尼克酰胺-N-甲基转移酶的研究进展
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关键词 尼克酰胺 －Ｎ－甲基转移酶 研究进展 综述 中图分类号 Ｒ３４ 文献标识码 Ａ ＤＯＩ １０．１１９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３５４８Ｘ．２０１９．０８．００４
１９５１年，尼克 酰 胺 －Ｎ－甲 基 转 移 酶 （ｎｉｃｏｔｉｎａｍ ｉｄｅＮ－ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ，ＮＮＭＴ）被 提 纯 出 来 并 确 定 了其具有甲基化的功能，但具体的作用机制未 明。 最 初对 ＮＮＭＴ的研究多 为 其 甲 基 化 功 能 对 脂 肪 细 胞 功 能及能量代谢的 影 响。后 续 的 研 究 发 现 ＮＮＭＴ在 炎 性反应、肿瘤形成 等 也 具 有 重 要 作 用，相 关 生 物 学 效 应成为了多个领域的研究热点。
·Fra Baidu bibliotek１４·
节 因 子 的 调 节 ，但 其 具 体 机 制 尚 未 阐 明 。 一 、ＮＮＭＴ与 烟 酰 胺 腺 嘌 呤 二 核 苷 酸 代 谢 烟 酰 胺 腺 嘌 呤 二 核 苷 酸 （ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅａｄｅｎｉｎｅｄｉ
ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ，ＮＡＤ＋）最重要 的 功 能 是 为 线 粒 体 复 合 体 Ⅰ提供电子以及调节多种氧化还原反应酶的功 能，也 可以和去乙酰化酶、聚 －ＡＤＰ－核 糖基 转移酶 共同参 与脱乙 酰 作 用 及 ＡＤＰ－核 糖 基 化 反 应，从 而 调 节 多 种代 谢 过 程 。 ［４，５］ 研 究 ＮＮＭＴ的 实 验 中 的 最 佳 底 物 是 ＮＡＭ，ＮＡＭ 是 生 成 ＮＡＤ ＋的 前 体，因 此 理 论 上 ＮＮＭＴ甲基化 ＮＡＭ 的 过 程 可 影 响 ＮＡＤ＋依 赖 性 酶 的活性。 但 实 验 证 实 ＮＮＭＴ并 不 直 接 调 节 细 胞 内 ＮＡＭ 及 ＮＡＤ＋的量，降 低 活 体 小 鼠 ＮＮＭＴ基 因 的 表 达未引起 ＮＡＭ 在肝脏 及 脂 肪 组 织 中 堆 积，也 未 引 起 肝细胞内 ＮＡＤ＋量 的 改 变，但 是 现 在 尚 没 有 充 足 的 证据解释这种现象 。 ［３，６］
二 、ＮＮＭＴ与 炎 症 在小 鼠 和 人 类 的 炎 症 损 伤 中，组 织 中 ＮＮＭＴ表 达明显升高。例 如 伴 有 肌 肉 萎 缩 的 ＣＯＰＤ患 者 的 肺 组织及骨骼肌、营 养 不 良 患 者 的 骨 骼 肌、刀 豆 球 蛋 白 Ａ引起的肝炎及肺动脉高压等 。 ［７，８］ 在患有上述基础 疾病的患者 及 实 验 模 型 中，炎 性 反 应 被 认 为 是 促 进 ＮＮＭＴ表达及活 性 增 加 的 因 素。 在 细 胞 水 平 的 实 验 中，用 ＩＬ－６、ＴＮＦ－α或 ＴＧＦ－β刺激 人骨 骼 肌 成 肌 细胞，可导致 ＮＮＭＴ表 达 升 高。 因 此，ＮＮＭＴ及 ＭＮＡ 在炎性反应中被认为是保护因素，但具体的保护 机制 仍待进一步研究 。 ［９］ 三 、ＮＮＭＴ与 氧 化 应 激 有研 究 发 现，用 高 浓 度 Ｈ２Ｏ２ 处 理 成 肌 细 胞， ＮＮＭＴ的表达降 低。 若 上 调 骨 骼 肌 细 胞 ＮＮＭＴ的 表
ＮＮＭＴ编码基因 位 于 第 １１号 染 色 体，由 ２个 内 含子和 ３个 外 显 子 构 成，全 长 １６．５ｋｂ，转 录 生 成 的 ｍＲＮＡ具有 １５７９个 碱 基，编 码 的 蛋 白 具 有 ２６４个 氨 基酸。ＮＮＭＴ最 重 要 的 功 能 是 以 Ｓ－腺 苷 基 甲 硫 氨 酸（Ｓ－ａｄｅｎｏｓｙｌｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ，ＳＡＭ）为 甲 基 供 体 催 化 尼 克酰 胺 （ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ，ＮＡＭ）的 甲 基 化 反 应，生 成 Ｓ－ 腺苷 －Ｌ－高 半 胱 氨 酸 （ｓ－ａｄｅｎｏｓｙｌ－ｌ－ｈｏｍｏｃｙｓ ｔｅｉｎｅ，ＳＡＨ）和 甲 基 尼 克 酰 胺 （Ｎ１ － ｍｅｔｈｙｌｎｉｃｏｔｉ ｎａｍｉｄｅ，ＭＮＡ）。 ＮＮＭＴ基 因 在 肝 脏 中 的 表 达 最 高 ，其 次在脂肪组织（皮下及内 脏）、动脉 （主 动 脉 和 冠 状 动 脉）、肌 肉 及 间 叶 组 织 中 高 表 达，在 中 枢 神 经 系 统 和 造血细胞中低表达。然而，ＮＮＭＴ基因 在肝 脏 和脂肪 组织中的表达也可受代谢状态的影响而发生大幅变 化 。 ［１～３］ 目前已知 ＮＮＭＴ基 因 在 癌 细 胞 中 的 表 达 活 性可受信号 转 导 与 转 录 激 活 子 －３（ｓｉｇｎａｌｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ ａｎｄａｃｔｉｖａｔｏｒｏｆｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ－３，Ｓｔａｔ３）、肝 细 胞 核 因 子 －１β（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒ１β，ＨＮＦ－１β）等 调
·医学前沿·
ＪＭｅｄＲｅｓ，Ａｕｇ２０１９，Ｖｏｌ．４８Ｎｏ．８
尼克酰胺 －Ｎ－甲基转移酶的研究进展
李座宇 麻 勇
摘 要 尼 克 酰 胺 －Ｎ－甲 基 转 移 酶 （ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅＮ－ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ，ＮＮＭＴ）的 主 要 功 能 是 将 尼 克 酰 胺 （ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ， ＮＡＭ）甲基化，生成甲基尼克酰胺（Ｎ１－ｍｅｔｈｙｌｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ，ＭＮＡ）。 最 初 ＮＮＭＴ被 发 现 是 因 其 甲 基 化 功 能 在 多 种 组 织 的 代 谢 过 程中起着非常重要的作用，例如脂肪组织、肝脏、癌组织等。近年又有研究发现，ＮＮＭＴ在炎 性 反 应、肿 瘤 形 成 等 过 程 中 也 具 有 重 要的作用，然而其作用机制尚未被阐明。因此，ＮＮＭＴ是一种非 常 具 有 研 究 潜 力 的 蛋 白。 本 文 旨 在 对 ＮＮＭＴ近 年 来 的 相 关 研 究 进展做一简要综述。
基金项目：国家自然科 学 基 金 资 助 项 目 （８１４７０８７６，８１２７０５２７）；黑 龙 江 省 留 学 归 国 人 员 科 学 基 金 资 助 项 目 （ＬＣ２０１８０３７）
作 者 单 位 ：１５０００１ 哈 尔 滨 医 科 大 学 附 属 第 一 医 院 肝 脏 外 科 通讯作者：麻 勇，教 授，博 士 生 导 师，电 子 信 箱：ｍａｙｏｎｇ＠ ｅｍｓ．ｈｒｂ ｍｕ．ｅｄｕ．ｃｎ
１９５１年，尼克 酰 胺 －Ｎ－甲 基 转 移 酶 （ｎｉｃｏｔｉｎａｍ ｉｄｅＮ－ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ，ＮＮＭＴ）被 提 纯 出 来 并 确 定 了其具有甲基化的功能，但具体的作用机制未 明。 最 初对 ＮＮＭＴ的研究多 为 其 甲 基 化 功 能 对 脂 肪 细 胞 功 能及能量代谢的 影 响。后 续 的 研 究 发 现 ＮＮＭＴ在 炎 性反应、肿瘤形成 等 也 具 有 重 要 作 用，相 关 生 物 学 效 应成为了多个领域的研究热点。
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节 因 子 的 调 节 ，但 其 具 体 机 制 尚 未 阐 明 。 一 、ＮＮＭＴ与 烟 酰 胺 腺 嘌 呤 二 核 苷 酸 代 谢 烟 酰 胺 腺 嘌 呤 二 核 苷 酸 （ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅａｄｅｎｉｎｅｄｉ
ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ，ＮＡＤ＋）最重要 的 功 能 是 为 线 粒 体 复 合 体 Ⅰ提供电子以及调节多种氧化还原反应酶的功 能，也 可以和去乙酰化酶、聚 －ＡＤＰ－核 糖基 转移酶 共同参 与脱乙 酰 作 用 及 ＡＤＰ－核 糖 基 化 反 应，从 而 调 节 多 种代 谢 过 程 。 ［４，５］ 研 究 ＮＮＭＴ的 实 验 中 的 最 佳 底 物 是 ＮＡＭ，ＮＡＭ 是 生 成 ＮＡＤ ＋的 前 体，因 此 理 论 上 ＮＮＭＴ甲基化 ＮＡＭ 的 过 程 可 影 响 ＮＡＤ＋依 赖 性 酶 的活性。 但 实 验 证 实 ＮＮＭＴ并 不 直 接 调 节 细 胞 内 ＮＡＭ 及 ＮＡＤ＋的量，降 低 活 体 小 鼠 ＮＮＭＴ基 因 的 表 达未引起 ＮＡＭ 在肝脏 及 脂 肪 组 织 中 堆 积，也 未 引 起 肝细胞内 ＮＡＤ＋量 的 改 变，但 是 现 在 尚 没 有 充 足 的 证据解释这种现象 。 ［３，６］
二 、ＮＮＭＴ与 炎 症 在小 鼠 和 人 类 的 炎 症 损 伤 中，组 织 中 ＮＮＭＴ表 达明显升高。例 如 伴 有 肌 肉 萎 缩 的 ＣＯＰＤ患 者 的 肺 组织及骨骼肌、营 养 不 良 患 者 的 骨 骼 肌、刀 豆 球 蛋 白 Ａ引起的肝炎及肺动脉高压等 。 ［７，８］ 在患有上述基础 疾病的患者 及 实 验 模 型 中，炎 性 反 应 被 认 为 是 促 进 ＮＮＭＴ表达及活 性 增 加 的 因 素。 在 细 胞 水 平 的 实 验 中，用 ＩＬ－６、ＴＮＦ－α或 ＴＧＦ－β刺激 人骨 骼 肌 成 肌 细胞，可导致 ＮＮＭＴ表 达 升 高。 因 此，ＮＮＭＴ及 ＭＮＡ 在炎性反应中被认为是保护因素，但具体的保护 机制 仍待进一步研究 。 ［９］ 三 、ＮＮＭＴ与 氧 化 应 激 有研 究 发 现，用 高 浓 度 Ｈ２Ｏ２ 处 理 成 肌 细 胞， ＮＮＭＴ的表达降 低。 若 上 调 骨 骼 肌 细 胞 ＮＮＭＴ的 表
ＮＮＭＴ编码基因 位 于 第 １１号 染 色 体，由 ２个 内 含子和 ３个 外 显 子 构 成，全 长 １６．５ｋｂ，转 录 生 成 的 ｍＲＮＡ具有 １５７９个 碱 基，编 码 的 蛋 白 具 有 ２６４个 氨 基酸。ＮＮＭＴ最 重 要 的 功 能 是 以 Ｓ－腺 苷 基 甲 硫 氨 酸（Ｓ－ａｄｅｎｏｓｙｌｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ，ＳＡＭ）为 甲 基 供 体 催 化 尼 克酰 胺 （ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ，ＮＡＭ）的 甲 基 化 反 应，生 成 Ｓ－ 腺苷 －Ｌ－高 半 胱 氨 酸 （ｓ－ａｄｅｎｏｓｙｌ－ｌ－ｈｏｍｏｃｙｓ ｔｅｉｎｅ，ＳＡＨ）和 甲 基 尼 克 酰 胺 （Ｎ１ － ｍｅｔｈｙｌｎｉｃｏｔｉ ｎａｍｉｄｅ，ＭＮＡ）。 ＮＮＭＴ基 因 在 肝 脏 中 的 表 达 最 高 ，其 次在脂肪组织（皮下及内 脏）、动脉 （主 动 脉 和 冠 状 动 脉）、肌 肉 及 间 叶 组 织 中 高 表 达，在 中 枢 神 经 系 统 和 造血细胞中低表达。然而，ＮＮＭＴ基因 在肝 脏 和脂肪 组织中的表达也可受代谢状态的影响而发生大幅变 化 。 ［１～３］ 目前已知 ＮＮＭＴ基 因 在 癌 细 胞 中 的 表 达 活 性可受信号 转 导 与 转 录 激 活 子 －３（ｓｉｇｎａｌｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ ａｎｄａｃｔｉｖａｔｏｒｏｆｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ－３，Ｓｔａｔ３）、肝 细 胞 核 因 子 －１β（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒ１β，ＨＮＦ－１β）等 调
·医学前沿·
ＪＭｅｄＲｅｓ，Ａｕｇ２０１９，Ｖｏｌ．４８Ｎｏ．８
尼克酰胺 －Ｎ－甲基转移酶的研究进展
李座宇 麻 勇
摘 要 尼 克 酰 胺 －Ｎ－甲 基 转 移 酶 （ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅＮ－ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ，ＮＮＭＴ）的 主 要 功 能 是 将 尼 克 酰 胺 （ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ， ＮＡＭ）甲基化，生成甲基尼克酰胺（Ｎ１－ｍｅｔｈｙｌｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ，ＭＮＡ）。 最 初 ＮＮＭＴ被 发 现 是 因 其 甲 基 化 功 能 在 多 种 组 织 的 代 谢 过 程中起着非常重要的作用，例如脂肪组织、肝脏、癌组织等。近年又有研究发现，ＮＮＭＴ在炎 性 反 应、肿 瘤 形 成 等 过 程 中 也 具 有 重 要的作用，然而其作用机制尚未被阐明。因此，ＮＮＭＴ是一种非 常 具 有 研 究 潜 力 的 蛋 白。 本 文 旨 在 对 ＮＮＭＴ近 年 来 的 相 关 研 究 进展做一简要综述。
基金项目：国家自然科 学 基 金 资 助 项 目 （８１４７０８７６，８１２７０５２７）；黑 龙 江 省 留 学 归 国 人 员 科 学 基 金 资 助 项 目 （ＬＣ２０１８０３７）
作 者 单 位 ：１５０００１ 哈 尔 滨 医 科 大 学 附 属 第 一 医 院 肝 脏 外 科 通讯作者：麻 勇，教 授，博 士 生 导 师，电 子 信 箱：ｍａｙｏｎｇ＠ ｅｍｓ．ｈｒｂ ｍｕ．ｅｄｕ．ｃｎ