病例分析：左侧股总静脉血栓形药学监护

左大腿周径 47cm（-4.5）； 左小腿周径 37cm，（4.5）
达比加群酯使患者TT时间明显延长，将达比加群酯改为110mg口服1/日抗凝 治疗，每月复查血常规及凝血七项
华法林存在诸多临床使用局限性
存在众多食物和药物之间的相互作用
代谢的基因多态性 治疗窗（有效与出血间剂量范围）窄
需要剂量调整和监测INR
起效慢
需要与注射用的抗凝药物 重叠使用
治疗范围
关于出血和卒中风险的数据支持INR范围 推荐为2.0－3.0
（4）患者TT时间明显延长的原因？
TFPI (tifacogin) NAPc2
口服达比加群 （Dabigatran）
TF/VIIa
X
IX
IXa VIIIa
Va Xa
II
TTP889
APC (drotrecogin alfa) sTM (ART-123)
专家意见：1.需排除髂股静脉血栓形成；2.抬高下肢；3.同意我院治 疗；4.前列地尔20ug静脉滴注1/日，疗程7天。
第30天
疗效
第三次彩超：双下肢动静脉彩超示：双侧下肢动脉硬化样改变 伴斑块形成、左侧股总静脉血栓形成。明确诊断：左侧股总静脉 血栓形成
考虑长期应用华法林需监测凝血七项，患者监测依从性 差，同时华法林治疗存在临床局限，改为达比加群酯 110mg口服2/日抗凝治疗，同时停用青霉素
患者特征
治疗推荐
一过性（可逆性）危险因素造成的首次发作DVT（近 端静脉血栓形成或局限于腓静脉的有症状DVT）
VKA治疗3月，优于短期治疗
首次发生的PE，一过性（可逆性）危险因素造成 首次发生的特发性DVT/PE
DVT/PE合并癌症
抗磷脂抗体阳性（APLAs）或具有两个以上血栓形成 倾向因素（如同时具有因子V Leiden和凝血酶原 20210基因突变）患者首次发生DVT/PE
（3）患者症状改善不明显的原因？
（1）华法林剂量剂量偏小，INR未严格意义达标 （2）其他疾病：肿瘤？ 感染加重？慢性淋巴炎？
肿瘤科会诊考虑：病人有多年足癣、甲癣病史，右侧腹股沟肿大淋 巴结，亦为慢性炎症所致；解放军304医院烧伤整形外科贾晓明主任远 程会诊，不能完全排除淋巴瘤所致；解放军301医院远程会诊后诊断： 左下肢深静脉血栓形成。
2.患者血压较高，BP171/78mmHg，目前美托洛尔及福辛普利联合降 压效果不佳，加用苯磺酸氨氯地平5mg口服1/日降压治疗
第三天
疗效
1.彩超：左腘静脉及左小腿肌肉群静脉血栓形成 2.肝胆外科建议：病人有多年足癣、甲癣病史，1.卧床休息，患 肢抬高30°；2.抗炎治疗（使用青霉素 800万单位 2/日静脉滴注 ），防止急慢性淋巴管炎；同时防止足癣（应用复方酮康唑）继 发感染；3. 继续服用华法林2mg 1/日，地奥司明片0.9 2/日， 改善下肢静脉及淋巴回流。)4.申请下肢淋巴管磁共振检查，进一 步明确诊断,我院不能行下肢淋巴管磁共振检查。介入科会诊：无
否 50%
o.d.
9-11 h 35% 否
3A4/P-gp
达比加群 凝血酶 是wenku.baidu.com6%
b.i.d.
12-14 h 80% 否 P-gp
RE-LY研究：达比加群较华法林显著降低 主要终点(卒中或全身性栓塞)风险
累积危险比
0.05 0.04 0.03 0.02 0.01
华法林
达比加群 110 mg BID 达比加群 150 mg BID
达比加群显著降低总体出血、颅内出血和 危及生命出血的风险
华法林 达比加群
（％/年）
110mg （％/年
）
达比加群110mg bid vs. 华法林
• 所有接受华法林治疗的患者达到治疗窗的时间为64% (TTR ,Percent Time in Therapeutic Range)
BID = 每日两次; NI = 非劣效性; RR = 相对危险度; RRR =相对危险降幅; Sup = 优效性
Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009;361:1139–51. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2010;363:1875–6.
既往史
高血压20年，最高血压190-110mmHg，口服美托洛尔25mg口 服2/日降压治疗，血压可控制在130-140/70-80mmHg；前列腺
增生8年，口服非那雄胺5mg 1/日；2011年左眼曾行白内障手术；
诊断：1.左下肢发水现腔肿隙性原脑因梗塞待3年查，曾服用阿司匹林治疗，后因血小板减少停 2.左下肢深静脉用 出血； 血糖史栓尿）病形史成1年，？口服二甲双胍0.25g 2/日降糖，（曾有华法林
新型口服抗凝药物药理学性质比较
性质
靶点
前体药物
生物利用度 给药剂量
(房颤卒中预 防))
半衰期
肾排泄
监测
相互作用
P-gp=P-糖蛋白
利伐沙班 Xa 因子
否 80%
o.d.
7-11 h 33% (66%)
否 3A4/P-gp
阿哌沙班 Xa 因子
否 60%
b.i.d.
12 h 25% 否 3A4
依度沙班 Xa 因子
3.皮下注射UFH
调整剂量皮下UFH是DVT长期治疗的有效方法，妊娠期DVT患者的长期治疗中人可考虑 UFH
静脉血栓栓塞预防和治疗的专家共识．中国医师协会循证医学专业委员会,2006 ,胡大一,孙艺红
长期治疗的疗程： • 接受无限期抗凝治疗患者应定期评价继续治疗带来的风险-获益。 • 建议采用加压超声反复探查有无残留血栓形成，或反复监测血浆D-二聚体水平。 VTE长期治疗疗程
2.LMWH
• 对于VKA有禁忌（如妊娠）、无法应用或合并癌症患者； • 大多数DVT/PE合并癌症的患者，LMWH治疗至少3个月到6个月，由于VKAs。在随机临 床试验中确切证实长期治疗有效的LMWH是达肝素，先以200IU/kg体重，每天一次，治疗 1个月，随后减至150IU/kg或Tinzaparin 175IU/kg，皮下注射，每天一次。 • 上肢静脉血栓还没有关于长期使用LMWH疗效的研究。
以上原因暂不调整华法林用量
朱剑萍,赵蕊.华法林药效的影响因素[J].临床药物治疗杂志,2007,7(3)：55-58
第20天： 左大腿周径51.5cm（-3）， 左小腿周径41.5cm（-1）。 左足背动脉搏动可触及 第二次彩超：左下肢未见明显 血栓形成
1.患者左下肢肿胀较前有所长改善，抗感染、抗凝、改善下肢水肿治疗有效，青霉素 钠静滴应用4周抗感染、棓丙酯静脉滴注2周抗血小板及扩血管改善微循环治疗；
达比加群酯：直接凝血酶抑制剂
达比加群酯是可逆的直接凝血酶抑制剂(DTI)， 通过特异性阻断游离型或血栓结合型的凝血酶 （Ⅱa因子）活性发挥强效抗血栓疗效
口服前体药物，起效迅速；生物利用度为6.5%， 半衰期为12-17 h，～85%经由肾脏排泄
有可预测的稳定抗凝效果, 无需进行常规凝血监 测和剂量调整
3.左体下格检肢查淋巴性水肿 4.高血压3级（极体压高温：：1危9376/）.753℃m，m脉H搏g ：67 次/分，呼吸：20次/分，血 5.2型糖尿病
6.前列腺增生 7.脑梗塞
辅助检查
1-8日双下肢静脉彩超：左腘静脉及左小腿肌肉群静脉 血栓形成；心脏彩超：高血压病 主动脉硬化改变、轻 度二尖瓣返流。心电图：窦性心律，完全性右束支传导 阻滞。
口服直接Xa因子抑制剂
利伐沙班（Rivaroxaban）
阿哌沙班（Apixaban） DU-176b Betrixaban YM150
注射间接Xa因子抑制剂
IIa
磺达肝癸钠
Idraparinux
纤维蛋白原
纤维蛋白 Biotinylated idraparinux
作用于单靶点的抗凝药物
Adapted from Bates Br J Haematol 2006
VKA治疗12个月
建议VKA无限期进行抗凝治疗 VKA治疗6到12个月
建议VKA无限期持续治疗
发生两次以上客观证据证实的DVT/PE
建议VKA无限期持续治疗
（2）华法林是否需要调整？
（1）患者左下肢肿胀逐渐好转，无疼痛，临床治疗初见端倪 （2）患者合并使用抗菌药物
原因分析：有报道称抗菌药物与华法林同服后平均7天后会对华法林产 生影响，原因为广谱的抗菌药物的使用，破坏了机体的肠道内菌群的平 衡，人体对于Vit K的吸收主要靠肠道内的细菌，长期的使用抗菌药物会 造成人体的菌群失调，从而影响人体对于Vit K的吸收，使得华法林竞争 性拮抗Vit K的作用加强，增加了华法林的抗凝效果，患者INR值增加， 出血危险增加
1.维生素K拮抗剂（VKA） VKA是大多数下肢DVT/PE患者长期治疗的首选。长期使用调整剂量VKA(如
华法林或醋酸香豆素)能十分有效的预防VTE复发
剂量和强度：两项随机试验结果显示低强度华法林治疗比安慰剂有效，但不如标准强度 治疗（INR2.0-3.0）,也没有减少出血并发症。高强度华法林治疗（INR,3.1-4.0）不能增加 抗栓保护作用，且严重出血的危险性高（20%）。治疗期间应使INR保持在2.5(INR范围 2.0-3.0)；反对高强度（INR3.1-4.0）和低强度(INR1.5-1.9) 治疗。
D1-45 D1-45
第二天： 患者左小腿肿胀伴疼痛无明显 缓解，仍有左下肢无力、跛行 左大腿周径55cm，；左小腿 周径43cm。左下肢局部可见 破溃及渗出后瘢痕，皮温高， 左足背动脉搏动减弱
1.患者PT、APTT升高，INR 2.89 ，停用迈之灵片，华法林改为 2.25mg口服 1/日抗凝治疗；
初始治疗药物
降压： 美托洛尔 25mg 2/日 福辛普利 10mg 1/日
抗凝： 华法林 3mg 1/日
改善下肢循环： 地奥司明 0.9g 2/日 迈之灵片 2片 2/日
降糖： 二甲双胍：0.25g 2/日
因INR异常，入院后停用迈之灵
治疗前列腺增生：非那雄胺 5mg 1/日
用药时间 D1-45 D1-2
法行淋巴造影，加用棓丙酯改善循环
左大腿周径 54.5cm（-1）， 左小腿周径 42.5cm（-1）
第十天
患者INR未达标，监测局限
（1）下肢静脉血栓（DVT）循证医学证据？
肺栓塞、近端静脉血栓形成（腘、股和髂静脉血栓形成）以及腓肠肌深静脉血栓的患 者均需长期治疗，尤其是危险因素未知或不能去除的患者，长期治疗的时间未完全明确，但 有延长的趋势。
首次发生DVT/PE伴下列情况：具有抗凝血酶缺乏、 蛋白C或蛋白S缺陷而首次发生DVT的患者，或因子V Leiden和凝血酶原20210基因突变、同型半胱胺酸血
症或因子VⅢ水平超过正常的第90百分位数
VKA治疗≥3个月 VKA治疗至少6个月到12个月
考虑无限期VKA治疗 LMWH抗凝3-6个月* 推荐无限期治疗或直到癌症治愈
不通过CYP450代谢，较少发生药物相互作用， 无药物食物相互作用
继华法林之后50年来上市的首个新型口服抗凝血药物
Stangier J et al British Journal of Clinical Pharmacology 2007, DOI:10.1111/j.1365-2125.2007.02899. Sorbera LA et al Dabigatran/Dabigatran Etexilate Drugs of the Future 2005; 30 (9): 877-885. Belch S et al. DMB 2007; doi:10.1124/dmb.107.019083
左侧股总静脉血栓患者的 药学监护
基本信息 现病史
男患，89岁，因“左下肢肿胀伴疼痛2年，加 重1月”入院
患者于2年前出现左小腿肿胀伴疼痛，伴左下 肢无力、跛行。1月前症状逐渐加重，出现左 下肢肿胀及疼痛，行走困难。2014年1月8日 诊断为“左腘静脉及左小腿肌肉群静脉血栓 形成”，一直口服华法林3mg1/日抗凝治疗， 迈之灵片2片口服2/日、地奥司明0.9g口服 2/日改善下肢水肿，症状略有缓解
RR 0.90 (95% CI: 0.74–1.10) P<0.001 (NI) P=0.29 (Sup)
RRR 35%
RR 0.65 (95% CI: 0.52–0.81) P<0.001 (NI) P<0.001 (Sup)
0.00
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
年
• 研究结果基于针对意向治疗 (ITT)人群的分析，后者是公认的用于在临床研究中评估优效性的标准方法。