V利用信息破解原研药处方工艺

部分早期上市的口服固体制剂, 未对晶型问题深入研究或关注。 详细调研原研产品是否存在多晶型现象,评估晶型问题的重要性,并采取相 应对策。
---充分的调研，取得有关多晶型方面的信息;
---通过比较理化性质，确保自制品晶型与原研产品晶型一致。（如果不 用规避专利）
2.2原料药相关信息-粒度
受影响相关制剂：固体制剂、混悬剂 可能影响制剂的：溶出速率
溶出曲线 一致/不一致
难度较大 挑战专利等仿制
处方工艺 不一致
1.1仿制药BE成功的基础
基础
原料
➢晶型 ➢粒度 ➢BCS分类 ➢理化性质 ➢杂质
关键
处方工艺
➢辅料种类 ➢辅料规格 ➢辅料用量 ➢处方工艺 ➢工艺参数
保障 质量控制
➢法定质量标准 ➢内控质量标准
1.2原研药处方工艺破解方式
扫描电镜（SEM） 差热分析仪（DSC） X光衍谢仪（XRD） 高效液相（HPLC） 逆向工程 质地分析仪 拉曼光谱仪 近红外光谱仪（NIR）
4 参比制剂更多信息的获取
3.制剂处方工艺信息获取与利用
说明书
➢中国说明书 ➢美国说明书 ➢日本说明书 ➢欧盟说明书
文献/资料
➢期刊 ➢专利中处方 ➢资料
其他
➢原研药品的性 状外观、包衣、 片重 ➢由辅料推测工 艺 ➢逆向工程
3.1如何获得参比制剂的处方
如在研制剂系国内外已生产并在临床上使用的品种，所采 用的处方与 已有品种的原料药、辅料的种类、规格及用量完全 一致，则已有品种处方 的可靠资料可做为在研制剂处方的参考。 同样，制备工艺的研究亦可采用 此思路。
口服固体常释制剂非常快速溶出：在上述条件下15分钟内API的溶出均
能达到标示量的85%以上。
2.3原料药相关信息-BCS分类
BCS分类: WHO FDA: 欧盟EMA 中国（指导原则） 日本：橙皮书理化性质
豁 免： FDA 欧盟EMA WHO 日本 FIP(国际药学联合会)
/centennial/files/static/press/FIP_centennialb ook_biowaiver_webversion.pdf
2.高渗透性的 数据支持（或 文献资料）
或相同
3.快速、非常
高剂量规格已做过BE试验的，低剂量规格可申请豁免，快速溶出和曲
有些品种由于安全性等原因，可选择较低剂量规格进 线相似性的数
行体内生物等效性试验
据支持
2.3生物等效性试验豁免指导原则（正式稿）
口服固体常释制剂快速溶出：采用中国药典2015版附录通则（0931）方
目录
1 仿制药处方工艺与疗效的关系 2 原料性质及其获取方式 3 制剂处方工艺信息获取与利用
4 药物处方工艺相关信息的获取与利用
2.1原料药相关信息-晶型
结晶型阿托伐他汀(立普妥)
非结晶型阿托伐他汀
2.1原料药相关信息-晶型
晶型不同 晶格能不同 理化性不同
吸收利用不同 稳定性不同
疗效不同
(可能、特别是难溶性药物)
BCS分类
证明要点
应提供的资料
BCS1类
BCS3类
相似比例 的不同规
格
1．具有高溶解性；
1.高溶解性的
2．具有高渗透性；
数据支持（或
3．仿制和参比制剂均为快速溶出，不含有影响主药 文献资料）
成分吸收速率和吸收程度的任何辅料。
1．具有高溶解性； 2．仿制和参比制剂均具有非常快速的溶出； 3．仿制和参比制剂处方完全相同，辅料的用量相似
若只是辅料种类相同，而用量、规格、执行标准不同，仍应 进行处方筛选和优化。
------化学药物制剂研究技术指导原则（2007）
3.2如何获得参比制剂的处方-说明书
3.2如何获得参比制剂的处方
交联羧甲基纤维素钠 硬脂酸镁
微晶纤维素 羟丙甲纤维素
无水磷酸氢钙 着色剂
3.2如何获得参比制剂的处方-说明书
——《“质量源于设计”理念 应用于仿制药申报》模板 （2012）
2.3原料药相关信息-BCS分类
BCS分类: Biopharmaceutics classification System 生物药剂学分类系统
高溶解性
Ⅲ
Ⅳ 低
Ⅰ
测定 代价高
Ⅱ
高渗透性
2.3原料药相关信息-BCS分类
2.3生物等效性试验豁免指导原则（正式稿）
2.3原料药相关信息-BCS分类
2.3原料药相关信息-BCS分类
FDA的BCS分类：/orangebook/NICHD_BCS.pdf
2.3原料药相关信息-BCS分类
WHO的BCS分类文件
目录
1 仿制药处方工艺与疗效的关系 2 原料性质及其获取方式 3 制剂处方工艺信息获取与利用
3.2如何获得参比制剂的处方
3.3如何获得参比制剂的处方-药物制剂处方数据库
4.4 FDA批准辅料数据库(最大用量)
法1 （篮法），转速为每分钟100转,或是方法2（桨法），转速为每分钟50或75 转，溶出介质体积为500ml（或更少），在以下溶出介质中，30分钟内API的溶 出均能达到标示量的85%以上。
（1） 0.1mol/L HCl或是不含酶的模拟胃液； （2）pH4.5缓冲介质； （3）pH6.8缓冲介质或是不含酶的模拟肠液中，
信息检索
数据库 期刊文献 专利 资迅 资料
1.3仿制--没有充足的原研药信息无法仿制
《“质量源于设计”理念应用 于仿制药申报》模板（2012）
1.缓释制剂示例 2.速释制示例
作者：FDA仿制药办公室 翻译：北京大学药物信息与工程研究中心
1.3仿制--没有充足的原研药信息无法仿制
4.1仿制---没有充足的原研药信息无法仿制
利用信息破解原研药处方工艺
目录
1 仿制药处方工艺与疗效的关系 2 原料性质及其获取方式 3 制剂处方工艺信息获取与利用
4 参比制剂更多信息的获取
前言—找准靶标（橙皮书）
前言—中国橙皮书（民间版）
1.仿制药和原研药处方工艺与疗效的关系
BE一致
溶出曲线一 致（通常）
难度较小 常规仿制
处方工艺 一致
生物利用度 稳定性
说明：没有专门查晶型的数据库：查文献与专利。 没有专门查粒度的数据库：查文献 凡是没有数据库供查询的：查文献与专利。
2.2原料药相关信息-粒度
用FDA公布方法不同粒度 溶出曲线一致 ——《“质量源于设计” 理念应用于仿制药申报》 模板（20同粒度溶 出曲线不一致