药物相互作用与临床应用

II. 药效学相互作用 III. 药动学相互作用
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药动学相互作用：
是由一种药物影响另一种药物在体内的运动而 产生的一种相互作用。 1. 吸收的相互作用 2. 分布的相互作用 3. 代谢的相互作用 4. 排泄的相互作用
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药物代谢
又称生物转化，生成有活性或可排泄无活性化合物的 过程中。这些相互作用通常是因为改变酶的活性和代 谢速率，从而使药物浓度变化。主要集中在肝脏和肠 道。 2. II相代谢 1. I相代谢 细胞色素P450酶系 葡萄糖醛酸化 硫酸化 乙醇脱氢酶 甲基化 单胺氧化酶 酯酶 酰胺酶等 10
弱代谢者（PMs）；强代谢者（Ems）；超强代谢者（UEMs）
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1、P450酶—2D6
2D6是一个低容量、高亲和力的酶。占有P450酶系的 一小部分却表现出更多的氧化清除能力。 2D6更倾向于在低浓度下代谢的药物，当药物浓度升 高，代谢作用会转而依靠高容量低亲和力的3A4或1A2。 多态性： 弱代谢者只要服用较低剂量的药物即有效；同时药物 会使药物代谢推迟，引起不良反应。
P450酶系：
自然界中存在有200多种P450酶，至少有40种在 人体中被发现。
有六种酶承担着P450酶系90% 的功能和作用，即1A2、3A4、 2C9、2C19、2D6和2E1。
《goodman Golman’s The Pharmacological Basis of therapeutics》12版.
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药物医嘱：
药物名称 氨氯地平片 碳酸氢钠片 百令胶囊 5%GS 银杏达莫针 NS 前列地尔针 甲泼尼龙片 秋水仙碱片 埃索美拉唑镁片 铝碳酸镁片 克拉霉素片 阿莫西林胶囊 给药方法 5mg qd po 1.5g bid po 4# tid po 250ml 25mg 10ml 10ug Ivgtt qd IV q12h 给药时间 7-30 7-30 7-30 7-30 7-30 8-4 8-4 8-5 8-5 8-7 8-7
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常见抑制剂：
氟西汀： 第一个被发现的在临床上与P450酶抑制相关的药物。 R和S构型都是2D6的底物。 氟西汀和活性代谢产物（诺氟西汀）均为强效抑制剂： 与氯米帕明、氟奋乃静、氟哌啶醇等均有相互作用。 与硫利达嗪合用，可以延长QT间期，具有引起尖端扭 转型心律失常的潜在危险。禁合用 帕罗西汀：与氟西汀类似。
药物相互作用与临床应用
温州医科大学附属第一医院 张秀华
案例：
患者男，59岁 主诉：多关节肿痛30年，乏力1月。 现病史：30年前开始出现反复发作性关节红肿热痛，多累 及第一跖趾关节及踝、膝、腕等多个关节，多次测血尿酸 升高，诊断“痛风”。一个月前出现乏力。来我院检查示： 血肌酐=292umol/L；血尿酸=545umol/L；血红蛋白 =89g/L。 既往血压高5-6年，胃病史10余年。 入院诊断： 痛风、痛风性肾病、慢性肾功能不全 高血压病 慢性胃炎
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3、P450酶—2C9
2C9作为2C亚族一员，以肝细胞色素内含物的形式发 挥作用。2C9通过I酶参与了15的药物代谢。 多态性： 已经发现2C9具有高多态性，已经报道了超过16种等 位基因。其中2C9*2和2C9*3两个非野生型等位基因 有重大临床意义。 2C9弱代谢者接受由其代谢，并且治疗窗窄的药物治 疗时，容易发生毒性反应。
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常见相互作用：
华法林：S-华法林主要通过2C9代谢，而R-华法林是 通过1A2和3A4代谢。任何2C9抑制剂和华法林联用时 都会大大增加出血的风险。 口服降糖药（磺酰脲类）：主要由2C9代谢，与抑 制剂联用，可增加血药浓度，导致血糖水平降低。 苯妥英：氟康唑、胺碘酮、伏立康唑和氟西汀均可 抑制2C9，提高苯妥英的水平。 2C19诱导剂有：银杏、利福平、圣约翰草
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酶的诱导、抑制：
Netter's Illustrated Pharmacology, Second Edition
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基因多态性：
在人体内，存在一些代谢外源性物质的酶，当机体 受到特殊环境的刺激后，酶发生变化，从而导致不同 人种具有不同的代谢酶。 基因的多态性是由等位基因的变化而产生的，包括 较小碱基对的改变、错义突变、等位基因的缺失或增 加。
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4mg bid po 0.5mg bid po 20mg bid po 2# tid po 500mg bid po 1g bid po
病情变化：
I. 血三系下降？？
II. 肌酶升高 ？？ III. 腹胀？？肠梗阻 IV. 发热 V. ……
原因？
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药物相互作用的相关概念
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药物相互作用定义*： 一种药物在体内受另一种
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2、P450酶—3A4
3A4是P450酶系最重要组成部分，约占肝脏总P450酶 系含量的30%，占小肠P450酶系含量的70%。 3A4参与内源性和外源性化合物I相代谢作用，包括对 作用底物的羟基化、去甲基化和脱烷基化作用。-极性 增加 多态性： 已经发现3A4存在50多种遗传性变异，但没有显示出 与遗传变异有关的代谢活动变化。
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Fra Baidu bibliotek
常见抑制剂
强效抑制剂：克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑等。 中效抑制剂：阿瑞匹坦、地尔硫卓、红霉素、氟康 唑、葡萄柚汁、维拉帕米等。 低效抑制剂：西咪替丁等。 克拉霉素与匹莫齐特—QT间期延长，患者死亡。 伊曲康唑与氯氮平或三环类抗抑郁药联用—增加毒性。
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常见诱导剂：
卡马西平：最典型3A诱导剂，是3A4酶的底物，还 可以诱导自身的代谢。在患者最初用卡马西平时，为 了维持血药浓度，在4-8周增加剂量是必需的。 奥卡西平：也可以诱导3A酶，但卡马西平诱导作用 比它强46%。 利福平、利福布汀 阿瑞匹坦：先剂量相关抑制剂后为诱导剂 其它抗癫痫药：苯妥英钠、苯巴比妥、托吡酯也是 诱导剂。 地塞米松和泼尼松
化学物质的影响，而表现出来的一种变化。包括药 效学和药代动力学的变化。
好 的
多种药物联合应用非常复杂
*：《药物相互作用原理与临床应用指南》. Gary H.Wynn , Scott C. Armstrong, et al.人民军医出版社,2011：P4
坏 的
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药物相互作用的作用方式：
I. 药剂学相互作用（体外）