利奈唑胺群体药代_药效动力学研究进展

随着抗菌药物的广泛使用，多重耐药革兰阳性菌感染已成为临床棘手问题[1]。

糖肽类抗生素曾被认为是治疗革兰阳性菌的最后一道防线，然而由于其严重的耳肾毒性和较差的组织穿透率，再加上近年来其对部分球菌的敏感性有所降低，使糖肽类的使用受到限制。

口恶唑烷酮类新药利奈唑胺（linezolid）安全性高，不良反应较糖肽类轻微，主要作用于翻译的起始阶段，与细菌核糖体50S亚单位结合，阻止70S复合物的形成，从而抑制细菌蛋白的合成。

由于作用机理不同，利奈唑胺不易与其他抗菌药物发生交叉耐药性。

体内外研究证实该药对葡萄球菌属、链球菌属、肠球菌属等革兰阳性菌，包括多重耐药菌如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、多重耐药肺炎链球菌（DRSP）和耐万古霉素肠球菌（VRE）具有很强的抗菌活性，与糖肽类作用相仿或更优[2]。

近年还发现利奈唑胺对多耐药的结核分枝杆菌也有良好的抗菌活性[3]。

本文主要对利奈唑胺的群体药代/药效动力学（population pharmacokinetics/pharmacodynamics, PPK/ PPD）研究方法及结论进行综述。

1 PPK/PPD基本概念和原理1.1 PPK/PPD传统药动学（pharmacokinetics, PK）和药效学（pharmacodynamics, PD）的研究对象常为相对均一的健康受试者。

然而，临床患者在年龄、体重、肝肾功能、基础疾病及合并用药等方面均存在很大差别，其PK、PD值均可能有较大变异，给药方案常需个体化，不能仅根据传统PK参数制定。

PPK/PPD是将经典PK、PD或PK/PD链式模型和统计学模型相结合，分析PK/PD特性中存在的变异性，研究药物体内过程的群体规律、PK/PD参数的统计分布及其影响因素。

PPK/PPD只需零散的血药浓度数据，易于被患者接受，是新药研究和治疗药物监测（TDM）的有力工具。

美国食品药品监督管理局（FDA）在药物开发指南中明确提出，2000年以后的新药申请必须报告PPK 参数。

PPK/PPD研究的目的是建立数学模型以预测不同个体的PK/PD参数，从而实现个体化给药，研究的关键是实验设计，包括数据收集（准确性和完整性）和样本采集（病例数和采样点）等。

研究总病例数一般不应少于100例，达50例时可进行初步分析，考查的固定效应参数越多，所需病例数越大，个体取样点多则病例数可相应减少。

1.2 群体典型值指描述药物在典型病人身上的处置情况，具有代表性，能表征群体或某一亚群特性的药物代谢动力学参数，常以参数的平均值（也叫群体值）表示。

1.3 固定效应又称确定性变异，指年龄、体重、身高、体表面利奈唑胺群体药代/药效动力学研究进展张　雷，刘又宁 （解放军总医院呼吸内科，北京 100853）[摘要] 利奈唑胺属于新型口恶唑烷酮类药物，对于耐药革兰阳性球菌引起的社区、院内感染均有良好的临床疗效和安全性。

本文综述了非线性混合效应模型法在群体药代/药效动力学研究中的作用及其在利奈唑胺研究的应用进展。

[关键词] 利奈唑胺；革兰阳性球菌；群体药代动力学[中图分类号]R978.1[文献标识码]A[文章编号]1672–8157(2011)05–0315–04 Advance of population pharmacokinetics/pharmacodynamics on linezolid researchZHANG Lei, LIU You-ning ( Department of Respiratory Diseases, PLA General Hospital, Beijing 100853, China )[ABSTRACT] Linezolid, a new drug of oxazolidinone, has satisfying clinical efficacy and safety on community-acquired or hospital-acquired infection resulting from gram-positive cocci. We reviewed the priority of nonlinear mixed-effects modeling for analysis of population pharmacokinetics/ pharmacodynamics, and the present advances of population pharmacokinetics/ pharmacodynamics on linezolid research.[KEY WORDS] Linezolid; Gram-positive cocci; Population pharmacokinetics[作者简介] 张雷，男，主治医师，研究方向：肺部感染及抗生素耐药。

E-mail：sunray168@积、性别、种族、疾病情况，肝、肾等主要脏器功能以及用药史、合并用药、抽烟、饮酒、饮食习惯、环境、遗传因素（如药物代谢酶基因型、药效受体基因型）等对药物处置的影响，这些因素都是相对固定和明确的，常用θ表示。

1.4 随机效应又称随机性变异，包括个体间变异和个体内变异。

个体间变异是指除确定性变异以外，不同病人之间的随机误差，用η表示，方差为ω2。

个体内变异是指因不同实验研究人员、不同实验方法和病人自身随时间的变异，以及模型设定误差等形成的变异，即残差误差，常用ε表示，方差为σ2。

1.5 PPK/PPD研究方法用于PPK/PPD数据分析的方法可分为参数法（PM）、非参数法（NPM）和半参数法（SPM），PM法包括单纯集聚法（NPD）、迭代二步法（ITS，也称精确最大期望值法（EM））、吉布斯取样法（GS）、非线性混合效应模型法（nonlinear mixed-effects modeling, NLME，或NONMEM）等。

1977年，Sheiner等提出的NLME 采用扩展的最小二乘法（ELS）原理，是目前被公认和广泛应用的PPK/PPD参数分析方法。

根据这些分析方法开发的软件包括P D x-M C P E M，S-A D A P T，M O N O L I X，N O N M E M和W i n B U G S等。

2009年，美国Pharsignt公司开发的Phoenix NLME软件采用先进的Phoenix软件平台，与以往的NONMEM软件相比，Phoenix NLME毋须Fortran语言编程，拥有更友好的用户界面，操作简单，与Excel等兼容性好。

1.5.1 建立PPK模型 NLME建立PPK模型主要有三步：1）建立基本结构模型：常用的PK基本模型包括线性房室模型、米曼氏非线性模型及生理模型等，主要根据目标函数值大小来选择；2）建立统计学模型：采用加法、乘法、指数、常系数模型等表示随机效应，即个体间变异和残差变异；3）建立固定效应模型：可选择加法、乘法、指数、饱和或指示变量模型等，采用逐步回归法，逐个有序加入协变量以建立全量模型，然后逐步减去多余协变量，得到最终的回归模型。

1.5.2 PPK/PPD结合模型 药物的药效学特性是设计个体化给药方案时必须考虑的因素，PPK/PPD结合模型可从群体的角度研究血药浓度和药物效应的定量规律，估算特定病人群体的PK、PD参数，从而更精确地估算病人所需的剂量。

PPK/PPD结合模型为PPK、PPD模型和效应室血药浓度表达式三式联立，其建立过程与PPK模型类似。

1.5.3 验证模型 根据验证数据的来源不同，模型有效性检验可分为外部验证和内部验证，常采用数据分割法或自举法等。

2 利奈唑胺的PPK/PPD研究进展2.1 利奈唑胺的PK进展2.1.1 吸收 利奈唑胺口服生物利用度接近100%，每12小时口服600 mg，1 ~ 2 h内达血峰浓度（Cmax），稳态时Cmax约12 ~ 21 μg·mL-1；静脉给药则于静滴结束时达峰，Cmax约13 ~ 15 μg·mL-1；稳态下血清浓度>MIC90（4 mg·L-1）时间为9 ~ 10 h。

2.1.2 分布 利奈唑胺蛋白结合率约31%，分布容积约40 ~ 50 L，超过细胞外液容积，在炎症组织中的浓度大于血清。

利奈唑胺组织渗透率高[4]，Conte等的研究显示：不吸烟健康志愿者每12小时静滴500 mg利奈唑胺，给药4 h后血清、肺上皮细胞衬液（ELF）及肺泡细胞中的浓度分别为（7.3±4.9），（64.3±33.1）和（2.2±0.6）μg·mL-1，稳态下ELF与血浆药物浓度之比约为4.5∶1，而肺泡细胞内与血浆药物浓度之比为0.15∶1。

2.1.3 代谢清除 利奈唑胺总清除率（CL）约100 ~200 mL·min-1，肾脏清除率（CLR）约30 ~ 50 mL·min-1，血浆半衰期为3.5 ~ 6 h，仅30%以原形经肾脏排泄，其余70%主要在血浆和组织内通过吗啉环氧化，即非酶途径代谢，与细胞色素P450系统无关。

由于吗啉环氧化酶广泛存在于机体内，因此利奈唑胺的代谢清除基本不受基因多态性或肝肾功能影响。

其主要代谢产物为氨基乙酯酸代谢物和羟酰甘氨酸代谢物，无抗菌活性，通过尿、粪途径排泄，对肝、肾功能无明显影响。

2.1.4 特殊人群 ＞12岁的青少年PK参数与成人相近，女性的药物分布容积较男性低。

在肾功能不全患者、肺囊性纤维化患者、中性粒细胞减少的癌症患者及肥胖患者，其主要药代动力学参数AUC、Cmax、T1/2等较健康受试者均没有明显改变，无需调整剂量[5-6]。

Adembri等[7]研究显示：与间断静滴（每12小时600 mg，每次30 min）相比，24 h持续静滴给药可获得更好的PK/PD参数。

2.2 利奈唑胺的PD进展利奈唑胺为时间依赖性抗菌药物，t> MIC比率及AUC/MIC比值是其临床疗效的理想预测指标。

体外研究及动物实验显示，利奈唑胺对金黄色葡萄球菌及肠球菌主要表现为抑菌剂，对肺炎链球菌、化脓性链球菌可表现为杀菌剂[8]；其在体外对G+球菌具有一定的抗生素后效应。

与大环内酯类相似，利奈唑胺在低浓度（＜MIC）时可抑制葡萄球菌属和链球菌属释放毒素因子，还可抑制生物被膜的形成。

利奈唑胺具有优异的抗菌活性，对青霉素敏感或青霉素耐药的肺炎链球菌（NPSSP）均高度敏感，对MSSA、MRSA、VRE、卡他莫拉菌及其他多数G+菌的MIC50范围为0.5 ~ 4 μg·mL-1 [9]，因此，英国抗菌化学治疗学会（British society for antimicrobial chemotherapy, BSAC）将利奈唑胺治疗的敏感性折点（susceptibility breakpoint）设定为4 μg·mL-1。