伏立康唑治疗肝功能衰竭合并肺真菌感染十例不良反应分析

中华传染病杂志 ２０１６ 年 １１ 月第 ３４ 卷第 １１ 期 Ｃｈｉｎ Ｊ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ ，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２０１６ ，Ｖｏｌ ．３４ ，Ｎｏ ．１１
· ６８３ ·
累及器官 肌肉
例数 ２
眼睛
２
口腔
４
皮肤
１
神经系统
１
表 １ 伏立康唑治疗肝功能衰竭合并肺真菌感染患者不良反应的发生情况
· ６８２ ·
中华传染病杂志 ２０１６ 年 １１ 月第 ３４ 卷第 １１ 期 Ｃｈｉｎ Ｊ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ ，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２０１６ ，Ｖｏｌ ．３４ ，Ｎｏ ．１１
· 短篇论著 ·
伏立康唑治疗肝功能衰竭合并肺真菌感染十例 不良反应分析
郭丹丹 李娟 董金玲 于红卫 王霞 孟庆华
平均发生时间 （ｄ）
临床表现
３０ ．０
１ 例表现为颈部乏力 ，抬头困难 ，双下肢无力 ；１ 例起初表现为双足底针扎样疼痛 ，进而进展 为双下肢明显无力 ，伴双股外侧 、后背肌肉酸痛 。 肌酸激酶最 高为 １ ４６４ ．１ Ｕ ／Ｌ ，乳酸 脱 氢酶最高为 ９１３ ．７ Ｕ ／Ｌ
２ ．５
１ 例表现为视物时自觉刺眼 ，有白光 ；１ 例表现为视物模糊
［ ２ ］ Ｐｏｌｓｏｎ Ｊ ，Ｌｅｅ Ｗ Ｍ ． Ａ ＡＳＬＤ ｐｏｓｉｔｉｏｎ ｐａｐｅｒ ： ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ
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伏立康唑治疗时多数患者耐受性良好 ，其常见不良反应 有视觉障碍 、皮疹 、唇炎 、心律失常及肝酶升高等［６］ 。 有文献 报道使用伏立康唑后短暂视觉障碍的发生率约为 ３０％ ［７］ 。 本研究发现有 ２ 例患者出现视觉障碍 ，最快出现的时间为静 脉滴注后 ０ ．５ ｈ ，平均出现时间为 ２ ．５ ｄ ，提示伏立康唑引起 的视觉障碍出现早 。 伏立康唑所致的视觉障碍往往不会破 坏视网膜和视觉皮层 ，一般都比较轻微 ，因此视觉障碍是可 逆的［８］ 。 其机制尚不明确 ，有文献认为由于伏立康唑有较强 的亲脂性 ，比较容易穿过血脑屏障而进入到脑脊液中 ，可直 接影响中枢神经系统兴奋性或抑制性神经递质的释放 ，从而 导致视觉异常症状［９］ ；也有文献认为与其血药浓度与给药剂 量直接相关 ，伏立康唑进入体内后 ，主要由细胞色素 Ｐ４５０ 酶 代谢 ，一旦酶活性降低或消失则会导致药物代谢障碍 ，在体 内蓄积引起视觉障碍的发生［１０‐１１］ 。 另外 ，给药方式与视觉障 碍的发生也有一定关系 ，有研究提示静脉给药较口服给药更 易引起视觉障碍［１２］ ，将静脉给药改为口服给药之后 ，视觉障 碍会逐渐消退［１３］ 。 伏立康唑引起的视觉障碍通常是可逆 的 ，多发生在用药第 １ 周［１４］ ，改变用法和用量 ，症状可减轻 或消失 。 因此 ，在临床应用伏立康唑时 ，在初始的 １ 周内应 密切观察患者的视觉功能 ，对于可逆的视觉异常能够做到及 时发现 。
伏立康唑出现肌肉相关不良反应的报道较少 ，尤其是在 肝功能衰竭患者中 ，报道更少 。 本研究中有 ２ 例出现肌肉相 关不良反应 ，１ 例表现为颈部困乏 ，抬头困难 ，双下肢无力 ；另 １ 例表现起初为双足底针扎样疼痛 ，进而进展为双下肢明显 无力 ，伴双股外侧 、后背肌肉酸痛 。 后一例患者发病后 ＣＫ 及乳酸脱氢酶明显升高 ，ＣＫ 最高为 １ ４６４ ．１ Ｕ ／Ｌ ，乳酸脱氢 酶最高为 ９１３ ．７ Ｕ ／Ｌ 。 停用伏立康唑 、补液 、碱化尿液后 ，患 者症状好转 ，ＣＫ 及乳酸脱氢酶恢复正常 。 有文献回顾了近 年来国内文献报道的伏立康唑不良反应 ，其中肌肉相关发生 率为 ３ ．５７％ ，主要表现为双下肢肌无力 、疼痛 ，咀嚼 、吞咽无 力等［１５］ 。 其机制目前尚不完全清楚 。 蔡然等［１６］ 对出现严重
参考文献
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ＤＯＩ ：１万０ ．３方８７数７ ／ｃ据ｍａ ．ｊ ．ｉｓｓｎ ．１６４７‐３９０３ ．２０１３ ．０１ ．０１１ ．
本研究的人群为肝功能衰竭患者 ，同时合并严重肺部真 菌感染 ，若不能得到及时 、有效的治疗 ，真菌感染将成为肝功 能衰竭死亡的原因之一 。 一项对肝功能不全患者的研究表 明 ，使用伏立康唑相关的肝毒性的发生风险并不比其他抗真 菌药物高［１８］ 。 另有研究表明 ，肝功能衰竭患者使用伏立康 唑 ，并未出现药物性肝损害 ，考虑可能与这类患者已持续进 行强有力的保肝解毒治疗有关［１９］ 。 也有研究报道 ，肝功能 衰竭患者给予全量伏立康唑治疗时 ，不良反应发生率高于半 量患者 ，但该研究全量人群明显多于半量人群 ，样本数量可 能存在偏倚［２０］ 。 本研究 １０ 例患者使用伏立康唑维持剂量 并未减半 ，虽然在治疗过程中出现相关不良反应 ，但这些不 良反应基本是可控的 ，通过停药或者对症治疗后均好转 。 随 着肺部真菌感染治疗的好转 ，最终大部分肝功能衰竭好转 。 因此 ，本研究认为药物的疗效与剂量密切相关 ，治疗肺部真 菌感染的剂量 ，可以按正常维持剂量 ，但需要严密监测肝功 能 。 肝功能衰竭患者用药计量与疗效 ，肝功能与药物不良反 应 ，临床个体化差异性很大 。 因此 ，对于肝功能衰竭这样的 特殊患者群 ，使用伏立康唑剂量应权衡利弊 。
对象与方法
一 、研究对象 收集首都医科大学附属北京佑安医院肝病重症医学科 ２０１４ 年 １ 月至 ２０１５ 年 １０ 月收治的肝功能衰竭合并肺真菌 感染 ，应用伏立康唑治疗出现不良反应的 １０ 例患者 ，其中男 ９ 例 ，女 １ 例 ，年龄为 ２３ ～ ５７ 岁 ，均符合枟肝功能衰竭诊疗指 南枠诊断标准［１］ ，其中 １ 例为急性肝功能衰竭 ，１ 例为亚急性 肝功能衰竭 ，８ 例为慢加亚急性肝功能衰竭 。 １０ 例患者均出 现发热 ，伴或不伴咳嗽 、咳痰 。 胸部 ＣＴ 均可见团块状 、斑片 状或结节状密度增高影 ，６ 例出现在双肺 ，３ 例出现在左肺 ， １ 例出现在右肺 ，其中 ２ 例出现不规则空洞 。 ４ 例患者 １ ，３‐β‐ Ｄ‐葡聚糖检测（Ｇ 试验）阳性 ，半乳甘露聚糖检测 （ＧＭ 试验 ） 阳性或弱阳性 。 ６ 例患者 Ｇ 试验阳性 ，ＧＭ 试验阴性 。 ２ 例 患者痰涂片见真菌孢子 ，未见菌丝 。 ３ 例患者粪涂片见真菌 孢子 ，未见菌丝 。 二 、治疗方法 第 １ 天经静脉滴注伏立康唑 ６ ｍｇ ／ｋｇ ，每 １２ ｈ 一次 ；从 第 ２ 天起经静脉滴注伏立康唑 ４ ｍｇ ／ｋｇ ，两次静脉滴注间隔 １２ ｈ ；病情稳定后改为口服给药 。 对患者均进行随访 ，直至 患者停药 。
肝功能衰竭是临床常见的危重症之一 ，患者多免疫功能 低下 ，加之糖皮质激素及广谱抗菌药物的使用 ，近年来肝功 能衰竭合并肺部真菌感染的患者不断增多 。 伏立康唑是新 一代三唑类抗真菌药物 ，广泛应用于肺部真菌感染治疗中 ， 具有抗菌谱广 、抗菌力强的作用 。 本文报道肝功能衰竭合并 肺部真菌感染应用伏立康唑发生不良反应 １０ 例患者的情 况 ，对患者用药的临床特点进行探讨 ，为肝功能衰竭患者安 全使用该药提供借鉴 。
７ ．０
主要表现为唇裂 、脱皮 ，嘴唇干燥
５ Байду номын сангаас０
全身多形性皮疹
１３ ．０
双下肢感觉异常 ，表现为双侧大腿部发麻
不良反应的患者分析发现 ，伏立康唑与泮托拉唑合并使用 时 ，可导致器官损害如肌病 、神经系统症状 、肝功能损害等 。 原因为泮托拉唑的肝脏药物代谢酶抑制作用使伏立康唑的 血药浓度急剧升高 ，导致不良反应的发生 。 伏立康唑在体内 ＣＹＰ２Ｃ１９ 、ＣＹＰ２Ｃ９ 和 ＣＹＰ３Ａ４ 代谢 ，其中 ＣＹＰ２Ｃ１９ 是其主 要的代谢酶 。 本研究中 ２ 例出现肌肉相关不良反应的患者 ， 分析发现使用伏立康唑时均合并应用了奥美拉唑 。 奥美拉 唑是 ＣＹＰ２Ｃ１９ 的抑制剂 ，伏立康唑说明书提到伏立康唑与 奥美拉唑合用时 ，伏立康唑的药‐时曲线下面积 （Ａ ＵＣ ）升高 ４１％ ，可使伏立康唑的血药浓度升高 ，从而加重不良反应发 生的概率 。 有研究表明 ，ＣＹＰ２Ｃ１９ 这种酶具有基因多态性 ， 能使个体和种族间表现出不同的代谢能力 。 １５％ ～ ２０％ 的 亚洲人为弱代谢者 ，而弱代谢人群在白人和黑人中仅占 ３％ ～ ５％ 。 以健康白人和健康日本人为研究对象 ，同一种族弱代 谢者伏立康唑的血药浓度比强代谢者高 ４ 倍［１７］ 。 因此 ，本 研究中出现的 ２ 例严重肌病患者属弱代谢性人群的可能性 不除外 。
通信作者万方：孟庆数华据，Ｅｍａｉｌ ：ｗ ｊ５７７３＠ １６３ ．ｃｏｍ
讨 论
肝功能衰竭患者病情进展迅速 ，病死率高 。 随着免疫抑 制剂 、广谱抗菌药物及各种侵袭性操作等应用 ，肝功能衰竭患 者合并肺部真菌感染的发病率明显升高［２］ ，导致患者治疗难 度增大 ，病死率上升 。 伏立康唑作为新一代三唑类抗真菌药 物 ，通过抑制真菌细胞色素 Ｐ４５０ 依赖的羊毛甾醇 １４α‐去甲基 化酶 ，进而抑制真菌细胞膜麦角甾醇的生物合成 ，使真菌细胞 膜的结构和功能丧失 ，最终导致真菌死亡［３］ 。 对新生隐球菌 、 曲霉菌和酵母菌等致病性真菌具有良好的抗真菌活性 ［４‐５］ 。
结 果
不良反应出现的时间在伏立康唑静脉滴注后 ０ ．５ ｈ ～ ４６ ｄ ，具体临床表现见表 １ 。 １０ 例肝功能衰竭合并肺真菌感 染患者 ，经积极保肝 、降酶 、退黄及抗感染等治疗后 ，８ 例患者 好转出院 ；２ 例自动出院 ，随访 ，均死亡 。
ＤＯＩ ：１０ ．３７６０ ／ｃｍａ ．ｊ ．ｉｓｓｎ ．１０００‐６６８０ ．２０１６ ．１１ ．０１０ 作者单位 ：１０００６９ 首都医科大学附属北京佑安医院肝病重症医 学科 （郭丹丹 、李娟 、董金玲 、于红卫 、孟庆华 ） ，药学中心 （王霞 ）