应用作用多种阿片受体的配体

应用作用多种阿片受体的配体

发表时间：2012-06-11T14:46:39.170Z 来源：《医药前沿》2012年第2期供稿作者：陈志平

[导读] 介导吗啡的µ受体是最重要的阿片类药物的靶目标，但是另外的两大主要的阿片受体（к和δ）也有镇痛却没有µ受体激活时所产生镇痛作用[3]。

陈志平（福建师范大学生命科学学院神经生物学实验室福建福州350007）

【摘要】罂粟用于减轻疼痛已有近千年的历史。1803年由罂粟生物碱分离物质出的晶体，被证实是天然阿片的镇痛活性成份，称为吗啡。吗啡等阿片类药物是目前最有效的镇痛药，但易造成耐受和依赖等副作用[1]。慢性疼痛发生在30%-50%接受癌症化疗的人和70%-90%的晚期癌症患者，阿片类镇痛药已经成为治疗这些中度至重度急性和慢性癌症疼痛的“金标准”[2]。使用阿片类激动剂的副反应包括意识混乱，毒性，恶心，呕吐，便秘。越来越多的使用阿片类药物导致的高死亡率是人们开新的和更安全的镇痛药另一个原因之一。【关键词】吗啡阿片阿片配体受体相互作用

【中图分类号】R318 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2012）02-0033-02

1 阿片配体

任何发生在中枢神经系统或涉及中枢神经系统的疾病都与它的多种生物学途径和受体系统功能障碍有关。随着生物提取方法和化学合成技术的进步，产生了越来越多的阿片类药物（即阿片配体），配体基本上可将其分为三类：第一类是罂粟科植物中提取的罂粟碱类麻醉剂，如吗啡、罂粟碱：第二类是人工半合成和全合成的阿片药物，如海洛因、可待因、杜冷丁、盐酸二氢埃脱啡等；第三类是从动物体内分离的内源性阿片肽，如脑啡肽、内啡肽、强啡肽、皮啡肽等。能够作用于多个受体的药物与只针对作用单个受体靶点的药物相比，那么它的治疗效果更好。但自然界中原有的多余的生物学网状构造减少了高选择性的单价药效基团的效能其疗效也很差。而多靶定向配体(MDLs)与多种药物疗法和混合的多种药用复方制剂的不同点就在于它的药代动力学更简单，临床上药物的相互作用少。在药物的顺应性和安全性方面，多靶定向配体药物(MDLs)，由于它的作用于两个或多个受体发生作用，所以这种药物它的顺应性更好。

2 使用具有多种靶子作用的阿片类药物

阿片受体属G蛋白偶联受体(G-protein-coupled receptor ，GPCR)。当激动剂与阿片受体结合后激活Gi（inhibition）蛋白，使G蛋白的βγ亚基与α亚基解离。βγ亚基与α亚基分别介导了胞内多条信号通路的激活，如腺苷酸环化酶活性的抑制、G蛋白偶联受体激酶（G protein-coupled receptor kinases, GRKs）、蛋白激酶C(PKC)和促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）的激活等。从而关闭N型电压控制型钙通道，开放钙依赖性内控型钾通道。由此导致超极化和神经元兴奋性下降。其中µ阿片受体介导吗啡等镇痛药的作用，δ阿片受体介导内源性脑啡肽的作用[3]。

介导吗啡的µ受体是最重要的阿片类药物的靶目标，但是另外的两大主要的阿片受体（к和δ）也有镇痛却没有µ受体激活时所产生镇痛作用[3]。例如，使用к阿片受体激动剂患者会有精神症状的作用并且造成患者的利尿，镇静和焦虑的副作用。而δ受体单独作用也会表现为轻微有限的镇痛效果，并参与了吗啡的镇痛耐受。吗啡阿片类配体（与它的多种受体的相互作用扩大了阿片类受体激动剂药物的治疗效果并能减少它的不良的药理毒副作用。研究表明阿片受体在体内各组织上的绝对数量并非不变，作为细胞的组分之一，它们在参与新陈代谢的同时，还要受到各种生理、病理及药物因素的调节而发生变化。

2.1 阿片配体

当患者使用阿片类止痛药产生剂量依赖时，为了减少药物的毒副作用医生也只能是采取不同阿片药物之间轮换使用，这也是常见的不得已的方法。事实上，几乎所有的作用于靶目标µ受体的不同的阿片类药物，在不同的个体和个体之间，所产生的不良反应主要是由于不同的阿片受体的相互作用以及不同的阿片受体的构象变化所产生的一系列下游的影响造成的[4]。用高选择性的µ受体激动剂3H-DAGO [Tyr-D-Gly-MePheNH(CH2)20H]进行放射配体测定，观察到了大鼠吗啡成瘾后µ受体数量发生了变化，用RT-PCR方法观察µ受体的基因表达情况，观察到了成瘾大鼠的下丘脑、额叶皮质、海马和纹状体内的µ受体表现了不同程度的下调，µ受体的基因表达也有不同程度的下降。但这种下调将导致内源性阿片肽系统的功能发生紊乱，受体的下调可能是机体对长期应用吗啡的一种适应性调节，由于不同的阿片受体的相互作用；不同的阿片受体的构象变化和下游的影响使得吗啡能够激活并使整流钾通道脱敏化，而羟考酮不会。羟考酮也是阿片受体的激动剂，对脑和脊髓的阿片受体具有亲和力。羟考酮的作用类似吗啡。主要药理作用是镇痛，其他药理作用包括抗焦虑、止咳和镇静[5]，镇痛作用强。羟考酮能够与µ受体的不同亚型结合并且能够在不同的方式上激活µ受体。羟考酮不会同吗啡竞争性得去结合µ受体。事实上，羟考酮只会与к2β受体结合并取代了脑啡肽受体，而吗啡则不会。

第一个使用的混合的µ受体激动剂和δ受体拮抗剂的配体是一个四肽酰胺类的化合物[H-Try-Tic-Phe-Phe-NH2]（Tic=四氢异喹啉-3-石炭酸），如果用人工化学合成改造的方法，减少Tic2-Phe3的双链并在Tyr1(2,2-二甲基-碳酸）代入2-甲基团就产生一个新的稳定的化合物（PIPP-NH2）。它是一个强有力的µ受体的激动剂/δ受体的拮抗剂的活性。环肽Ｈ-TyrC(S-CH2-5)[D-CYS-PHe-CYS] NH2是一个部分的δ受体的激动剂，如果用苯丙氨酸替代PHe3或PHe4产生了一个完全的µ受体的激动剂，δ受体的拮抗剂。另一类非肽类配体是从纳曲酮派生的，例如：(SoRI9409)是一个 µ受体的激动剂和δ受体的部分受体的拮抗剂。SoRI9409在老鼠的腹腔内注射也产生了止痛效果。

2.2 二价的作用于 µ受体的激动剂和δ受体的拮抗剂的配体。Naltrindole是部分的δ受体的拮抗剂，在于吗啡中协同注射Naltrindole能够加强吗啡的镇痛效果，减少吗啡耐受作用和吗啡戒断症状的产生。根据这个发现人工合成了一系列能够作用于双配体的药物，该种系列配体是羟吗啡酮和naltrindole系列（简称MDAN系列。Ｍ=µ,Ｄ=δ,Ａ=激动剂，Ｎ=拮抗剂）。

阿片类二聚体的三个受体基因已被发现（µ，к和δ）并且它们不同结构已经被阐明；研究结果显示µ，к和δ阿片受体在整个中枢神经系统表达，包括端脑，间脑，中脑，末脑，脑桥，骨髓及脊髓。δ和к受体也广泛分布于肠胃消化道壁上，在胃和结肠粘膜下层有最高表达。δ受体在肠肌层和神经中枢粘膜下层的神经元上表达。吗啡的立体化学结构是其与机体特异部位相互作用产生镇痛所必须。通过吗啡、酮唑辛和SKF-10047等一组激动药所产不同药理活性，发现并确定了三种阿片类药物特征，分别命名为µ,к和δ，然而，阿片受体亚型的产生是由基因后修饰造成的，它主要是在基因翻译后细胞核外不同mRNA剪接作用形成的[3]。克隆得到的阿片类受体有高度相似性，有65％的氨基酸序列是相似的。最大的不同在于细胞外环、氨基端和羧基端区域。阿片受体的配体是二价的，一部分调节信号的传导，另一部分决定受体的选择性。它们分别称为信号区和结合区。信号的传导与跨膜域有关，而细胞外环的作用与配体从结合部位分离有关。