反应性关节炎与未分化脊柱关节炎--凯利风湿病学

反应性关节炎与未分化脊柱关节炎
一、定义和术语
反应性关节炎
反应性关节炎是指继发于感染且具备与脊柱关节炎其他亚型相同特征的关节炎。

这些共同特征包括关节炎以外的频繁的附着点炎；关节外表现，尤其涉及眼睛和皮肤，以及脊柱关节炎家族需具备的，与HLA-B27的明确联系。

根据上述定义，一组相对较少的细菌（不包括病毒）为反应性关节炎的常见触发微生物（表76-1）。

这些病原体主要感染胃肠道和泌尿生殖道，肺炎衣原体则作为一个例外引起呼吸道感染。

继发于胃肠道感染的反应性关节炎有时与炎症性肠病相关脊柱关节炎一同被归为肠病性关节炎。

但肠病性关节炎仍是一个定义不
清晰的重叠术语，因为其常包括无脊柱关节炎经典特征但与胃肠道疾病相关的其他关节炎类型，例如Whipple病和乳糜泻。

未分化脊柱关节炎
未分化脊柱关节炎不能被理解为一个单独的疾病，因为随着时间的进展，患者常出现新的临床表现，这意味着他们的病情不再是“未分化的”。

并且如果强直性脊柱炎患者的不适出现在发生放射学结构改变之前，则他们都会经历一个“未分化”的阶段（通常称作中轴型脊柱关节炎）。

同样，患者也会在脊柱关节炎发病后的某个时间点进展为银屑病。

银屑病关节炎中较常见的是有银屑病家族史或有指（趾）炎表现的病例，无银屑病皮肤症状的银屑病关节炎这一术语有时被用来表示这些病例，但如果患者未能达到银屑病关节炎诊断标准，则他们应被归于未分化脊柱关节炎。

此外，潜在的炎症性肠病有时只能在未分化脊柱关节炎发病后才能进行临床诊断。

最后，正如在接下来的部分会讨论到的，诊断反应性关节炎可能比较困难，尤其是触发感染的证据不存在或者不完整的时候，这导致了反应性关节炎和未分化脊柱关节炎的明显重叠。

二、反应性关节炎和未分化脊柱关节炎的分类标准
对于脊柱关节炎所有亚型的两个最广为人知的分类标准分别是由Amor（表76-2）和后来的欧洲脊柱关节病研究组（european spondy loarthropathy study group, ESSG) （表76-3）提出的。

脊柱关节炎分类的最新进展是将中轴（脊柱和骶髂关节）炎症与外周关节炎分开。

另外，MRI骶髂关节严炎改变也被囊括进最新发表的国际脊柱关节炎
评估组（Assessment of SpondyloArthritis international Society, ASAS）分类标准。

（表76-4）。

MRI骶髂关节被精确定义为关节旁软骨下的骨髓出现短时间反转恢复（short tau inversion recovery, STIR）序列的骨髓水肿，或T1加权像的骨炎。

且多个病灶在同一切面上或者单一病灶在至少两个连续切面上可见。

因此，年龄小于45岁的患者，有至少三个月的腰背痛史，或MRI骶髂关节炎，加上表76-4中至少一个脊柱关节炎相关的临床特征，既满足分类标准；无抵髂关节炎时HLA-B27阳性的患者加上至少两个脊柱关节炎的临床特征，同样也能诊断为中轴性脊柱关节炎。

早期强直性脊柱炎，只是中轴型脊柱关节炎的一个亚型。

未出现放射学改变或强直性脊柱炎其他临床特征的患者将继续被归为未分化脊柱关节炎。

与反应性关节炎较相关的是近期发表并讨论的ASAS外周型脊柱关节炎分类标准。

（表76-5）该标准适用于有关节炎，尤其是下肢非对称性少关节炎和肌腱端炎和指（趾）炎的患者。

这些患者如果有表76-5中列出的任意SPA临床特征，就可分类至外周型脊柱关节炎。

若无上述特征，则需要至少另外两项临床特征：关节炎、肌腱端炎、指（趾）炎、炎性腰背痛、SpA家族史。

结合使用ASAS中轴型和外周型分类标准，可以将所有具备脊柱关节炎某些症状的患者分类（某些患者即使未达到分类标准依然被诊断
为脊柱关节炎）。

因此，在实际工作中最好将存在新发确定的关节肿胀、肌腱端炎或者炎性腰背痛的患者考虑为反应性关节炎。

与社区调查相比，在风湿病专科医生的工作中，反应性关节炎患者具有明确的关节炎症，通常是肌腱端炎的证据。

三、反应性关节炎和未分化脊柱关节炎的发病率
几个社区研究已经调查了反应性关节炎，主要是在HLA-B27阳性率较高的斯堪的纳维亚。

奥斯陆的一个研究提示衣原体诱发或肠道感染相关疾病的发病率为4/100 000至5/100 000，芬兰也报道了相似的结果。

Leirisalo-Repo及其同事对胃肠炎引起的反应性关节炎进行了系统调查。

他们研究了已知感染沙门菌、弯曲杆菌、耶尔森菌和志贺菌的患者，并且通过问卷调查和临床检查的方法随访关节和背部新发炎性症状以及反应性关节炎的患病率。

最后提示7%~ 12%的感染者进展为反应性关节炎，其余研究与该结果一致。

芬兰人口研究报道了弯曲杆菌、志贺菌的患病率分别为4.3/100 000和0.13/100 000，后者反映了志贺菌病原体在芬兰通常被抑制。

在胃肠炎暴发的其他报道中。

反应性关节炎的患病率在0~55%之间大幅改变。

其原因尚不明确，可能与特定血清型、暴露的细菌量和胃肠炎的严重程度有关。

一个奇怪
的现象是在衣原体感染率大幅上升的背景下，衣原体感染引起的反应性关节炎发病率却降低，其原因不明。

可能年轻感染患者缺乏相应病原体的既往暴露有关。

一个研究估算了未分化脊柱关节炎的患病率约为0.7%，其统计了所有符合ESSG分类标准，并且非脊柱关节炎确定亚型（≈60%）的患者。

因为未分化疾病中约60% 最终会进展至强直性脊柱炎。

所以持续性未分化疾病的患病率约0.3%。

其中未知的一部分为未确诊的反应性关节炎。

四、反应性关节炎的临床特征和诊断
1、病史
关节炎通常急性起病，少关节受累，多为下肢承重关节。

继发于感染暴发的轻型病例通常为多关节炎和多关节痛，其中有临床症状的通常为有大量积液的滑膜炎，如鉴别诊断中的感染性关节炎或晶体诱发的关节炎。

另外，关节外特征和前驱感染对明确反应性关节炎的诊断有很大意义。

结膜炎通常为暂时且无痛的，因此要仔细询问病史，有时红眼症状只被亲属注意到。

炎性腰背痛和肌腱端炎（脚跟和足底筋膜痛）与关节症状相比可能不足为道，这些临床特征的病史需要仔细寻找。

前驱感染的病史采集需要特别询问，因为尽管关节炎症状极少会在感染四周后出现，但患者通常不会自行将感染和随后的关节炎联系起来，尤其是两者间隔几个星期。

胃肠道不适在一些病例中可能被忽略（尤其是耶尔森菌感染），患者也极少自愿提起性生活史。

2、体征
关节：对轻度累及关节的仔细检查比对明显累及关节更重要，尤其是在明显的单关节炎中；发现近端指间关节或腕关节轻度滑膜炎，并除外膝关节肿胀，可以大幅降低感染性关节炎的可能性。

附着点：应检查较大附着点的炎症体征（图76-1）；由于踝关节或膝关节炎导致的承重力降低可能意味着患者并未意识到显著的跟腱炎或足底筋膜炎。

马斯特里赫特强直性脊柱炎附着炎症评分（maastricht ankylosing spondylitis enthesitis score，MASES）列举了13个主要的附着点：第一和第四肋软骨关节，左和右；髂前棘和髂后棘，左和右；髂嵴，左和右；第五腰椎棘突，跟腱附着点，左和右。

这13个附着点都应进行检查。

该列表中缺少但易检查的是跟腱筋膜附着点。

跟腱炎和关节炎同时存在可在手指或脚趾出现特征性的指（趾）炎（图76-2）。

关节外疾病：反应性关节炎的特征性皮疹，即溢脓性皮肤角化病（图76-3）可以出现在足底和手掌，前者可能不明显。

在组织学上，皮疹与银屑病相同，但是极少需要皮肤活检确定皮疹类型。

其余典型相关的皮疹是漩涡性龟头炎（图76-4），这也需要仔细寻找，尤其是在未行包皮环切的男性。

结节性红斑通常在耶尔森菌感染中出现，极少在其他反应性关节炎相关感染能出现。

口腔或上颚溃疡通常为无痛性且患者中可能无报道。

结膜炎有时在患者首次寻求风湿科医师诊治时仍存在。

但是持续疼痛或视觉障碍会增加葡萄膜炎风险，需要全面的眼科评估。

3、检查
血液检测
炎症指标【红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）】通常会显著上升，如CRP大于100mg/L；白细胞计数和分类通常显示中性粒细胞增多。

血清尿酸可用于鉴别诊断；应测定血糖，以为滑液葡萄糖水平作为作参考。

滑液检测
因为反应性关节炎的鉴别诊断，常包括感染性关节炎或晶体诱发的关节炎，应尽可能抽取滑液进行检测，细胞计数，细菌培养、葡萄糖水平以及偏光显微镜下结晶检查可排除感染性和结晶性关节炎。

在研究中，对滑膜T细胞的检测，对触发病原体或特异性细菌抗原增殖（通常摄取3H-胸腺嘧啶）或细胞因子产生的识别，可以提供大量信息。

也可以利用流式细胞仪通过表面显形和胞内细胞因子染色检测滑液中的细胞。

另外，记忆T细胞向炎性关节聚集，例如活动性类风湿关节炎患者合并原体感染时，滑液和组织中会产生衣原体特异性T细胞。

因此，尽管反应性关节炎有高度可能性时（如患者具有诊断意义的体征和症状），反应性关节炎特异病原体的标志应答的发现对诊断仍有重大意义。

并且可确定触发感染的类型。

微生物学
细菌培养和其他检测方法目标是收集证据找到反应性关节炎相关病原体。

在肠胃道感染，应做大便培养，沙门菌和耶尔森菌在胃肠炎治愈后仍可存在于肠道中几个星期。

耶尔森菌有在4℃环境中生产的特性，在培养前将大便样本保存于4℃环境中24~48小时，可以提高其检出率。

无胃肠道症状的患者中，耶尔森菌的大便培养同样适用，因为该病原体感染的症状通常较轻。

在泌尿生殖道感染中，需要尿道，阴道，甚至咽部、直肠的拭子进行沙眼衣原体的培养。

然而，鉴于衣原体培养的困难，核酸扩增技术【连接酶链反应（ligase chain reaction，LCR）,PCR】广受欢迎，并且可以用于尿液样本或自己获取的拭子，易为患者接受。

利用PCR识别滑液中衣原体的技术仍不成熟。

当关节炎与呼吸道感染相关时，PCR有助于明确肺炎衣原体感染的诊断。

利用酶联免疫吸附法（enzyme-linked immunosorbent assay ）检测衣原体多糖（chlamydial lipopleysacchairde LPS）可以检测出尿液或
痰中的衣原体。

血清学
尽管更倾向于对病原体的培养和直接验证，血清学在某些成情况下也能提供可靠的前驱感染证据。

其有效性在很大程度上取决于社区中感染的频率，以及已有抗体的人群比例。

健康人群中通常能测到抗体。

因此，诊断依赖于急性期或恢复期血清中病原体特异性抗体的滴度增加。

由于患者会在恢复期就诊，这会显著降低诊断感染时血清的血清学的使用。

相反，西方耶尔森菌和志贺菌的感染不常见，因此即使没有IgM抗体和滴度的四倍增加，特异性抗体的检测意义仍较大。

血清学在衣原体感染的检测中尚未被证实可靠，微量免疫荧光法可用于含有病原体的稀释写清，这是衣原体血清学“金标准”；但是人群中抗体的普及率较高，尤其是老年人群中的肺炎衣原体。

故无法实现广泛应用。

HLA-B27检测
反应性关节炎的诊断不需要检测HLA-B27，尽管在二级医疗中可见更多重病例与HLA-B27有关（70%到80%的病例为阳性），但阳性率在轻型病例中明显较小，在不同研究中也高度变化。

然而，检测70到80%的病例为阳性仍是值得的，因为其可以识别存在持续性疾病可能性的患者，这类患者需要早期应用改变病情抗风湿病（disease-modifying antirheumatic drugs，DMARDs）。

影像学
当反应性关节炎有症状时，受累关节的放射学照片对诊断作用
不大，但是基线图像对以后的疾病监测有用。

需要可以鉴别出受累关节或者附着点炎症的影像学技术，可供选择的包括超声（尤其是能量多普勒超声），核素显像和MRI。

前文提及，MRI可以提示骶髂关节炎或中轴受累的其他证据，但是不用于有明显滑膜炎表现的关节（反应性关节炎的标准）。

能量多普勒超声显像在检查附着点炎方面大有前景，但是较难理解。

该技术同样可在类风湿关节炎中提示附着点炎，因此，为ASAS分类标准制造了难题，但是类风湿关节炎中观察到的附着点炎通常伴有附近的滑膜炎，而非最主要的炎症损伤。

五、反应性关节炎的治疗
1、症状的控制
多数（80%到90%）为自限性疾病，不需要使用改善病情药物。

缓解症状的措施包括使用足量非甾类抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs），尤其是长效制剂。

选择性和非选择性药物的使用取决于对患者胃肠道出血和心血管疾病的风险评估。

年轻患者中，前者为主要风险，因此多使用选择性制剂，如依托考昔。

有时还需要加用其它止痛药控制症状。

当排除感染时，关节内使用皮质类固醇非常有效。

考虑到跟腱有断裂倾向，需避开跟腱附着点进行附着点炎的注射治疗。

在有严重疾病和系统表现的患者中，注射或短期口服激素可能有用。

患者还需要物理治疗维持肌肉营养和运动能力。

非正式的心理支持通常至关重要，因为尽管疾病为自限性，也需要6~12个月使病情缓解。

对于既往健康的年轻患者而言，这是一个重大的医疗事件，限制了许多运动和休闲活动，有时甚至影响就业。

2、改善病情药物
几个对照试验调查了DMARDs在反应性关节炎中的使用。

这类患者被列入脊柱关节炎中柳氮磺吡啶的试验。

柳氮磺吡啶同样在反应性关节炎中被试验。

疾病可自行缓解的特性，使得研究者们进行检测DMARDs有效性的试验变得困难，但是柳氮磺吡啶在反应性关节炎患者中的有效率为62%，而安慰剂组为48%。

未分化脊柱关节病中，柳氮磺吡啶被报道无效。

因为尽管其对中轴症状有意外效果，但是对外周关节无效。

这个结果与其他发现大不相同。

何时将DMARDs药物使用于反应性关节炎？患者有严重，持续和反复的症状，尤其是HLA-B27阳性时，可早期使用DMARDs。

然而，即使患者有非常严重的症状，NSAIDs和关节内激素使用也能使其很快缓解。

因此，只有当患者对上述药物反应慢或者首次缓解后又明显加重的，需要在前3个月使用DMARDs。

患者对上述药物反应良好又复发的，也需要使用DMARDs。

柳氮磺吡啶的风险-效率比是对治疗有利的。

并且也是肠道感染触发病例中的常规用药。

对柳氮磺吡啶无效的患者可使用甲氨蝶呤和来氟米特，或两者联合使用。

我们注意到上述DMARDs的使用建议均未被对照试验验证，结合多数患者的情况，测试仿照类风湿关节炎中的常规用法早期使用甲氨蝶呤类药物仍有不便。

3、生物制剂
尽管生物制剂非常有效，只有极少数病例在反应性关节炎中使用肿瘤坏死因子（TNF）。

桔抗剂或托珠单抗（IL-6受体抑制剂）。

迄今未有与感染复发有关的报道，感染复发是触发病原体（如衣原体和耶
尔森菌）长期存在的情况下，这是使用生物制剂最大的顾虑。

有报道指出，反应性关节炎关节中T辅助细胞（Th）17数目增加，遗传学证据也揭示了脊柱关节炎中IL-17轴，因此IL-23抑制剂----------ustekinumab将来可以作为生物制剂使用。

4、抗生素
根据定义，反应性关节炎中的关节为无菌的，因此没有用抗生素治疗关节炎的病例。

显然，泌尿生殖道的衣原体感染需要传统治疗以避免损伤和瘢痕。

尤其是在女性当中；肺炎衣原体呼吸道感染同样需要治疗。

尽管环丙沙星经常用来缓解症状，但食物中毒一般不需要使用抗生素。

在关节炎方面，尽管已对原发感染使用足量抗生素，但病原体长期存在于关节和其他地方的证据仍明显增加，鉴于此，延长抗生素使用疗程得到支持。

尤其是在衣原体感染时。

一些安慰剂对照试验测试了抗生素（四环素、环丙沙星、阿奇霉素）延长使用疗程3~6个月的效果，其对反应性关节炎相关细菌有效，并能改善反应性关节炎的预后。

尽管一些研究中没有足够的衣原体诱发的病例，抗生素延长使用治疗衣原体诱发关节炎的作用不肯定。

一个最近的研究将抗生素联合使用。

利福平，多西环素，阿奇霉素，均为对缓慢生产的病原体有效的抗生素。

六、反应性关节炎的预后
尽管在严重病例中，反应性关节炎的症状需要12~18个月才能完全缓解，但绝大多数患者可以达到没有慢性关节损伤的完全康复。

其
余的患者为进展性的脊柱关节炎，既无再感染证据时新关节和附着点的复发和累及，更加突出的中轴症状和强直性脊柱炎放射学改变。

HLA-B27是反应性关节炎产生慢性化和复发倾向的主要因子，因此值得监测。

其他基因的多态性，包括影响AS易感性的基因，也会影响反应性关节炎的预后，但这还需进一步证实。

当然同样存在以下争议，HLA-B27阳性的患者即倾向于反应性关节炎也倾向于脊柱关节炎其他亚型，因此最终可能会形成两种疾病，而不是反应性关节炎进展成强直性脊柱炎，但是临床经验更倾向于疾病进展而非产生另一种疾病。

严重的关节炎（大量积液，多关节受累和高水平CRP、ESR）与疾病的持续无必然相关性，但与轻型病例相比，完全缓解常常需要更长的时间（6~12个月）。

七、未分化脊柱关节炎的诊断和治疗
前文提及，由于未分化脊柱关节炎在定义上不是一个“明确的”疾病，对于其诊断和治疗的详细阐述有时显得多余。

1、诊断
总体而言，患者在风湿病方面有关节炎，附着点炎和指（趾）炎等症状的结合表现。

在这些病例中，诊断会建立在脊柱关节炎的其他临床特征上，如ASAS分类标准中关于中轴或外周关节所详细的阐述的。

基于此的中轴疾病诊断规范已经发表。

我们需尽可能的尝试将患者从未分化脊柱关节炎的诊断向脊柱关节炎的明确亚型靠拢，但这种尝试有时不能成功。

尤其是患者在疾病早期阶段或者有其他慢性疾病时。

2、检查
各种检查，在反应性关节炎中已经详细阐述。

在中轴疾病为突出表现的病例中，炎症指标不一定会升高。

3、治疗
未分化脊柱关节炎患者有中轴和外周表现的不同组合。

当中轴症状为主要表现时，治疗会接近于AS。

患者需要足量的NSAIDs（良好的反应更能确定该诊断），中轴症状总体上对DMARDs反应较差，当NSAIDs控制症状效果不佳时，一部分患者需要生物制剂，尤其是TNF 拮抗剂的治疗。

一个重要的问题是，早期TNF拮抗剂的干预是否会阻止未分化脊柱关节炎向强直性脊柱关节炎展，即“机会窗口”概念导致类风湿关节炎的早期积极治疗是否同样适用于强直性脊柱炎？外周症状的治疗类似于银屑病关节炎，或反应性关节炎的慢性确诊类型，单独或联合使用DMARDs——柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤和来氟米特。

无银屑病症状和银屑病家族史时，通常可将羟氯喹与另一强效DMARD一同使用。

最后，基于对未分化脊柱关节炎可能与衣原体有关的假设，最近报道的对衣原体诱发的反应性关节炎有效的抗生素使用原则也首次在未分化脊柱关节炎中试验，结果提示有一定的效果。

八、未解决的问题和未来的研究
1.有多少目前归为未分化脊柱关节炎的患者实际为反应性关节炎？
回答这个问题需要更好的诊断技术。

就衣原体诱发的反应性关节炎而言，对细菌特异性mRNA的检测即使在其疾病后期也已有报道。

然而，具备高水平扩增且无污染的PCR技术仍未完全实现。

考虑到衣原体可能被运送至炎性关节，可以用PCR在关节（如类风湿关节炎关节）中识别病原体；一个特殊的转录和转录组可能与细菌持续存在于关节中，并导致反应性关节炎有关。

同样，可能存在一个滑膜组织和滑液的基因表达能“标记”反应性关节炎特征（最好是外周血标记），进尽而用于诊断。

2、抗生素在确诊的反应性关节炎治疗中有无作用？
该问题至少已经衣原体诱发的关节炎中被提出，最近有数据报导了阿齐霉素和四环素与利福平联合成功治疗衣原体诱发关节炎，这些观察结果有待重复和拓展试验。

积极的结果会将该联合方案推广于反应性关节炎其他类型。

3、HLA-B27在引起反应性关节炎易感性中扮演什么角色？还有其他哪些基因能影响易感性。

这些问题与我们对脊柱关节炎发病机制的理解是同一类的。

他们最初在强直性脊柱炎中即被提出。

因为强直性脊柱炎中HLA-B27阳性率非常高，病例定义也能被很好控制。

这些研究中提出的HLA-B27作用的模式机制，可以在反应性关节炎中再次被验证，其与细胞内感染后果的相互作用可能会发生。

尽管这最初被观察到是根据HLA-B27在反应性关节炎相关细菌中表现出“致脊柱关节炎”的肽链，其他涉及同源二聚体B27重链和未折叠蛋白应答的机制为与细菌的相互作用提供了机会。

其他与强直性脊柱炎相关的基因已被识别，这些基因也需要在反应性关节炎中检测。

需要建立明确诊断的反应性关节炎患者队列，以便于进行准确的遗传学研究。