肿瘤的转移和浸润
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
肿瘤血管为侵入基质的游离肿瘤细胞进
入循环系统提供条件。
（五）癌栓形成
侵袭进入循环的癌细胞大部分死亡(脱巢凋亡)。 转移能力高的细胞在循环中相互聚集形成小的
癌栓才能抵抗易损因素。
（六）肿瘤细胞锚定黏附
肿瘤细胞-血小板簇与靶器官内皮细胞的粘附 并锚定在内皮细胞表面。
微小脉管对癌栓的截获也是锚定粘附的方式。
增殖只是肿瘤细胞转移的基础
接触抑制丧失
（二）肿瘤血管的形成
肿瘤超过1～2mm3时，新生血管形成是维持其生长 所必需。
宿主毛细血管网进入肿瘤组织。
是血管生成刺激因子和抑制因子共同调控的结果。
（三）肿瘤细胞脱落并进入基质
恶性肿瘤细胞E-钙粘连素(E-cadherin)表达降低。
1.00
0.75
( + )
Ê æ Â ú ´ É
0.50
0.25
0.00 0 5
( - )
10 ú ´ É æ Ê ±¼ ä (Ä ê )
15
¼ 3a nm23± Í í ï ´ µ Ä Kaplan_MeierÉ ú ´ æ Ç ú Ï ß
92例结直肠癌的nm23表达阳性率42.4%。nm23阴性病例预示更差的预后。因而 nm23基因具有抗肿瘤转移的潜能，认为nm23表达减少预示结直肠癌更强的侵袭 性和易于转移扩散。
免疫系统的识别和杀伤，更易进入淋巴结，形成转移。
• 可促进ras基因表达
抑制肿瘤转移基因
抑制肿瘤转移基因是近年来倍受关注的研究领
域。
nm23基因：肿瘤转移抑制基因
• 影响细胞内微管系统的状态而抑制癌的转移：提供GTP而调节微管 的聚合与解聚 。 • 能与G蛋白结合，本身也具有G蛋白的某些特性，可能通过细胞跨 膜信号传递调节肿瘤细胞转移。 • 近年来大量的有关nm23基因与肿瘤转移的报道，在一些肿瘤中， 如乳腺癌、肝癌、黑色素瘤、胃癌等，其nm23的mRNA蛋白表达 与肿瘤的转移及临床预后不良呈反相关。
• 如胃癌破坏胃壁侵及浆膜层癌细胞脱落，可种植 于大网膜、腹膜、腹腔内器官表面。
三、 肿瘤转移的分子生物学基础
（一）基因调控下的肿瘤转移
肿瘤转移与促进基因和抑制基因之间表达失
衡相关。 不是所有的肿瘤都有转移表型，同种肿瘤细 胞不同个体转移能力也不一样。
促进肿瘤转移的基因 与肿瘤转移相关的基因有很多种，但还没 有严格意义上的转移基因 ras基因
肿瘤细胞分离倾向与细胞膜结构的变化和粘附力
的下降有密切关系。
癌细胞表面电荷发生改变、与钙离子结合能力减
弱以及桥粒发育不全也与之有关。
癌细胞可以产生多种水解基质(ECM)的酶类。 定向移动（migration）：在癌细胞侵袭过程中起 重要作用。
（四）进入脉管系统
肿瘤组织的血管与正常血管差异显著。
TIMP: 金属蛋白酶组织抑制剂
• • • 参与基质胶原酶的代谢，使其失活。 对肿瘤转移的抑制作用主要在侵袭阶段。 还具有抑制血管增生的作用。
Kiss-1基因：编码产物为G蛋白偶联受体的内源
性配体，能使胞内Ca2＋浓度增加，同时能明显抑
制肿瘤细胞的迁移和侵袭。
（二）粘附分子与肿瘤转移
粘附因子是一类介导细胞与细胞、细胞与
肿瘤转移是多步骤、多因素的复杂过程，
是多阶梯瀑布过程。
• 肿瘤转移的基本过程
• 原发瘤的增殖 肿瘤新生血管的生长 瘤细胞侵袭基底膜
在循环系统中存活
侵入血管或淋巴管
形成瘤栓并转运到远隔靶器官
滞留于靶器官微小血管中
肿瘤血管形成，转移癌灶增殖
穿出血管并形成微小转移 灶
（一）原发瘤增殖和扩展 增殖导致肿瘤内部压力增加
血液循环分为体循环和肺循环： 体循环：左心室--主动脉--各级动脉--身体各处的毛 细血管网---各级静脉--上下腔静脉（体静脉）--右心 房 肺循环：右心室--肺动脉--肺中的毛细血管网--肺静 脉--左心房
Biblioteka Baidu
种植性转移
• 体腔内器官的肿瘤侵袭器官被膜，蔓延至器官表 面时，瘤细胞可以脱落并象播种一样，种植在体 腔和体腔内器官的表面，形成多个转移瘤灶
细胞外基质间粘附作用的膜表面糖蛋白。 在肿瘤转移的每个环节均包含粘附与分离 （粘附解聚）两个方面。
细胞与细胞间的粘附
• 同源细胞间的粘附：E-钙粘连素；在肿瘤 转移的某些环节上发挥重要作用。 • 异源细胞间的粘附：选择素；肿瘤细胞与血 小板、内皮细胞和基质细胞的结合。
细胞与细胞外基质的粘附
肿瘤细胞主要通过整合素（integrin）受体 与细胞外基质结合
• 效应蛋白：IV型胶原酶、组织蛋白酶和与细胞 运动相关的细胞因子
CD44v：肿瘤转移促进基因
• CD44是广泛分布跨膜糖蛋白分子 ，能与细胞外基质中透明质酸 结合、参与血管内皮细胞的粘附。
• CD44V1-10，分子量约85-160KD，目前研究较多的是
CD44v6。 • 其正常功能是作为受体识别透明质酸（HA）和胶原蛋白Ⅰ、Ⅳ 等，主要参与细胞-细胞，细胞-基质之间的特异性粘连过程。 • CD44V6高表达的癌细胞可能获得淋巴细胞“伪装”，逃避人体
影响粘附的因素： 碳氢类配子与选择素 透明质酸裂解酶受体CD44v与整合素
（七）逸出循环系统
肿瘤细胞诱导脉管基底膜的降解和穿透。
肿瘤细胞穿透脉管后细胞外基质中的移行。
（八）转移后结局
侵入靶器官的肿瘤细胞形成转移瘤并进行性 长大才真正完成了转移。 转移后生长 转移的休眠（黑色素瘤、乳腺癌切除后多年后的复发）
处于G0期，逃避机体杀伤作用；分裂和死亡处于动态平衡 ；肿瘤血管形成缓慢。
二、 肿瘤转移的途径
淋巴道转移
• 乳腺癌淋巴道转移主要至腋窝各组淋巴结 • 卵巢癌常发生髂区及腹主动脉旁淋巴结转移 • 肺癌首先侵犯肺门淋巴结
• “跳跃性”转移
• “逆行”或“交叉”转移
血道转移
• 侵入体循环静脉的瘤细胞经右心到达肺，在肺 内形成转移灶 • 侵入门静脉系统的肿瘤细胞，首先在肝内形成 转移瘤 • 侵入肺静脉的肿瘤细胞或肺内转移瘤通过肺毛 细血管进入肺静脉，经左心随主动脉血流播散 至全身各器官（脑、骨、肾、肾上腺 ）
细胞外基质（ECM）
细胞外基质(extracellular matrixc,ECM),是由动物细胞合成并分泌到胞外、 分布在细胞表面或细胞之间的大分子, 主要是一些多糖和蛋白, 或蛋白聚 糖。这些物质构成复杂的网架结构，支持并连接组织结构、调节组织的 发生和细胞的生理活动。细胞外基质是动物组织的一部分, 不属于任何细 胞。它决定结缔组织的特性，对于一些动物组织的细胞具有重要作用。
入循环系统提供条件。
（五）癌栓形成
侵袭进入循环的癌细胞大部分死亡(脱巢凋亡)。 转移能力高的细胞在循环中相互聚集形成小的
癌栓才能抵抗易损因素。
（六）肿瘤细胞锚定黏附
肿瘤细胞-血小板簇与靶器官内皮细胞的粘附 并锚定在内皮细胞表面。
微小脉管对癌栓的截获也是锚定粘附的方式。
增殖只是肿瘤细胞转移的基础
接触抑制丧失
（二）肿瘤血管的形成
肿瘤超过1～2mm3时，新生血管形成是维持其生长 所必需。
宿主毛细血管网进入肿瘤组织。
是血管生成刺激因子和抑制因子共同调控的结果。
（三）肿瘤细胞脱落并进入基质
恶性肿瘤细胞E-钙粘连素(E-cadherin)表达降低。
1.00
0.75
( + )
Ê æ Â ú ´ É
0.50
0.25
0.00 0 5
( - )
10 ú ´ É æ Ê ±¼ ä (Ä ê )
15
¼ 3a nm23± Í í ï ´ µ Ä Kaplan_MeierÉ ú ´ æ Ç ú Ï ß
92例结直肠癌的nm23表达阳性率42.4%。nm23阴性病例预示更差的预后。因而 nm23基因具有抗肿瘤转移的潜能，认为nm23表达减少预示结直肠癌更强的侵袭 性和易于转移扩散。
免疫系统的识别和杀伤，更易进入淋巴结，形成转移。
• 可促进ras基因表达
抑制肿瘤转移基因
抑制肿瘤转移基因是近年来倍受关注的研究领
域。
nm23基因：肿瘤转移抑制基因
• 影响细胞内微管系统的状态而抑制癌的转移：提供GTP而调节微管 的聚合与解聚 。 • 能与G蛋白结合，本身也具有G蛋白的某些特性，可能通过细胞跨 膜信号传递调节肿瘤细胞转移。 • 近年来大量的有关nm23基因与肿瘤转移的报道，在一些肿瘤中， 如乳腺癌、肝癌、黑色素瘤、胃癌等，其nm23的mRNA蛋白表达 与肿瘤的转移及临床预后不良呈反相关。
• 如胃癌破坏胃壁侵及浆膜层癌细胞脱落，可种植 于大网膜、腹膜、腹腔内器官表面。
三、 肿瘤转移的分子生物学基础
（一）基因调控下的肿瘤转移
肿瘤转移与促进基因和抑制基因之间表达失
衡相关。 不是所有的肿瘤都有转移表型，同种肿瘤细 胞不同个体转移能力也不一样。
促进肿瘤转移的基因 与肿瘤转移相关的基因有很多种，但还没 有严格意义上的转移基因 ras基因
肿瘤细胞分离倾向与细胞膜结构的变化和粘附力
的下降有密切关系。
癌细胞表面电荷发生改变、与钙离子结合能力减
弱以及桥粒发育不全也与之有关。
癌细胞可以产生多种水解基质(ECM)的酶类。 定向移动（migration）：在癌细胞侵袭过程中起 重要作用。
（四）进入脉管系统
肿瘤组织的血管与正常血管差异显著。
TIMP: 金属蛋白酶组织抑制剂
• • • 参与基质胶原酶的代谢，使其失活。 对肿瘤转移的抑制作用主要在侵袭阶段。 还具有抑制血管增生的作用。
Kiss-1基因：编码产物为G蛋白偶联受体的内源
性配体，能使胞内Ca2＋浓度增加，同时能明显抑
制肿瘤细胞的迁移和侵袭。
（二）粘附分子与肿瘤转移
粘附因子是一类介导细胞与细胞、细胞与
肿瘤转移是多步骤、多因素的复杂过程，
是多阶梯瀑布过程。
• 肿瘤转移的基本过程
• 原发瘤的增殖 肿瘤新生血管的生长 瘤细胞侵袭基底膜
在循环系统中存活
侵入血管或淋巴管
形成瘤栓并转运到远隔靶器官
滞留于靶器官微小血管中
肿瘤血管形成，转移癌灶增殖
穿出血管并形成微小转移 灶
（一）原发瘤增殖和扩展 增殖导致肿瘤内部压力增加
血液循环分为体循环和肺循环： 体循环：左心室--主动脉--各级动脉--身体各处的毛 细血管网---各级静脉--上下腔静脉（体静脉）--右心 房 肺循环：右心室--肺动脉--肺中的毛细血管网--肺静 脉--左心房
Biblioteka Baidu
种植性转移
• 体腔内器官的肿瘤侵袭器官被膜，蔓延至器官表 面时，瘤细胞可以脱落并象播种一样，种植在体 腔和体腔内器官的表面，形成多个转移瘤灶
细胞外基质间粘附作用的膜表面糖蛋白。 在肿瘤转移的每个环节均包含粘附与分离 （粘附解聚）两个方面。
细胞与细胞间的粘附
• 同源细胞间的粘附：E-钙粘连素；在肿瘤 转移的某些环节上发挥重要作用。 • 异源细胞间的粘附：选择素；肿瘤细胞与血 小板、内皮细胞和基质细胞的结合。
细胞与细胞外基质的粘附
肿瘤细胞主要通过整合素（integrin）受体 与细胞外基质结合
• 效应蛋白：IV型胶原酶、组织蛋白酶和与细胞 运动相关的细胞因子
CD44v：肿瘤转移促进基因
• CD44是广泛分布跨膜糖蛋白分子 ，能与细胞外基质中透明质酸 结合、参与血管内皮细胞的粘附。
• CD44V1-10，分子量约85-160KD，目前研究较多的是
CD44v6。 • 其正常功能是作为受体识别透明质酸（HA）和胶原蛋白Ⅰ、Ⅳ 等，主要参与细胞-细胞，细胞-基质之间的特异性粘连过程。 • CD44V6高表达的癌细胞可能获得淋巴细胞“伪装”，逃避人体
影响粘附的因素： 碳氢类配子与选择素 透明质酸裂解酶受体CD44v与整合素
（七）逸出循环系统
肿瘤细胞诱导脉管基底膜的降解和穿透。
肿瘤细胞穿透脉管后细胞外基质中的移行。
（八）转移后结局
侵入靶器官的肿瘤细胞形成转移瘤并进行性 长大才真正完成了转移。 转移后生长 转移的休眠（黑色素瘤、乳腺癌切除后多年后的复发）
处于G0期，逃避机体杀伤作用；分裂和死亡处于动态平衡 ；肿瘤血管形成缓慢。
二、 肿瘤转移的途径
淋巴道转移
• 乳腺癌淋巴道转移主要至腋窝各组淋巴结 • 卵巢癌常发生髂区及腹主动脉旁淋巴结转移 • 肺癌首先侵犯肺门淋巴结
• “跳跃性”转移
• “逆行”或“交叉”转移
血道转移
• 侵入体循环静脉的瘤细胞经右心到达肺，在肺 内形成转移灶 • 侵入门静脉系统的肿瘤细胞，首先在肝内形成 转移瘤 • 侵入肺静脉的肿瘤细胞或肺内转移瘤通过肺毛 细血管进入肺静脉，经左心随主动脉血流播散 至全身各器官（脑、骨、肾、肾上腺 ）
细胞外基质（ECM）
细胞外基质(extracellular matrixc,ECM),是由动物细胞合成并分泌到胞外、 分布在细胞表面或细胞之间的大分子, 主要是一些多糖和蛋白, 或蛋白聚 糖。这些物质构成复杂的网架结构，支持并连接组织结构、调节组织的 发生和细胞的生理活动。细胞外基质是动物组织的一部分, 不属于任何细 胞。它决定结缔组织的特性，对于一些动物组织的细胞具有重要作用。