第四篇 儿科人群药代动力学研究技术指导原则
儿科用药临床药理学研究技术指导原则
附件国家药品监督管理局药品审评中心2020年12月一、概述 (2)二、研究内容及特点 (3)三、主要应用 (5)（一）数据外推 (5)（二）无法外推 (6)四、研究方案设计要点 (7)（一）剂量确定 (7)（二）受试者样本量 (8)（三）生物样本采集 (8)（四）协变量 (9)五、其他考虑 (10)六、参考文献 (10)一、概述儿科人群临床药理学（pediatric clinical pharmacology）是临床药理学的一个重要分支。
其研究对象为未成年人，一个生长发育处于动态变化的群体，解剖、生理结构和脏器功能与成人差异较大，不同年龄阶段（新生儿期、婴幼儿期、儿童期、青少年期）有不同的解剖学和生理学特点。
儿科人群的临床药理学研究，通常需收集不同年龄段的药代动力学（PK）、药效动力学（PD）及其影响因素数据，支持最优剂量的探索与确定，支持儿科人群临床治疗方案的制定，以及安全性、有效性评估。
由于儿科人群临床研究的特殊性，如伦理学考虑、实际操作困难等，较难按照成人药物研发的一般步骤开展临床试验。
定量药理学的方法能够通过整合利用已有临床研究信息（如儿科人群生理特征、成人临床研究数据等），为儿科人群用药提供依据，同时又可避免不必要的临床研究。
本指导原则适用于化学药品、生物药物的研发。
本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认识，供研发企业参考，不具有强制性的法律约束力，随着科学研究的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。
应用本指导原则时，可同时参考人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）和其他已发布的相关技术指导原则，如《儿科人群药代动力学研究技术指导原则》、《成人用药数据外推至儿科人群的技术指导原则》、《儿科人群药物临床试验技术指导原则》和《真实世界研究支持儿童药物研发与审评的技术指导原则》等。
二、研究内容及特点儿科人群临床药理学研究内容与一般临床药理学的研究内容相同，然而儿科人群的临床药理学研究具有其特点。
儿科人群药物临床试验技术指导原则
儿科人群药物临床试验技术指导原则儿科人群药物临床试验是指对儿童进行临床试验，以评估药物在儿童中的安全性、疗效和剂量适应性等，为儿科药物发展提供科学依据。
然而，儿科人群的特殊性和伦理道德原则的限制，使得儿科人群药物临床试验具有一定的技术难点和指导原则。
下面就儿科人群药物临床试验技术指导原则进行详细探讨。
首先，儿科人群药物临床试验应遵循儿童保护伦理原则。
这一原则主要包括对儿童受试者的保护，确保试验的安全和可行性。
在儿科人群试验进行之前，应充分了解儿童生理特点、发育阶段和疾病特点等，制定适合儿童的试验设计和操作流程。
此外，还需要获取家长或监护人的知情同意，并确保试验过程中的风险和利益得到平衡。
其次，儿科人群药物临床试验应准确定义适龄和适体的标准。
儿童的生长发育和器官功能都处于不同阶段，因此需要根据儿童的年龄、身高、体重、生理特征等指标，筛选适龄和适体的受试者。
根据试验药物的特点和目标，制定相应的纳入和排除标准，以保证试验结果的可靠性和有效性。
第三，儿科人群药物临床试验应合理确定试验方案和剂量选择。
充分考虑儿童的生理特点和毒性反应的风险，制定适合儿童的试验方案和剂量选择。
同时，还需要根据儿童的体重、体表面积、肝肾功能等特征，进行剂量修正和调整，以确保试验过程的安全性和有效性。
第四，儿科人群药物临床试验应合理选择终点评估指标。
由于儿童的机体反应和表达不同于成人，因此评估指标的选择需要以儿童的生理特点为依据。
除了常规的安全性和疗效指标外，还应考虑到儿童的生活质量和心理行为等方面的评估指标，以全面评价药物在儿童中的影响。
最后，儿科人群药物临床试验应进行长期随访和安全性监测。
由于儿童的发育和成长具有连续性和长期性，试验结果和药物安全性评价需要进行长期的随访和监测。
及时收集和分析儿童试验者的临床数据和生长发育数据，评估药物的持续安全性和效果，为儿科药物进一步发展提供参考。
综上所述，儿科人群药物临床试验技术指导原则主要包括儿童保护伦理原则、准确定义适龄和适体标准、合理确定试验方案和剂量选择、合理选择终点评估指标以及进行长期随访和安全性监测。
儿科人群药代动力学研究技术指导原则
附件儿科人群药代动力学研究技术指导原则一、概述临床药代动力学（pharmacokinetic，PK）研究旨在阐明药物在人体内的吸收（Absorption，A）、分布（Distribution，D）、代谢（Metabolism，M）和排泄（Excretion，E）的动态变化规律。
药效动力学（pharmacodynamics，PD）研究药物对机体的作用、作用原理及作用规律。
人体对药物的处置过程（ADME）和药物在体内作用规律的共同研究，有助于全面认识人体与药物间的相互作用，为临床制定合理的用药方案提供依据。
本指导原则重点探讨药代动力学研究的相关问题，也提及部分药效动力学的相关内容。
儿科人群药代动力学研究无论是研究设计还是方法学，都遵循与成年人群的药代动力学研究一致的科学原则，但由于儿科人群在不同的发育阶段各有其特殊性，与成人的药代动力学研究又存在诸多不同之处，需要从伦理和科学性方面给予更多关注。
因此，本指导原则在系统地阐述儿科人群药代动力学特点的基础上，以研究设计和方法学为重点，就如何安全、有效并且符合医学伦理地在儿科人群中进行药代动力学研究的关键技术要点进行分析和说明。
其重点阐明儿科人群研究的特殊性，为计划在儿科人群中开展药代动力学研究的注册申请人和科研机构提供指导性建议，鼓励和推动针对我国儿科人群的药物研发。
本指导原则主要适用于小分子化学药物，其他药物如生物制品可以参照其中的适用内容。
本原则鼓励注册申请人针对儿科人群药代动力学研究中的技术问题与药品注册监管部门进行沟通交流。
二、儿科人群药代动力学特点（一）总体考虑在儿科人群开展药代动力学研究的目的在于通过给予不同年龄阶段儿科人群相应剂量的药物后，了解其体内过程，重点明确全身暴露的水平，从而尽可能地依据现有的研究数据，推导出拟用于该目标人群的用药剂量。
通常情况下，在开展儿科人群药代动力学研究之前，会有一定的成人药代动力学研究数据。
因此，在设计儿科人群的药代动力学研究方案时，应充分借鉴成人研究数据，保证在儿科人群开展的研究设计的科学性和合理性。
儿科人群药代动力学研究技术指导原则
儿科人群药代动力学研究技术指导原则儿科人群药代动力学研究技术指导原则药代动力学研究是指通过研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，来了解药物在人体内的作用和代谢特征。
儿科人群由于生理、解剖和代谢的差异，其药代动力学也存在一些特殊性。
因此，在进行儿科人群药代动力学研究时，需要遵循一些技术指导原则。
1. 样本收集与分析：儿童患者往往无法配合采集大量血液样本，因此，在收集样本时，应尽量减少样本量的需求。
可以使用微量血液采集技术或是其他非侵入性的采样方式，如唾液、尿液等。
样本的分析方法应当敏感、准确，并能满足儿科人群的特殊要求。
2. 药物剂量选择：儿科人群的体重和体表面积相对较小，因此，药物剂量的选择应该根据患儿的生理特征和药物的性质进行合理调整。
在进行药代动力学研究时，需要根据患儿的年龄、体重等因素，选择适当的剂量，以保证研究结果的准确性。
3. 研究设计与样本容量：在进行儿科人群药代动力学研究时，需要设计合理的研究方案，并确定样本容量。
由于儿童的数量有限且伦理道德要求严格，可能会导致样本容量较小。
因此，研究设计应充分考虑患儿的特殊性，确保研究结果的可靠性。
4. 数据解析与模型建立：儿科人群的生理特征和代谢过程与成人存在差异，因此，在进行药代动力学数据解析时，需要针对儿科人群制定相应的模型。
这些模型需要考虑儿童的年龄、体重等因素，并且需要通过临床试验来验证其准确性。
总之，儿科人群药代动力学研究需要遵循一系列指导原则，以确保结果的准确性和对儿科患者的临床应用性。
这些原则包括样本收集与分析、药物剂量选择、研究设计与样本容量、以及数据解析与模型建立等方面。
通过遵循这些原则，可以更好地了解儿科人群对药物的代谢和作用特征，从而为儿童临床治疗提供更科学、个体化的指导。
儿科人群化学药物药代动力学研究技术指导原则起草说明
《儿科人群化学药物药代动力学研究技术指导原则》起草说明一、起草背景和必要性近年，国内外临床儿科人群用药问题日益凸显，如超说明书使用现象普遍，使用不适当的剂型和配方、疗效不明确和存在安全性风险等；由于儿科人群的特点和开展临床试验有一定的难度，据估计，50-90%的儿童药品没有良好儿童临床研究评估。
目前，我国药品说明书中具有良好的儿科人群临床试验数据并明确用药信息的数量有限，有必要鼓励和推动儿科人群的临床研究。
参考国外鼓励儿科药物研发和儿科用药的国家政策和体系，迫切需要从国家层面制定适应我国儿科药品产业研发和临床使用的支持政策。
2012年12月31日国家食品药品监督管理总局（CFDA）发布“关于深化药品审评审批改革进一步鼓励药物创新的意见(食药监办注函[2012]559号)”，其中第四条明确“鼓励研制儿童用药”，主要是鼓励儿童用药物的研发，包括开发儿童专用规格和剂型，鼓励创新药申报时一并申报儿童剂型和规格。
仿制药的儿童用规格和剂型申请，可以优先受理和审评；完善儿童用药规定,健全儿童用药管理的相关制度，完善儿童临床用药规范，鼓励企业积极完善说明书中儿童用药信息。
药代动力学研究是新药研发过程中基本和必要的研究内容之一，国内外已有多个相关的技术指南，对研究中的关键问题进行了系统阐述，其中绝大多数内容是针对成年人群的研究。
随着全球对儿科人群用药需求的不断关注，儿科人群的药代动力学研究成为研究者、企业和监管部门共同关注的焦点，因此有必要起草本《儿科人群化学药物药代动力学研究技术指导原则》，有助于全面认识儿科人群与药物间相互作用，为临床制定合理用药方案提供依据，更好地为儿科人群的公共健康服务。
二、本指导原则内容设置的考虑本儿科人群药代动力学研究指导原则概括了如何安全、有效并且符合医学伦理地在儿科人群中进行药代动力学研究的关键问题。
药代动力学研究通常用于支持儿科用的药物制剂开发和注册申报；因此须选择不同年龄段的儿科人群开展药代动力学研究，测定相应的药代动力学参数以支持所推荐的使用剂量。
2020年 群体药代动力学研究技术指导原则
2020年群体药代动力学研究技术指导原则概述：群体药代动力学（Population pharmacokinetics, PopPK）研究是一种结合药代动力学和统计学的方法，用于研究药物在群体水平上的药代动力学特征。
随着药物研究和开发的不断深入，群体药代动力学研究逐渐成为评估药物剂量个体化、优化用药方案等方面的重要技术。
本文将介绍2020年群体药代动力学研究技术的指导原则。
一、研究设计1.研究目标明确：在进行群体药代动力学研究时，需要明确研究的目标，例如确定药物剂量、制定用药策略等。
2.样本收集策略合理：需根据研究目标和药物的性质，合理制定样本收集策略，包括样本数量、采样时间点等。
3.数据质量保证：对于群体药代动力学研究中收集的数据，应保证其质量，例如采用合适的测量技术、建立有效的质控措施等。
二、数据分析1.模型选择：在进行群体药代动力学数据分析时，需要选择适合的药代动力学模型，如非线性混合效应模型。
2.模型参数估计与评估：使用合适的统计方法，对药代动力学模型的参数进行估计与评估，如最大似然估计、贝叶斯方法等。
3.影响因素分析：通过影响因素分析，确定个体差异的来源，例如年龄、性别、病理状态等，以便进一步个体化用药。
三、模型验证与应用1.模型验证：进行适当的模型验证，评估模型的稳定性和准确性，可以使用内外验证或交叉验证等方法。
2.用药方案优化：基于群体药代动力学模型的结果，对药物剂量和用药方案进行优化，实现个体化用药策略。
3.不确定性评估：评估参数估计的不确定性，包括置信区间或者频率分布等。
四、报告撰写1.方法描述：对于群体药代动力学研究的方法，需要详细描述研究对象、样本收集和处理、数据分析方法等。
2.结果呈现：对药代动力学模型的参数估计结果进行呈现，使用适当的统计指标和图表进行描述。
3.结论与讨论：在最后的结论和讨论部分，对研究结果进行解释和讨论，包括模型验证结果、用药方案的优化等。
结论：群体药代动力学研究技术为药物研发和用药个体化提供了重要的工具和指导原则，通过合理的研究设计、数据分析和模型验证，可以得到有效的药代动力学模型和用药方案，为临床应用提供科学依据。
生理药代动力学模型在儿科人群药物研发中应用的技术指导原则
生理药代动力学模型在儿科人群药物研发中应用的技术指导原则生理药代动力学是研究药物在机体内的吸收、分布、代谢和排泄过程的科学。
药代动力学模型能够模拟和预测药物在儿童体内的代谢和药效，是儿童药物研发的重要工具。
以下是生理药代动力学模型在儿科人群药物研发中应用的技术指导原则。
1. 选择适当的模型：在使用药代动力学模型之前，需要根据儿童的特点选择合适的模型。
常用的模型包括生理模型、生理模型与药物模型相结合的半生物等模型。
根据实际情况选择适当的模型能够更准确地预测儿童体内药物的代谢情况。
2. 确定生理参数：生理参数是生理药代动力学模型的基础，包括儿童体内的生理特征和生命体征等。
这些参数需要在儿童中进行测量或估计，例如儿童的肝脏功能、肾脏功能和体重等。
根据儿童的特征确定准确的生理参数能够提高模型的预测能力。
3. 收集儿童相应的数据：为了建立准确的生理药代动力学模型，需要收集大量的儿童相关数据。
这些数据包括药物的浓度与时间的关系、药物的吸收、分布、代谢和排泄过程等。
通过收集充足的数据，能够提高模型的准确性和可靠性。
4. 确定药物剂量：生理药代动力学模型还可以用于确定儿童的药物剂量。
根据模型的预测结果，可以优化药物的给药方案，确保儿童获得安全有效的治疗效果。
同时，通过模型可以预测与年龄、体重等因素相关的药物剂量差异，为个体化用药提供指导。
5. 考虑儿科特有因素：儿童与成人相比，药物的代谢和药效具有一定的独特性。
因此，在建立生理药代动力学模型时，需要考虑到儿科特有因素。
例如，成长发育对药物代谢的影响、儿童器官的生理差异等。
只有充分考虑儿科特有因素，才能更好地利用药代动力学模型指导儿童药物研发。
总而言之，生理药代动力学模型在儿科人群药物研发中具有重要的应用价值。
通过选择合适的模型、确定准确的生理参数、收集充足的儿童数据、确定药物剂量，并考虑儿科特有因素，能够更好地指导儿童药物研发和用药实践。
这些技术指导原则为提高儿童药物安全性和有效性提供了重要的科学依据。
儿科人群药物临床试验技术指导原则
儿科人群药物临床试验技术指导原则儿科人群的药物临床试验需要遵循一系列的技术指导原则，以确保试验的科学性、安全性和伦理性。
以下是一些重要的原则：1.儿童试验具有困难性，需特别关注安全性：在药物试验中，儿童往往比成人更容易受到药物的影响，具有更高的药物代谢速率和更弱的药物解毒能力。
因此，在设计儿童试验时，必须特别注重药物的安全性，确保所使用的剂量对儿童来说是合适的，并仔细监测不良反应。
2.根据儿童发育阶段设计试验方案：儿童的生长和发育是一个渐进的过程，不同年龄段的孩子在生理和心理方面都存在着差异。
因此，在设计试验方案时，需要根据不同年龄段的儿童进行分组，并根据他们的发育特点进行相应的调整。
3.充分保护儿童的权益：儿童是一个特殊的人群，需要特别的保护和照顾。
在药物试验中，必须严格遵循伦理原则，确保试验的目的和利益是符合儿童权益保护的原则的，并经过相关的伦理审查机构的批准。
4.审慎选择试验目标和终点：儿科临床试验的目标和终点应该是与儿童相关的临床指标，如疾病的症状缓解、生长发育等。
此外，还需要评估药物的安全性和耐受性，以适应不同年龄段的儿童。
5.遵循儿童试验的道德和科学原则：在儿科临床试验中，应遵循诸如随机化、双盲、安慰剂对照等科学原则，以确保试验结果的可靠性和有效性。
同时，还需要遵循相关的伦理原则，尊重儿童和家长的主观意愿，并为他们提供充分的知情同意。
6.多学科合作：儿科临床试验需要多学科的合作，包括儿科医生、药剂师、药理学家、统计学家等，以确保试验设计和实施的科学性和可行性。
7.积极开展儿童药物研究：儿童是一个独特而重要的人群，但由于种种原因，他们经常被忽视在药物研究中的地位。
为了满足他们在治疗上的需求，需要积极开展针对儿童的药物研究，改善儿童的用药安全和有效性。
总之，儿科人群药物临床试验需要严格遵守上述的技术指导原则，以确保试验的科学性、安全性和伦理性。
只有这样，我们才能为儿童提供更好的药物治疗。
《群体药代动力学研究技术指导原则(征求意见稿)》起草说明
《群体药代动力学研究技术指导原则（征求意见稿）》
起草说明
为鼓励和引导企业在药物研发中规范开展群体药代动力学研究，提供可参考的技术规范，药品审评中心组织起草了《群体药代动力学研究技术指导原则》，经中心内部讨论，并征求部分专家意见，形成征求意见稿。
现将有关情况说明如下：
一、背景和目的
随着国内新药研究的日益增多，群体药代动力学研究的应用越来越广泛。
目前，我国尚无群体药代动力学研究相关的技术规范，为鼓励和引导规范开展群体药代动力学相关研究，药审中心组织起草了本指导原则，以期为药品注册申请人及开展群体药代动力学研究的研究者提供更具有针对性的建议和指南。
二、起草过程
本指导原则由统计与临床药理学部牵头，自2020年4月
启动，核心工作组经调研起草后，于2020年6月形成初稿，并召开了专家研讨会征求部分业内专家意见。
经药审中心内部讨论，技术委员会审核，形成征求意见稿。
三、主要内容与说明
本指导原则旨在为群体药代动力学研究提出建议，主要适用于创新药及生物类似药临床试验中开展的群体药代动力学研究，指导原则中内容主要包括概述、适用范围、临床研究设计、数据分析和质量控制五个部分，另包括2个附录，分别为分析报告和术语表。
本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认识，不具有强制性的法律约束力。
随着科学研究的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。
儿科人群药物临床试验技术指导原则
儿科人群药物临床试验技术指导原则儿科药物临床试验是针对儿童特殊生理和病理状态的要求进行研究的过程。
儿童在动态生长发育的过程中，其代谢、药物代谢和排泄系统功能均不同于成人。
因此，儿童药物临床试验必须依据儿童所需的特殊临床数据和信息进行实施，以确保儿童用药的安全性和有效性。
1.研究设计不同于成人。
儿科药物临床试验的研究设计要考虑到儿童的可接受性和个体差异。
对于不同年龄段儿童的研究，应把握儿童生理发育特点，采用合适的药物剂量、给药途径和给药时间等，不得将成人剂量直接套用到儿童身上。
此外，必须更加严格的界定入选与排除标准以及评价指标，可以采用临床研究网络平台提高研究效率。
2.确保试验质量。
儿科药物临床试验在研究过程中应确保试验质量稳定，减少误差。
需根据儿童生长发育特点的不同，确保服药次数和剂量都是符合儿童特征的。
在严格执行试验随访和监测的过程中，尽可能避免试验过程中出现因给药不当或测量误差导致的患者不良反应或其他失败的情况等。
3.监测安全性。
儿童用药安全问题在试验设计的初期便要被认真考虑。
此外，应制定严格的药物辅助治疗的标准与方式，避免药物副作用的发生。
另一方面，在进行药物试验的不同阶段，应及时地记录患者的安全信息，确保试验的安全性。
4.完善实施过程监管。
儿科药物临床试验期间需要建立健全的监管体系，确保试验过程和结果的准确性。
相应的监管部门需对试验组织体进行实名审核，确认其合法性与安全性。
对于试验药物的申请、贮存、运输和处置等涉及到药物的环节，须建立相应的制度与规范。
最后，对试验中出现的突发事件或不良反应也需要记录与报告。
总之，儿童用药的特殊性决定了儿童药物临床试验过程中需要如上指导原则的采用，以保证试验具备良好的科学性、安全性、质量控制、道德性和应用价值。
实现儿童药物的安全有效应用是当前医学所关注的重大问题，相信在相关部门和人员共同努力下，儿童药物临床试验能够更好地实现良性发展。
《儿科用药临床药理学研究指导原则(征求意见稿)》
儿科用药临床药理学研究指导原则（征求意见稿）国家药品监督管理局药品审评中心2020年8月目录1 概述 (1)2 临床药理学一般考虑 (2)2.1药代动力学 (3)2.2药效动力学 (4)3儿科制剂 (5)4儿科研究方法 (5)4.1 仅开展PK研究 (5)4.2 PK/PD研究 (6)4.3 PK/PD无法桥接 (7)5 儿科研究计划的设计和要点 (8)5.1 儿科人群使用剂量的确定 (8)5.2 受试者样本量 (10)5.3 生物样本采集 (11)5.4 协变量和表型数据 (13)5.5 其他考虑 (13)儿科用药临床药理学研究指导原则1（征求意见稿）231 概述4儿科人群临床药理学（pediatric clinical pharmacology）是5临床药理学的一个重要分支。
其研究对象为儿童，是一个生6长发育处于动态变化的群体，其解剖、生理结构和脏器功能7与成人差异较大，不同年龄阶段有不同的解剖学和生理学特8点（新生儿期、婴幼儿期、儿童期、青少年期）。
9由于儿童临床研究的特殊性，如伦理学考虑、实际操作10困难等，较难按照成人药物研发的一般步骤开展临床试验，11往往需采用定量药理学的方法，整合利用已有临床研究信息12（如儿科人群生理特征、成人临床研究数据等），为儿科人13群临床试验提供依据，避免不必要的临床研究。
14儿科人群的临床药理学研究，通常需收集不同年龄段儿15科人群的药代动力学（PK）、药效动力学(PD)及剂量效应关16系数据，支持最优剂量的探索确定及安全性、有效性评估。
17为儿科人群临床使用剂量提供依据。
18本指导原则适用于化学药品、生物制品的研发。
中药民19族药可参照执行。
本指导原则仅代表药品监管部门当前的观20点和认识，供研发企业参考，不具有强制性的法律约束力，21随着科学研究的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善22与更新。
232 临床药理学一般考虑24通常临床药理学研究不以受试者疾病治疗直接获益为25目的，鉴于伦理学的要求，儿科用药临床药理学研究不应在26健康儿童人群中开展，需在特定的适应症患者中进行。
儿科人群药物临床试验技术指导原则
儿科人群药物临床试验技术指导原则1、概述儿童不就是成人的缩影。
儿科人群的脏器结构与生理功能与成人不同,即使在儿科人群的不同年龄段,其躯体与心理特征也存在一定差异,难以利用成人临床试验数据证明儿科人群用药的安全性与有效性,甚至在同属儿科人群范围内,多数情况下也不能完全由大年龄段人群的数据直接推导于小年龄段人群,特别就是新生儿。
对于支持批准用于特定年龄段儿童的药品,应有相应的儿科人群临床试验数据予以支持。
因此,规范儿科人群药物临床试验的关键环节,对于保护受试者的权益,获得质量良好的研究数据,确保儿科患者用药的有效性与安全性十分重要。
另一方面,与成人临床试验相比,儿科人群临床试验在伦理学考虑、入选操作与评价方法等诸多方面具有特殊性,并存在一定的困难,特别在儿科患者中开展大规模的临床试验难度更为突出。
因此,充分利用已有的成人研究数据,采用新的研究方法,例如基于模型与模拟等,按照数据特征的同质性从成人向目标儿科人群逐步外推,可以最大程度减少儿科人群不必要的重复研究,获得最大信息量的知识,用于支持全面的科学评价。
为此,我们制定本指导原则,阐述了开展儿科人群药物临床试验的特殊关注,说明了新研究方法的应用,提出了从成人数据向儿科人群数据外推的原则与要求,以及针对儿科临床试验设计中常见问题的考虑并进行了系统分析。
力求通过本指南的制定,进一步规范我国儿科人群药物临床试验,提高研究质量,为我国儿科人群用药的有效性与安全性提供更加充分可靠的数据支持。
本指导原则适用于我国研发用于儿科人群新药(包括已上市药物增加儿科适应症)的临床试验。
参考本指导原则时,应同时结合药物临床试验质量管理规范(GCP)、人用药品注册技术规范国际协调会(ICH)与国内外其她相关指南要求。
本指导原则不具有强制性的法律约束力,仅代表药品监管部门当前的观点与认识,根据科学研究的进展不断完善本指导原则中的相关内容。
鼓励申办者、研究者与药品监管部门积极沟通与讨论,促进我国儿科药物的研发,满足儿童用药需求。
儿科人群药物临床试验技术指导原则2024
儿科人群药物临床试验技术指导原则2024儿科人群药物临床试验技术指导原则2024《指导原则》首先明确了儿童在药物试验中的特殊性，指出儿童器官、生理、药代动力学及药效动力学与成人存在差异，对于药物的代谢、吸收、分布和排泄过程会有所不同。
因此，在儿科人群药物临床试验中，必须结合儿童的生理特点和药物特性进行评价，确保儿童获得合适的剂量和疗效。
《指导原则》还强调了儿童在药物试验中的伦理保护。
儿童是特殊的试验对象，他们无法自主选择参与试验，因此研究者必须获得儿童及其家长或监护人的知情同意，并在试验过程中保护他们的权益。
此外，研究者还需对药物的安全性进行充分评估，以避免潜在的风险。
《指导原则》还对儿科人群药物临床试验的设计和研究方法提出了要求。
首先，试验设计应根据儿童的特点和疾病情况进行合理选择，采用适当的对照组和随访时间。
同时，试验的剂量选择应根据儿童的年龄、体重、病情以及药物特性等因素进行调整，确保儿童得到最佳的药物治疗效果。
此外，试验数据的收集和分析也应结合儿童的发育特点进行，以充分评估药物的疗效和安全性。
此外，《指导原则》还指出了儿科人群药物临床试验的管理和监督要求。
在试验过程中，需要设立专门的临床试验委员会，负责监督试验方案的制定和实施，以及对试验数据的分析和解释。
同时，国家食品药品监督管理局还要求对试验机构、研究者及其团队进行资质审查和监督，确保试验的质量和可信度。
总之，《指导原则》为儿科人群药物临床试验提供了明确的技术和伦理要求，旨在确保儿童在试验过程中的安全性和疗效。
同时，也为相关机构和研究者提供了规范和指导，促进了儿童临床药物研究的发展。
儿科人群药物临床试验技术指导原则
儿科人群药物临床试验技术指导原则儿科人群是指处于儿童和青少年时期的患者，在进行药物临床试验时，需要特别关注他们的年龄、体重、生长发育、生理功能等特点。
为了保证儿科人群的安全性和有效性，制定了一系列儿科人群药物临床试验技术指导原则。
首先，儿科人群的年龄分为新生儿期、婴幼儿期、学龄前期和青春期等阶段，每个阶段的生理发育和药物代谢功能都不同。
因此，在儿科人群药物试验中，应对不同年龄段的患者进行分组，并根据其生理特征和药物代谢规律制定相应的试验方案。
其次，儿科人群的体重与用药剂量密切相关。
由于儿童的体重变化较大，不同年龄段的患者体重差异也较大，因此，在药物试验中需要根据体重对剂量进行调整。
通常会根据体重和体表面积等指标，确定儿童的单次和总剂量，并监测血药浓度，以确保药物的安全用药。
第三，儿童的生理功能发育较不完善，例如肝脏和肾脏的代谢功能可能还未完全发展。
因此，在药物临床试验中需要考虑到儿童的药代动力学差异，如药物的吸收、分布、代谢和排泄等方面，将其纳入研究范围，并持续监测药物浓度和药效。
此外，儿科人群的药物试验还需要考虑到儿童的适应症和安全性。
一些药物在成人患者中是安全有效的，但在儿童中可能存在潜在的风险。
因此，在儿科人群药物试验中，需要评估药物的安全性和疗效，并根据儿童的特点和需求，确定合理的用药策略。
最后，儿科人群药物试验需要获得患者或家长的知情同意，并加强监测和安全控制。
在试验过程中，需要建立完善的不良事件和药物安全监测体系，并定期评估试验的有效性和风险。
总之，儿科人群药物临床试验技术指导原则主要包括年龄、体重、生理功能发育、安全性和有效性等多个方面。
这些指导原则的制定能够保证儿科人群的临床试验安全性和有效性，为儿童药物的研发提供科学依据。
cde群体药代动力学研究技术指导原则
cde群体药代动力学研究技术指导原则1. 研究设计：研究应具备严谨的设计，包括合理的研究目的和假设、适当的样本大小和数据收集方法等。
研究方案应事先制定，并得到相关伦理机构的批准。
2. 参与者选择：研究对象应具备代表性，包括不同年龄、性别、疾病状态和药物应用情况的人群。
研究者应遵循伦理和法律规定，确保参与者的知情同意，并保护其隐私和权益。
3. 药物给药方式：药物给药应根据药物特性和研究目的进行选择，包括口服、静脉注射、皮下注射等。
给药剂量和时间应根据药物的药代动力学特性和安全性来确定，应遵循逐步增加剂量和个体化调整的原则。
4. 数据采集和分析：数据的采集应准确、全面和及时，可以包括药物浓度测定、药物代谢产物分析等。
数据的分析应使用适当的统计方法，包括描述性统计、方差分析、回归分析等。
5. 结果解释和推断：研究结果应结合临床实际进行解释和推断，包括药物的药效学和药动学参数、相互作用和副作用等。
结果的推断应慎重，避免过度解读或夸大结论。
6. 发表和共享研究成果：研究结果应以适当的方式发表和共享，包括在学术期刊上发表论文、参加学术会议报告等。
研究者应遵守学术诚信的原则，确保研究成果的真实性和可信性。
7. 安全监测和评价：在药代动力学研究中，应密切关注药物的安全性，监测和评价药物的不良反应和毒性。
在研究过程中，应建立安全监测系统，并及时采取必要的措施保护参与者的安全。
8. 质量控制和质量保证：研究过程中应建立严格的质量控制和质量保证体系，包括研究设备和药物的质量控制、研究人员的培训和认证等。
研究结果应经过严格的质量审核和验证，确保结果的准确性和可靠性。
9. 研究伦理：研究过程中应遵守伦理原则，包括尊重参与者的自主权、保护隐私和保密性、确保知情同意、避免伤害和不利后果等。
研究者应尽力保护参与者的权益，并积极回应参与者的关切和疑虑。
10. 持续学习和改进：研究者应积极参与学习和交流，关注最新的研究进展和技术方法。
生理药代动力学模型在儿科人群药物研发中应用的技术指导原则
生理药代动力学模型在儿科人群药物研发中应用的技术指导原则生理药代动力学模型（PBPK）是一种在药物研发阶段中广泛应用的分析工具。
它可以利用体内药物吸收、分布、代谢和排泄的生理机制，对儿科人群中药物的药效和药物安全性进行建模和预测。
以下是在儿科人群药物研发中应用PBPK模型的技术指导原则。
1. 选择适当的体积/重量参考值在儿童中，药物的药代动力学参数会随着年龄、体重、身高、性别等因素的变化而有所不同。
因此，在PBPK模型中需要选择适当的体积/重量参考值以准确模拟儿童的生理状态。
一般来说，可以根据年龄、身高、体重、体表面积等指标选择适当的参考值。
2. 考虑儿童生理发育过程儿童的生理发育过程会对药物的吸收、分布、代谢和排泄等方面产生影响。
因此，在建立PBPK模型时，需要考虑儿童生理发育过程，如肝脏和肾脏功能的发育、消化系统的发育、血脑屏障的成熟等。
3. 确定药物药代动力学参数药物的药代动力学参数是PBPK模型的核心。
这些参数包括吸收速率常数、分布容积、药物清除率等。
在儿童中，这些参数受年龄、体重、身高、性别等因素的影响。
因此，在建立PBPK模型时，需要考虑这些因素，并根据实验数据来确定药物药代动力学参数。
4. 验证PBPK模型的准确性PBPK模型的准确性是保证其应用的关键。
在儿童药物研发过程中，需要对建立的PBPK模型进行验证和修正。
这可以通过与实验数据进行比较来实现。
如果PBPK模型与实验数据的预测结果相符合，则可以认为该模型是准确的。
5. 应用PBPK模型进行药物研发PBPK模型可以用于药物研发的各个阶段，包括药物发现、前期评价、临床试验设计以及药物上市后的监测等。
在儿童药物研发中，PBPK模型可以帮助研究人员预测药物在儿童中的药效和安全性，从而优化药物研发过程。
总之，生理药代动力学模型在儿科人群药物研发中的应用具有广泛的前景和意义。
在应用PBPK模型时，需要选择合适的体积/重量参考值、考虑儿童生理发育过程、确定药物药代动力学参数、验证模型的准确性，以及在药物研发的各个阶段应用PBPK模型等。
国家药监局药审中心关于发布《儿科用药临床药理学研究技术指导原则》的通告
国家药监局药审中心关于发布《儿科用药临床药理学
研究技术指导原则》的通告
文章属性
•【制定机关】国家药品监督管理局
•【公布日期】2020.12.31
•【文号】国家药品监督管理局药品审评中心通告2020年第70号
•【施行日期】2020.12.31
•【效力等级】部门规范性文件
•【时效性】现行有效
•【主题分类】药政管理
正文
国家药品监督管理局药品审评中心通告
2020年第70号
国家药监局药审中心关于发布《儿科用药临床药理学研究技
术指导原则》的通告
为了促进儿童药品研发，进一步明确儿科用药临床药理学技术要求，药审中心组织制定了《儿科用药临床药理学研究技术指导原则》（见附件）。
根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。
特此通告。
国家药品监督管理局药品审评中心
2020年12月31日附件1：儿科用药临床药理学研究技术指导原则。
群体药代动力学研究技术指导原则
群体药代动力学研究技术指导原则1999年2月 美国FDA发布2009年6月 药审中心组织翻译比利时优时比制药有限公司翻译北核协会审核药审中心最终核准目录I. 前言 (1)II. 背景 (1)III. 群体PK分析 (3)A. 两阶段法 (4)B. 非线性混合效应模型法 (4)IV. 什么时候使用群体PK方法 (5)V. 研究设计与实施 (6)A. 采样设计 (6)B. 多次采集个体标本的重要性 (8)C. 模拟试验 (9)D. 研究方案 (9)E. 研究的实施 (11)VI. 测定 (11)VII. 数据处理 (12)A. 数据汇编 (12)B. 缺失数据的处理 (12)C. 极端值 (13)D. 数据类型 (13)E. 数据完整性和计算机软件 (14)VIII..数据分析 (14)A. 探索性数据分析 (14)B. 群体PK模型开发 (15)C. 模型验证 (15)IX. 群体PK研究报告 (18)A. 摘要 (19)B. 前言 (19)C. 目的、假说和假设 (19)D. 材料与方法 (19)E. 结果 (20)F. 讨论 (20)G. 结果的应用 (20)H. 附录 (21)I. 电子文档 (21)X. 产品说明书 (21)XI. 群体PK研究和分析在药品开发和申报中的应用 (21)参考文献 (24)词汇表 (29)群体药代动力学研究技术指导原则I. 前言本指南是对药品开发过程中群体药代动力学的应用制定建议，目的是帮助确定在人群亚组中药品安全性和疗效的差异。
它概述了应当用群体药代动力学解决的科学问题和管理问题。
本指南讨论了什么时候要进行群体药代动力学研究和/或分析；讨论了如何设计和实施群体药代动力学研究；讨论了如何处理和分析群体药代动力学数据；讨论了可以使用什么样的模型验证方法；讨论了针对计划申报给FDA的群体药代动力学报告，怎样提供恰当的文件。
虽然本行业指南中的内容是针对群体药代动力学，但是其中讨论的原则也同样适用于群体药效学研究和群体毒代动力学研究2。
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附件儿科人群药代动力学研究技术指导原则一、概述临床药代动力学（pharmacokinetic，PK）研究旨在阐明药物在人体内的吸收（Absorption，A）、分布（Distribution，D）、代谢（Metabolism，M）和排泄（Excretion，E）的动态变化规律。
药效动力学（pharmacodynamics，PD）研究药物对机体的作用、作用原理及作用规律。
人体对药物的处置过程（ADME）和药物在体内作用规律的共同研究，有助于全面认识人体与药物间的相互作用，为临床制定合理的用药方案提供依据。
本指导原则重点探讨药代动力学研究的相关问题，也提及部分药效动力学的相关内容。
儿科人群药代动力学研究无论是研究设计还是方法学，都遵循与成年人群的药代动力学研究一致的科学原则，但由于儿科人群在不同的发育阶段各有其特殊性，与成人的药代动力学研究又存在诸多不同之处，需要从伦理和科学性方面给予更多关注。
因此，本指导原则在系统地阐述儿科人群药代动力学特点的基础上，以研究设计和方法学为重点，就如何安全、有效并且符合医学伦理地在儿科人群中进行药代动力学研究的关键技术要点进行分析和说明。
其重点阐明儿科人群研究的特殊性，为计划在儿科人群中开展药代动力学研究的注册申请人和科研机构提供指导性建议，鼓励和推动针对我国儿科人群的药物研发。
本指导原则主要适用于小分子化学药物，其他药物如生物制品可以参照其中的适用内容。
本原则鼓励注册申请人针对儿科人群药代动力学研究中的技术问题与药品注册监管部门进行沟通交流。
二、儿科人群药代动力学特点（一）总体考虑在儿科人群开展药代动力学研究的目的在于通过给予不同年龄阶段儿科人群相应剂量的药物后，了解其体内过程，重点明确全身暴露的水平，从而尽可能地依据现有的研究数据，推导出拟用于该目标人群的用药剂量。
通常情况下，在开展儿科人群药代动力学研究之前，会有一定的成人药代动力学研究数据。
因此，在设计儿科人群的药代动力学研究方案时，应充分借鉴成人研究数据，保证在儿科人群开展的研究设计的科学性和合理性。
当药物在儿科人群中拟用于已在成人经过充分研究并获得批准的适应症，其疾病进程在儿科患者与成人相似，且药物全身暴露水平与预期治疗结果具有较好的相关性时，可通过儿科人群药代动力学与成人数据的相似性来外推在儿科人群的预期有效性。
因此，在儿科人群进行的PK和安全性研究可为推荐儿科人群拟用剂量提供依据。
通过以上外推难以确认儿科人群体内的药物浓度-效应关系与成人的相似性时，尽管儿科患者疾病过程与成人基本一致，仍应该进行儿科患者体内的药代动力学/药效动力学（PK/PD）的相关研究。
对于针对儿科疾病研发的药物和通过以上外推认为在儿科人群体内的药物浓度-效应关系与成人存在显著性差异的药物，不仅应进行儿科人群的PK研究，还应进行儿科患者的有效性和安全性临床试验。
由于不同年龄阶段的儿科人群的药代动力学特征可能存在差异，并可能需要进行剂量调整，因此，须选择不同年龄段的儿科人群开展药代动力学研究以支持所推荐的用药剂量。
（二）儿科人群的定义本研究应涵盖药物可能应用的全部年龄段的儿科人群。
根据儿科人群的生理学发育和药物作用的特点，考虑如何按年龄分层进行研究，其目的是保证研究结果能体现不同年龄阶段儿科人群的临床药理学特征。
儿科人群的解剖、生理结构和脏器功能与成人差异较大，不同年龄阶段发育的变化对药物在体内的处置有很大影响。
因此，同一药物在儿科人群体内的吸收、分布、代谢及排泄过程不仅与成人不同，而且在各年龄阶段也可能有所不同，应该在药物可能被应用的整个年龄范围内的儿科人群中评价其药代动力学特征。
科学合理的儿科人群年龄阶段的划分形式是儿科人群药代动力学研究设计的必要前提。
目前国际上的分类形式并不完全统一。
参考当前人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）对儿科人群临床研究的相关要求，本指导原则对儿科人群划分定义如下：●早产新生儿●足月新生儿（0～27天）●婴幼儿：（28天～23个月）●儿童：（24个月～11周岁）●青少年：（12～17周岁）在开展儿科人群药代动力学研究时应设计合理的年龄分层并阐明理由，除考虑试验药物的特性（如代谢和排泄途径等）外，还应考虑胃肠道的成熟度及肝肾功能等。
如果试验药物的清除途经已经明确，在了解儿科人群个体发育情况的基础上，药代动力学评价可以依据清除发生显著改变的“转折点(break point)”进行年龄分组。
有时更适宜的做法是在较宽的年龄范围内收集药代动力学数据考察年龄的影响。
（三）药代动力学特点药代动力学研究的主要测定参数有：药时曲线下面积（AUC）、最大血药浓度（Cmax）、达峰时间(Tmax) 、清除率（CL/F）、分布容积(Vd/F)、吸收速率(Ka)、半衰期(t1/2)等，以反映药物在人体的吸收、分布和消除（elimination，包括代谢和排泄）的过程。
药物可通过代谢产生一个或多个具有活性/无活性的代谢物，或以原形药形式从机体排泄。
药物和/或活性代谢物的浓度可用于建立、分析给药剂量与疗效或某一不良反应间的关系。
需注意药物的药代动力学参数均具有个体内及个体间差异，且差异程度在儿科人群中比成人更为显著。
基于伦理的考虑，儿科药代动力学研究通常在罹患相应疾病的受试者中进行，与健康受试者相比可能会导致更高的个体间差异，但所获研究数据能更好地反映临床使用情况，可以为临床个体化给药提供依据。
当机体处于迅速生长及发育的年龄阶段时，根据儿科人群药代动力学研究结果来调整给药剂量是十分必要的。
进行儿科人群的药代动力学研究需关注以下要点：1. 吸收在儿科人群中，因机体发育而产生的可能影响口服药物吸收的因素包括：胃的酸度、胃及肠道排空的速率、药物吸收部位的表面积、小肠的药物代谢酶和转运体、胃肠道的渗透性、以及胆道功能等。
与之相似，因发育而体现在皮肤、肌肉、脂肪、体内水含量及血管形成程度方面的差异，也可影响通过肌内、皮下或表皮等途径给药后的药物吸收情况。
2. 分布药物的分布可能受体内组分比例如身体总含水量及脂肪组织总量变化的影响。
随着儿科人群机体的生长和发育，体内组分发生变化，药物的血浆蛋白结合率和组织结合率也发生改变，这些都可能会影响药物的分布。
3. 代谢药物代谢的主要器官是肝脏，此外血液、胃肠道壁、肾脏、皮肤等器官也可同时参与药物代谢。
机体发育导致代谢能力改变，会影响药物的吸收和清除。
这一过程取决于肠道和肝脏等各类代谢器官参与药物代谢的程度。
尽管已经认识到机体发育会导致药物代谢的变化，但针对某一药物在不同年龄段儿科人群体内药物代谢过程的认识仍然有限。
总体而言，药物在儿科人群体内通过氧化、还原、水解等代谢途径可能会形成与在成人体内相同的活性代谢物，但是由于儿科人群的药物消除器官的成熟程度与成人可能不同，原药代谢的速率和代谢物形成的速率有可能存在差异。
在药物开发早期过程中进行体外研究有助于了解药物在成人及儿科人群体内的生物转化途径。
4. 排泄药物经由肾脏排泄的过程受肾小球滤过、肾小管分泌及肾小管重吸收的影响。
由于儿科各年龄段人群的上述相关脏器细胞的成熟度不同，因此在肾脏排泄作为药物清除主要途径的情况下，年龄可能影响药物全身暴露水平，尤其是新生儿。
同时，还应对其他排泄器官，如胆道和肺等的成熟度进行判定，以确定是否纳入影响因素。
5. 蛋白结合率药物的蛋白结合率可能随受试者的年龄和合并疾病情况而变化，并且能够通过改变药物的分布和消除过程，对药代动力学产生影响。
在某些特定情况下，对蛋白结合率及其影响因素等信息的认知可能是对血药浓度测定数据进行分析、确定相应的剂量调整方案时所必需的。
通过血浆蛋白结合率的体外研究可确定原形药和主要活性代谢物的结合程度，并且鉴别出白蛋白和α1－酸性糖蛋白等主要结合蛋白。
可通过检测最高和最低浓度获得血浆蛋白结合率线性程度的考察结果。
6. 遗传药理学药物代谢酶基因编码的遗传多态性会直接影响其对药物的处置，包括吸收、分布、消除等环节。
因此，在符合相关法规管理要求和伦理学要求的前提下，开展某些治疗儿科疾病药物的药代动力学研究时可以考虑同时收集药物基因组学研究数据，用于揭示基因的遗传多态性与药代动力学特点之间的关系，为儿科药物的研发和个体化治疗提供依据。
三、药代动力学研究设计和方法学（一）研究设计儿科人群药代动力学研究方案设计的首要考虑是保障受试儿童的安全性，符合伦理和科学的要求，并确保研究数据的质量及可靠性。
在研究设计时，应充分参考和应用已有的研究数据，例如成人药代动力学研究数据，或者其他种族或国家地区儿童的药代动力学数据。
在已有研究数据的基础上，根据药物的药代特征，并结合剂型和儿科人群生长发育的特点来设计单剂量和多剂量的药代研究。
对于成人PK研究显示线性药代动力学特征的药物，一般进行儿科患者单剂量的PK研究，必要时进行多剂量稀疏采样的群体药代动力学（Pop PK）研究。
反之，则应在儿科患者中进行单剂给药及多剂给药达稳态的完整PK研究，以考察药物吸收、分布和消除的任何非线性特征以及任何存在与作用持续时间相关的剂量差异。
如果某一药物的应用目标是儿科整体人群，应在儿科人群各个年龄组中进行研究以获取相应的药代动力学数据；在研究期间还应考虑对给药剂量进行调整。
在研究实施中，一般应按照成人、青少年、儿童、婴幼儿等年龄段顺序逐步进行，并密切监测其安全性。
尽可能使受试者从临床研究中直接或间接地获益。
鼓励建立定量机制模型来预测药物的药代动力学行为，以支持儿科临床研究的计划和实施。
生理药代动力学（PBPK）模型适用于考虑年龄对药物吸收、分布、代谢和排泄产生的影响以及相关的某些病理生理状况。
在外推到儿科人群之前，应首先采用从成人中获得的临床数据建立PBPK模型，并进行良好的系统验证。
在药代动力学研究推进到较低年龄的下个组别前，可以运用PBPK模型方法预测后续组别的体内暴露水平；每个组别的药代研究完成后，可比对模型预测和实际结果，对模型进行验证和优化，并调整对后续组别的预测结果。
建立一个具有预测能力的模型有利于提高评估药物临床应用的获益/风险能力。
（二）起始剂量的确定由于试验药物在儿科尤其是新生儿或婴幼儿人群的安全性信息十分有限，需要对在药代动力学初始研究中采用的给药剂量进行仔细考量，可以使用PBPK模型来帮助确定每个年龄组的最佳给药剂量和给药方案。
一般考虑的因素包括：①新制剂（儿科人群用）与原制剂（成人制剂）相比较的药物相对生物利用度；②儿科研究人群成长的生理病理特点，尤其是发育过程中相关酶和转运蛋白活性的变化；③药物的生物学活性和毒性；④成人或其他儿科人群的药代动力学数据；⑤儿科用药剂型可能导致的药物吸收的改变。
⑥类似作用机制药物儿科人群PK/PD数据的参考信息。
估算的起始给药剂量一般由成年人给药剂量外推获得。