甾体抗炎药。因其强大的抗炎镇痛效应而广泛用于风湿病的治疗长达30 多年。至20 世纪80 年代, 因相关的不良反应, 如粒细胞和血小板减少, 甚至再生障碍性贫血等不断出现而逐渐被限制使用或禁用。1963 年, 吲哚乙酸类NSAID 的代表药物消炎痛( 吲哚美辛) 上市, 虽然其抗炎、镇痛和解热作用较强, 但因胃肠道、肝脏和肾脏等毒副作用仍然很严重而逐渐少用。1969 年,

1姜爱霞.非甾体抗炎药的研究[ J].潍坊学院学报.2010,10(6):96-98

2刘红,李国珍,葛泉丽.非甾体抗炎药的作用机制及进展[J ].实用医技杂志.2003,10(4):401-402

3李梦涛,曾小峰.非甾体类抗炎药的过去、现在与将来[J ].继续医学教育.2006,20(28):24-29

布洛芬( 异丁苯丙酸) 上市, 随之丙酸类NSAID的萘普生( 甲氧萘丙酸) ; 苯乙酸类NSAID 的双氯灭痛( 双氯芬酸) ; 昔康类NSAID 的炎痛喜康( 吡罗昔康) 等相继面世。它们既能保持良好的疗效, 又能明显降低药物不良反应的发生率和严重程度, 受到医患双方的偏爱。20 世纪80 年代, 新型烯醇酸类NSAID, 如美洛昔康; 磺酰苯胺类NSAID, 如尼美舒利; 萘基烷酮类, 如萘丁美酮先后上市, 在维持原有NSAID 疗效的基础上, 这些药物的副作用又有所下降。20 世纪90 年代由于环氧合酶- 1( COX1 ) 和环氧合酶- 2( COX2 ) 的发现及其生理作用的揭示, 先后研制出COX2特异性抑制剂即昔布类NSAID, 已经上市的药物包括塞来

昔布( Celeco xib, 西乐葆) 、罗非昔布( Rofecox ib, Viox x, 万络) 、瓦德昔布( Valdeco xib, 戊地昔布) 、帕瑞昔布( Par ecox ib) 、依妥昔布( Etor icox ib) 等。治疗类风湿性关节炎( RA) 和骨关节炎( OA) 、各种原因引起的疼痛、肿瘤以及神经退行性疾病有很好的疗效4。21 世纪初, 新型的NSAID 替尼达普( T enidap) 上市, 它是脂氧合酶( 5- LOX) 环氧合酶( COX) 双效抑制剂。理论依据是, 花生四烯酸经历COX 和5- LOX 两种酶的代, 在NSAID 阻断前列腺素合成的同时, LOX 催化的代产物白三烯( Leur otr iens, LTS) 之生成将相对增加, 而LT S 又是一类重要的致炎物质, 这就要求新型NSAID 必须对COX 和5- LOX 产生双重抑制作用。替尼普达除了用于类风湿性关节炎效果显著外, 对银屑病也有效, 不良反应仅为轻微的胃肠不适。达布飞龙( Darbufelone) 、利克飞龙( Licofelone) 正在研发试验中5。

三．分类

NSA ID s有多种分类方法。

1..按化学结构分为7大类：甲酸类: 也称水酸类, 代表药物是阿司匹林等;乙酸类: 代表药物为双氯芬酸钠、吲哚美辛等;丙酸类: 代表药物为布洛芬、奈普生等;昔康类: 吡罗昔康、美洛昔康等;昔布类: 塞来昔布、罗非昔布等;吡唑酮类包括氨基比林、保泰松等;其他: 尼美舒利等。

2.根据其对花生四烯酸(AA) 的不同代途径来分类。按其对环氧酶(COX) 、脂氧酶( LOX) 的代途径作用强度不同可分为环氧酶抑制剂、环氧酶/ 脂氧酶抑制剂或脂氧酶抑制剂6。

3根据NSAIDs 的作用机制，可分为以下几类：

COX-2 选择性抑制药：塞来昔布、罗非昔布、尼美舒利等。

COX-1高选择性抑制药：阿司匹林、吲哚美辛、舒林酸、吡罗西康、托美汀等。

COX-1 低选择性抑制药：布洛芬、对乙酰氨基酚等。

COX无选择性抑制药：萘普生、氟比洛芬、双氯芬酸、萘丁美酮等7。

四．作用机制

非甾体抗炎药主要通过抑制环氧合酶( cycloox yg enase, COX) , 阻断花生四烯酸转化为前列腺素( prostaglandins,PGs) , 从而产生解热、镇痛和消炎作用，其作用机制主要分为以下几种。1．环氧酶和脂氧酶途经在关节炎症中, 重要的炎症因子主要有前列腺素和白三烯, 它们均

4刘学文.非甾体类抗炎镇痛药的研究进展与应用评价[J ].齐鲁药事2009 ,28 (10):614-615.

5宣云遐, 王明伟.非甾体抗炎药物的研究应用现状[J ].生命科学,2005, 17( 1) : 10- 14.

6陈新谦, 金有豫, 汤光. 新编药物学[ M] . 15 版. 北京: 人民卫生出版社, 2003: 179.

7王丽萍.非甾体抗炎药的应用及其安全性[J ].中国医疗前沿2010,5(16):22-23