芳香化酶催化雄激素向雌激素的生物转化

芳香化酶催化雄激素向雌激素的生物转化芳香化酶催化雄激素向雌激素的生物转化
芳香化酶（aromatase, 也即CYP19A）, 是体内负责雌激素生物转化的限速酶, 它能将雄激素催化生成雌激素, 如图1所示。

因而通过抑制芳香化酶活性调节雌激素在体内的合成, 成为治疗乳腺癌的另一途径。

20世纪70年代就报道了第一批具有芳香化酶抑制作用的化合物[5]。

随后的研究发现, 这些化合物对芳香化酶的选择性以及作用强度都不高。

目前已有高活性和高选择性的第三代芳香化酶抑制剂被发现, 其中已有3个化合物被美国FDA批准上市。

已有实验数据证明对于绝经后妇女, 单一芳香化酶抑制剂治疗的疗效优于他莫昔芬[6], 因此, 芳香化酶抑制剂的作用越来越受到重视。

近来年芳香化酶的结构和催化作用机制的研究都有了突破性进展, 其抑制剂的来源和结构种类也有了较大的发展。

本文简要介绍了芳香化酶的结构和催化机制, 综述了近年来对芳香化酶具有抑制作用的甾体及非甾体类化合物, 着重介绍了芳香化酶的非甾体类抑制剂, 并分析了各类化合物的构效关系。

芳香化酶催化雄激素向雌激素的生物转化芳香化酶的结构2009年, 第一个芳香化酶和其天然底物雄烯二酮复合物的晶体结构被成功解析[7], 这为阐明芳香
化酶的催化机制以及抑制剂发现提供了基础。

晶体结构（PDB号: 3EQM）显示芳香化酶的活性口袋大约为400 ?3 （1 ? = 0.1 nm）, 底物雄烯二酮以一种舒展的构象结合在其中。

芳香化酶包含一个血红素基团和由503个氨基酸残基组成的多肽链, 折叠方式和其他细胞色素P450的晶体结构高度相似, 由12个α螺旋和10个β片段组成, 如图2所示。

底物雄烯二酮的17位羰基氧与酶β3环上的Met374形成一个距离为2.8 ?的氢键, 与Arg115的NH1有一个弱的结合（3.4 ?）; 3位羰基氧与Asp309形成一个约为2.6 ?的氢键。

此外, 还有多个氨基酸残基围绕在底物周围, 组成了芳香化酶的活性口袋。

晶体结构显示[8]: F螺旋、I螺旋、K螺旋-β3环、β3环、β8-β9环、B-C环是构成活性口袋的主要二级结构, 而Arg115、Ile133、Phe134、Phe221、
Trp224、Ala306、Thr310、Val370、Val373、Met374和Leu477等氨基酸残基都与雄烯二酮有直接的范德华作用。

芳香化酶的308号残基是脯氨酸, 这是芳香化酶的特有结构, 其他的P450酶在此位置均被其他残基占据。

Pro308使芳香化酶I螺旋的主线产生3.5?左右的偏移, 从而使得酶的活性位点更加易于与雄烯二酮的结合。

该结构也能稳定
Ala306和Thr310之间的氢键以及Asp306与水所形成的氢键作用。

Zhou 等[9]将Pro308突变为Phe后, 芳香化酶催化被标记底物雄烯二酮的Km值由50.2 nmol?L?1减小为
16.1 nmol?L?1。

Ser478也是影响底物催化活性的残基, 它通过两个水分子与Arg192形成一个氢键网络。

Hong等[10]通过突变实验研究了Ser478和His480对底物催化的影响, 结果显示S478A、S478T、H480K、H480Q这几种突变体催化生成的产物19-羟基雄烯二酮和19-氧雄烯二酮的含量均比野生型中的含量高。

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