重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗.ppt

重度脓毒症和脓毒症休克的病理生理
1、组织低灌注 2、器官功能不全
组织低灌注
脓毒性休克(暖休克)的第一阶段 重要器官发生低灌注：动脉血管扩张，末梢动脉的阻力降低，心输
出量正常或反射性增加，重要器官发生低灌注（如，脑或肺），而由于 末梢动脉的扩张和增加了心脏做功，末梢组织和非重要器官仍然接受较 高的血流量；
CL：清除（clearance ，CL)，药物通过代谢和分泌从机体中不可逆丧 失的定量
Ct：靶目标浓度 清除半衰期（elimination half-life）：血浆浓度降低到一半的时间 蛋白结合（protein binding）：药物结合到血浆蛋白的部分 AUC 0-24： 24小时曲线下面积（AUC 0-24 ）：0-24小时在浓度曲线
抗生素按照理化溶解特性分类及特性
PK 和 PD 的概念
药代动力学（Pharmacokinetics ，PK) 是指机体对药物的 作用.包括吸收、分布、代谢和排泄
药效学（Pharmacodynamics ，PD) 描述药物对机体的生化 和生理作用及其作用机制.即药物对机体的作用（或抗生素 对细菌）
Bacteremia (fungemia)
菌血症
Severe sepsis 严重脓毒症
Systemic inflammatory response Syndrome(SIRS) 系统性炎症反应综合征
Sepsis 脓毒症
Septic shock 脓毒性休克
Multiple organ dysfunction syndrome（MODS）
多器官功能障碍
重度脓毒症和脓毒症休克的概念
脓毒症定义：脓毒症是病原体与宿主免疫系统、炎症反应、 凝血反应之间相互作用，造成机体器官功能损害的复杂临床 综合症。
Sepsis =感染+SIRS Severe sepsis=Sepsis+急性器官功能不全 Septic shock=Severe sepsis+液体复苏难以纠正的低血压 MODS=超过一个器官的机能障碍
符合以上2项
抗生素理化性质、PK和PD
按照理化溶解特性
水溶性抗生素：
优先分布血管内和间隙体液中，不能够通过脂质细胞膜，细胞内不能通 过渗透到达有效的浓度，对细胞内病原菌无效；
分布容积（ volume of distribution ，Vd) 等于细胞外水，通常符合分 布于0.1 L/kg 和 0.3 L /kg 之间 ；
加使毛细血管渗漏和水肿，增加了血浆和溶质（例如，亲水性抗生素） 运转到血管外细胞外液，但由于稀释的影响，靶位点得药物浓度明显减 少；
引言
重度脓毒症和脓毒症休克患者抗生素治疗的PK/PD是一个特 别受关注的问题
重度脓毒症和脓毒症休克各种病理生理的状态可能已经改变 了药物的PK运行状况.
重要的是为调控目的规定药物剂量的药代学研究来自于健康 志愿者
ICU患者和临床稳定患者间在一些抗生素的剂量使用上可能 也会出现显著性的不同
Sepsis Syndrome
诊断不需要阳性的血培养结果
全身炎症反应综合症(SIRS):
体温> 38 ℃或< 36 ℃; 心率> 90 次/min ; 呼吸频率> 20 次/ min 或PaCO2 < 32 mm Hg 或机械通气; 白细胞计数> 12 ×109 / L 或< 4 ×109 / L ,或不成熟
白细胞> 10%。
重要器官目标靶点出现抗生素的亚治疗浓度：在重要器官感染
的开始阶段期间，重要器官的低灌注使抗生素的释放减少，目标位点出 现抗生素的亚治疗浓度（例如，呼吸道感染）
药物的CL增加，T1/2明显减少：在器官功能未衰竭的情况下，肾
动脉扩张，肾血流量增加，水溶性抗生素的分泌和排除明显增加，脂溶 性抗生素中等量的分泌和排除增加，药物的T1/2明显减少；
下得总面积
PK与PD间的联系
抗生素 剂量
血浆有效浓度 和持续时间
吸收 分佈 排泄
Pharmacokinetics 药代动力学
组织和体液中 有效浓度
和持续时间
感染部位 有效浓度 和持续时间
药理、 毒理学作用
抗菌效果及 抗菌时间
Phamacodynamics 药效学
From Craig WA. Pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters: Rationale for antibacterial dosing of mice and men. Clin Infect Dis. 1998;26:1–12.)
重度脓毒症和脓毒症休克 抗生素治疗的PK/PD
第二炮兵总医院呼吸及重症医学科 张睢扬
目录
重度脓毒症和脓毒症休克的概念 抗生素理化性质、PK和PD 重症脓毒症和脓毒症休克的病理生理和对药物PK和PD的影
响 抗生素的最初优化剂量和最佳维持剂量的选择 执行经验型抗生素治疗的最佳时间 经验型抗生素治疗的选择
主要以原型从肾脏清除
脂溶性抗生素
能够自由通过脂质细胞膜，分布细胞内和进入脂肪组织，对细胞内病原 菌有效；
Vd依赖于脂肪组织的量，脂肪组织的量通常与总体重成比例； 主要通过肝脏代谢后清除。
Marta Ulldemolins et al. ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱHEST 2011; 139: 1210 – 1220 Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324
药物动力学的相关参数
Cmax：单一剂量后达到的峰浓度（peak concentration achieved after a single dose ，Cmax)
Vd：液体的表观容积（Vd: the apparent volume of fluid），含有给 予的全部药物剂量，如在血浆中相同浓度的全部药物剂量
低白蛋白血症对药物PK/PD的影响：低白蛋白血症，与蛋白结合
的药物减少，血浆中游离抗生素增加，抗生素的分泌和排除增加
脓毒性休克的第二阶段：
药物释放到末梢组织的量减少：心输出量减少和BP的降低，末梢
组织的血流量减少，发生低灌注；血流量改变减少了药物释放到末梢组 织的量；
末梢靶位点药物浓度降低：复苏引起的液体改变、血管渗透性增