膜_细胞骨架连接分子Ezrin与肿瘤转移关系的研究进展

第21卷第5期医学研究生学报Vo.l21No.5 2008年5月Journal ofMed i cal Post graduates M ay.2008 #综述#

膜2细胞骨架连接分子Ezr i n与

肿瘤转移关系的研究进展

张敏综述,王靖华,陈龙邦审校

南京大学医学院临床学院

(南京军区南京总医院)

肿瘤内科,江苏南京210002

摘要:Ezrin是埃兹蛋白/根蛋白/膜突蛋白(ER M)家族成员之一,是一种膜细胞骨架连接蛋白。近年来的研究发现,E zrin在多种恶性肿瘤细胞中异常表达,提示其在肿瘤的浸润、转移机制中发挥着重要作用。E zr i n通过改变肿瘤细胞运动、调节细胞间黏附、参与肿瘤细胞内信号转导、抑制细胞凋亡和调理吞噬细胞的吞噬功能等方面,影响恶性肿瘤的转移。

关键词:E zr i n;细胞骨架;肿瘤转移

中图分类号:R73237文献标识码:文章编号:100828199(2008)0520542205

R ela ti o n sh i p bet w een the m em brance2cytoskeleta l crossli n ker E zr in and cancer m e ta stasis

Z HANG M i n revie wing,WANG Ji n g2hua,C H E N Long2bang c hec ki n g

(D e pa rt m ent o f Me d ic a l Onc ology,Sc hool o f M e dicine,Nanjing University/N anjing Genera lH os pita l of

N anjing M ilita r y Co mmand,PL A,N anjing210002,J iang s u,China)

Abstr act:Ezrin,a me mber of the ERM(E zri n/Rad i x i n/Moesin)protein f a m il y,f ucti o ns as a molecu2 lar linker bet w een the cytoskeleton and t h e p las ma me mbrane.Recently,it has been f ound to be ex2 pressed abnor m a ll y i n many ma li g nan t tumors,wh ich i n dicats that it plays i n dicati v e of an i m portant role

i n tumor i n filtra ti o n and metastasis.E zri n i n fluences tumor metastasis in many ways,aspects i n clud i n g al2

teri n g tumor cell move men,t regulating ce ll2cell adhesion,partic i p ati n g in signal transduction i n tumor cells,i n hibiti n g cell apoptosis and regu lating the f unction of phagocytes.

K ey w ord s:E zri n;Cytoskeleton;Cancer metastasis

0引言

远处转移一直是恶性肿瘤治疗的难点之一,也是导致肿瘤患者预后差的重要原因。E zri n为一种膜细胞骨架连接蛋白,近年来的研究发现,它与肿瘤转移关系密切。最近,Bruce等[1]发现E zri n以各种不同的分布密度,在多种癌、肉瘤和正常组织中存在。总体来说,Ezrin的表达在肉瘤中比在癌中要高,肉瘤的组织学分级和乳腺癌的预后与E zri n的表达显著相关。进一步的研究可能验证,作为一项

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*收稿日期:2007209205;修订日期:2007211212

基金项目:南京军区南京总医院科研基金资助项目(批准号:nz06006)

作者简介:张敏(19802),女,安徽宁国人,医师,医学硕士研究生,从事肿瘤内科专业。

通讯作者:王靖华(19562),女,山东单县人,主任医师,医学硕士,从事肿瘤内科专业。

肿瘤进展的标记物,E zri n可能成为肿瘤治疗的潜在靶标。

1E zr in的结构及活化

Ezr i n为膜细胞骨架连接蛋白,是埃兹蛋白/根蛋白/膜突蛋白(ezri n/radixi n/moesi n,ERM)家族成员之一。1983年,由Bretscher在鸡的小肠上皮刷状缘纯化,Ezrin是由Vil2基因编码,定位于人染色体6q25.2~q26,属于4.1蛋白超家族。Ezrin相对分子质量约为81000,由585个氨基酸组成,包括3个主要部分:氨基端直接伸向细胞膜,为高度保守的球状结构,称为FERM(band4.1and ERM)功能域,该区可结合细胞黏附分子CD43、CD44、I CA M21、I C A M22等;羧基端伸向细胞质,为肌动蛋白结合区,其中有一高度保守的34个氨基酸序列,可与F2肌动蛋白连接,在该区内有一个苏氨酸残基(Thr567),是E zri n最重要的磷酸化位点[2,3],氨基端与羧基端中间有一个伸长的A螺旋区。

E zri n通过自身或者分子间氨基端与羧基端作用产生一个闭合静止的构象。在这种状态下,Ezrin 与膜蛋白和肌动蛋白的结合位点被掩盖,成为失活状态。分子内的相互作用是Ezr i n维持失活状态的机制,解除这些机制可使E zri n蛋白活化。目前认为,Ezrin的活化可通过以下途径:羧基端肌动蛋白结合区的苏氨酸残基(Thr567)磷酸化、氨基端的酪氨酸残基(Tyr145和和Tyr353)磷酸化和磷脂酰肌醇二磷酸途径。最近,

F ievet等[4]发现Thr567磷酸化和磷脂酰肌醇二磷酸共同参与E zri n活化,对E z r i n活化连续发挥作用。

2E zr in的生理功能

细胞骨架维持着细胞的形态结构,同时参与细胞内吞、外吐和信号转导等功能,F2肌动蛋白作为细胞骨架的主要成员,存在于细胞膜的内面,但与细胞膜并不直接接触[5]。E zri n是连接肌动蛋白丝与细胞膜的重要物质之一,参与细胞骨架的构建和识别等重要功能。Martin等[2]研究表明,E zri n活化后暴露的肌动蛋白结合域和FERM功能域,活化的Ezrin 通过连接F2肌动蛋白丝与细胞膜的CD44、上皮细胞钙黏蛋白、细胞间黏附分子等发挥功能,如通过形成细胞外基质2CD442E zri n2肌动蛋白细胞骨架复合体,影响细胞与细胞外基质间黏附。活化的Ezrin 参与信号转导,研究较多的是Rho途径。Rho功能的直接抑制对E zri n活性产生巨大的影响,用Rho 抑制剂处理过的大多数细胞导致细胞微管的降解和随后E zri n蛋白的失活,如正负反馈调节Rho家族活性,参与Rho信号通路,E zri n第353位的酪氨酸磷酸化参与PI3激酶/Akt信号转导影响细胞生存[4]。在生理状态下,Ezrin对细胞的运动、迁移、细胞间及细胞外基质黏附、有丝分裂等过程中发挥了重要作用。

3E zr i n与肿瘤转移的关系

E zri n作为一个多功能的分子,可参与调节细胞骨架蛋白的功能,与CD44、上皮细胞钙黏蛋白等黏附分子形成复合体,调节细胞黏附,参与多种信号转导途径。最近,发现它还具有调理吞噬、影响凋亡的功能,这些功能均参与肿瘤的浸润转移。Deng等[6]使用肺癌骨转移的小鼠模型研究E zri n的作用,用逆转录聚合酶链反应与免疫组化方法检测到在骨转移部位的肺鳞癌细胞中,E zri n表达上调,通过蛋白印迹法在用成鼠长骨共培养的肺鳞癌细胞中检测到E zri n的表达增加。

很多类型的肿瘤中都有E zri n表达异常,M oil2 anen等[7]检测了浆液性卵巢癌和正常卵巢上皮细胞内E zri n表达的差异,结果发现Ezr i n在正常卵巢上皮细胞内的表达分布呈明显的强极化,而在肿瘤细胞内弥散分布,Ezrin表达的丢失提示着预后不良。Kar m akar等[8]证实在绒毛膜癌细胞中,Ezr i n表达下降后,细胞的侵袭力反而增强。而很多研究表明:E zri n在肿瘤组织中是高表达的,说明E zri n表达具有组织和细胞的特异性。它的表达水平并非完全与恶性肿瘤的转移、预后平行,其在肿瘤转移过程中复杂的作用有待进一步研究证明。

3.1E zri n调节细胞骨架蛋白与肿瘤转移细胞骨架的改变在细胞转化和癌变过程中非常普遍,很多原癌基因激活后都会引起转化细胞肌动蛋白丝的破坏和局部黏附性的下降。细胞骨架的排列是决定细胞形态和运动能力的关键因素。若在肿瘤细胞内发生变化,则会导致板状伪足和丝状伪足生成增多,增强肿瘤的运动和转移能力,而骨架蛋白的变化又受骨架相关蛋白调控。研究发现一些转移能力较强的肿瘤细胞中,E zri n呈过表达。

最近,E lli o tt等[9]在乳腺癌转移的研究中,利用有高转移潜能的鼠乳腺癌细胞系AC2M2来研究E zri n在转移中的作用,从中选出高表达野生型E zri n细胞和E zri n氨基端功能域显性负调节的细胞,在体外检测细胞的运动性和侵袭性。结果显示,把亲代AC2M2细胞和高表达野生型Ezr i n的细胞种植到同系基因型的小鼠脂肪垫上,很快发现

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第5期张敏,等膜2细胞骨架连接分子Ezrin与肿瘤转移关系的研究进展