第八章 肿瘤生长、侵袭与转移

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肿瘤细胞的死亡
缺血缺氧 肿 瘤 细 胞 死 亡
机体抗肿瘤免疫
放疗，化疗
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3、肿瘤血管形成 临床与动物实验都证明，如果没有新生的血管供应 营养，肿瘤在达到1～2mm的直径或厚度后，即10*7个 细胞左右将不再增大。因此诱导血管的生成能力是恶 性肿瘤能生长、浸润与转移的前提之一。 由于肿瘤细胞同正常细胞一样，生存需要氧气，诱 导宿主衍生形成肿瘤自身血管对肿瘤生长有重要的影 响。在快速生长的肿瘤中有时细胞生长速度超过血管 形成的速度，造成局部缺血性坏死。肿瘤血管形成受 肿瘤释放的血管生成因子影响。如果能阻止或中和肿 瘤血管生成因子的释放，则有可能抑制肿瘤血管形成， 减少血供达到治疗肿瘤的目的。
特征： •体表、体腔、管道器官 •常向表面生长 •形成突起 乳头、息肉、菜花 •良恶性肿瘤均见
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Exophytic growth
乳 头 状 瘤
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Expansive Exophytic growth
or
神经纤 维瘤病
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隆突性皮肤纤维肉瘤
Exophytic growth
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现已发现，由肿瘤细胞本身和浸润到肿瘤组织内及 其周围的炎细胞(主要是巨噬细胞)能产生一类血管生成 因子，如纤维母细胞生长因子、血小板衍生的内皮细胞 生长因子、转化生长因子α、肿瘤坏死因子α、血管内 皮细胞生长因子等。 肿瘤细胞产生的FGF，它能通过其受体与相应的靶 细胞结合。有增加内皮细胞的化学趋向性、促进血管内 皮细胞分裂、毛细血管出芽生长、诱导蛋白溶解酶生成 和有利于内皮细胞芽穿透基质等功能。此外，巨噬细胞 产生的TNF－α也有促进内皮细胞分裂和刺激其游走的 作用。新生的毛细血管既为肿瘤的生长提供了营养，又 为肿瘤的转移准备了条件。因此对抑制肿瘤血管生成的 研究是当前的研究热点之一。
肿 瘤 转 移 途 径
淋巴道
血道
种植
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1、淋巴道转移
•癌多见 多顺流，少逆流
癌细胞→淋巴管→引流淋巴结→→→胸导管→血流
转移方式： 瀑布式、 跳跃式、 逆行交叉式。 转移位置： 视肿瘤位置（与淋巴管回流途径有关） 而定 乳腺癌首先到达同侧腋窝淋巴结； 肺癌首先到达肺门淋巴结,右锁骨上淋 巴结； 甲状腺癌转移到颈淋巴结； 阴茎癌转移到腹股沟淋巴结；
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肾癌淋巴道转移
肿大淋巴结
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淋巴结肿大
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淋巴道转移示意图
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输入淋巴管
原发瘤
输出淋巴管
淋巴结
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淋巴道扩散是癌扩散的常见方式，肿瘤细胞侵入淋巴管，需要形 成栓子进入淋巴结。肿瘤细胞首先见于淋巴结包膜下或边缘窦内， 最终累及整个淋巴结，而后突破包膜浸润局部组织或继续延淋巴 系统扩散。
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输入 淋巴管 转移 癌细胞 边窦内 转移癌 淋巴滤泡
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淋巴结转移性腺癌
淋巴结转移性 低分化 腺 癌
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淋巴道转移过程小结: A. 瘤细胞离开原发瘤, 侵入淋巴管。 B. 瘤细胞在管内运行。 C. 进入淋巴输入管内。 D. 在淋巴结内的边缘窦停留与窦内内皮细胞粘附。 E. 粘附后, 进行增殖形成转移灶。 F. 由边缘窦向中间窦扩散。 G. 由中间窦继续扩散, 侵袭到髓, 或占据全淋巴结。 H. 瘤细胞从输出管出来, 再转移到其它淋巴结。 特点 大体 淋巴结 肿大、粘连、 固定 灰白 镜下 癌细胞浸润 边窦→中间窦→髓窦
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肿瘤的异质化（heterogeneity）
指由一个克隆来源的瘤细胞在生长过程中形成 在侵袭能力、生长速度、对激素的反应、对抗 癌药的敏感性等方面有所不同的亚克隆的过程。 原因 ：单克隆性肿瘤的生长过程中，附加的基 因突变作用于不同的瘤细胞，机体的抗肿瘤反 应可杀死那些具有较高的抗原性的亚克隆，而 抗原性低的亚克隆则可以躲过机体的免疫监视， 使得瘤细胞的亚克隆获得不同的特性。致肿瘤 生长过程中能保留那些适应存活、生长、浸润 与转移的亚克隆。
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第八章、 肿瘤生长、 侵袭和转 移
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第一节、肿瘤生长 一、生长速度
良性肿瘤 恶性肿瘤 良性 多数慢 快 快
恶性
影响生长速度因素: 肿瘤细胞群体动力学 肿瘤细胞的凋亡率 肿瘤血管生成 肿瘤的演进和异质性
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1、肿瘤生长动力学 肿瘤的生长速度主要决定于肿瘤细胞的分化成熟程度。 肿瘤的生长速度取决于下列因素： （1）、肿瘤细胞倍增时间：恶性转化细胞的生长周期 与正常细胞一样，分为G0、G1、S、G2和M期。 （2）、生长分数（growth fraction）；生长分数指肿 瘤细胞群体中处于复制阶段（S＋G2期）的细胞的比例。 在细胞恶性转化的初期，绝大多数的细胞处于复制期， 所以生长分数很高。但是随着肿瘤的持续生长，不断有 瘤细胞发生分化，离开复制阶段的细胞越来越多，使得 大多数肿瘤细胞处于G0期。即使是生长迅速的肿瘤其 生长分数也只在20％左右。
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Байду номын сангаас
异质性
表现在浸润、生长速度、 激素 反应、化疗及放疗敏感性等
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二、肿瘤的生长方式
膨胀性生长： Expansive
growth
大多数良性肿瘤的生长方式
外生性生长： Exophytic
growth
良、恶性肿瘤均可呈此生长方式
浸润性生长:
Infiltrative growth
Infiltrative growth
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Carcinoma of the cervix
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Infiltrative growth
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第二节 肿瘤侵袭
通常所指的肿瘤细胞恶性行为，即指肿瘤细胞侵袭性和转移性。 （一）侵袭：有原发侵袭和继发性侵袭 1．概念: 恶性肿瘤从原发瘤或继发瘤向邻近的宿主组织侵犯或 占领。 2．侵袭的实质： （1）侵袭性瘤细胞占领邻近正常组织。 （2）同时使邻近的宿主组织也发生变性（或坏死），后者主 要是被动性变化，也可包括积极反应性改变。 （3）瘤细胞占领和宿主组织变性在时间＆空间上都是进行性 的。 3．效应: （1）死亡, 坏死 （2）局部增生, 血管增多 （3）肿瘤细胞变异生长, 在时间空间上同时进行
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第三节 肿瘤细胞转移
一、概念: 肿瘤细胞由其原 发部位侵入淋巴 管，血管或体腔 部位，肿瘤细胞 被血流，淋巴流 带到另一部位或 器官继续生长形 成与原发瘤同样 类型的肿瘤。
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转移（Metastasis）
肿 瘤
淋巴管 血 管 体 腔
停留 继续 生长
与原 发瘤 类似 肿瘤
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S期：DNA合成期；G2期：分裂前期；G1期：DNA合成前期；M期： 分裂期。
静止期肿瘤细胞
S
G2
G0
死亡细胞
细胞周期
G1
处于增殖阶段的肿瘤细胞
M
G0
静止期肿瘤细胞
细胞周期与肿瘤细胞生长分数
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2、瘤细胞的生成与死亡：肿瘤的进行性生长及其生 长速度决定于其细胞的生成大于死亡的程度。由于 营养供应不足，坏死脱落以及机体抗肿瘤反应等因 素的影响，在肿瘤生长过程中，有相当一部分瘤细 胞失去生命力。肿瘤细胞的生成与死亡的程度共同 影响着肿瘤的生长。
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淋巴结转移： 肿瘤细胞从局部淋巴结开始浸润，最终可到达身体的 其它部位。
转移部位的淋巴结增大,质地变硬，切面灰白色。有时 有转移的淋巴结由于瘤组织侵出被膜而相互融合成团 块。 局部淋巴结发生转移后，可继续转移至下一站的其他 淋巴结，最后可经胸导管进入血流再继发血道转移。
但有时仅为淋巴结对肿瘤抗原的反应性增生。
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2、血道转移
肉瘤多见 随血流，转移到肝、肺多见 原发瘤 血管 （V/Cap) 转移瘤 肺、肝
淋巴道
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血道转移
多数通过静脉入血，因 为壁较薄且压力较低。 少数经淋巴管入血。 血肿瘤的血行播散道转 移的运行途径与血栓栓塞过 程相似。 体循环—右心—肺
门静脉—肝—肺
肺—心—全身器官 胸、腰骨盆静脉—脊椎 静脉丛—脑。
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（二）侵袭过程的模式 1、形态学模式: A. 肿瘤细胞向器官表面靠拢。 B. 瘤细胞用伪足贴在表面与内皮细胞粘连。 C. 瘤细胞用伪足以细胞的天然间隙达到基底膜。 D. 瘤细胞深入器官深部。 E. 形成癌窠。 2、侵袭能力差异 A. 与肿瘤细胞的本身亚群有关。 B. 相同瘤细胞群体在同一动物不同部位侵袭能力不同。 C. 相同瘤细胞接种的部位不一样, 对器官有特异性。 3、与器官之间的选择性 A. 易侵袭骨组织, 结缔组织, 易生长部位。 B. 不易侵袭主动脉, 眼球, 脑(有糖蛋白识别), 有蛋白质抑 制剂, 皮下部位抵抗侵袭力最强. 肝细胞和肺细胞粘膜易敏。 C. 特异肿瘤细胞具有对特异器官亲和性。
特点： 边界不清 无包膜 破坏周围组织 固定 手术不易切除
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胃癌:
胃壁增厚 结节状突起,肌层呈条索状浸润
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乳腺癌浸润脂肪组织呈蟹足、树根状生长
乳腺癌
Infiltrative growth
肠 腺 癌 浸 润 肌 层 平 滑 肌 组 织
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肿瘤细胞降解(degradation)细胞外基质
肿瘤细胞分泌金属 蛋白酶类等基质溶解酶
肿瘤细胞分泌 自分泌移动因子
癌细胞移出(migration)
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子宫颈癌直接蔓延示意图
转移的特点（与直接蔓延比） 局部浸润、播散、停留 继续生长、转移瘤 实质转移、间质不转移
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二、转移途径:
恶性肿瘤常见的生长方式
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1、膨胀性生长
生长缓慢，体积逐渐增大如膨 胀气球，推挤周围组织 特点： 包膜 边界清楚 活动性好 易切除 多见于良性肿瘤
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子宫平滑肌瘤
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纤维瘤
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2、外生性生长
外生性生长：发生在体表、体腔表面或管道器官（如消化 道，泌尿生殖道等）表面的肿瘤，常向表面生长，形成突 起的乳头状、息肉状、蕈状或菜花状的肿物。这种生长方 式称为外生性生长。良性肿瘤和恶性肿瘤都可呈外生性生 长。但恶性肿瘤在外生性生长的同时，其基底部往往也呈 浸润性生长，又由于其生长迅速，血液供应不足，这种外 生性肿物容易发生坏死脱落而形成底部高低不平、边缘隆 起的癌性溃疡。
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4、激素
激素失衡可能在一些人体肿瘤的发展中起到作用， 尤其是女性子宫内膜癌，乳腺癌和男性前列腺癌。有 激素反应组织起源的肿瘤通常保留有细胞激素受体。 因此有可能通过激素来控制这些肿瘤的生长（如睾丸 切除术使前列腺癌生长停止，雌激素受体拮抗药治疗 一些乳腺癌）。
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5、肿瘤的演进与异质化 肿瘤的演进（progression） ：恶性肿瘤在生长过 程中变得越来越富有侵袭性的现象称为肿瘤的演进， 包括生长加快、浸润周围组织和远处转移等。 这些生物学现象的出现与肿瘤细胞的不同亚克隆 在侵袭能力、生长速度、对激素的反应、对抗癌药的 敏感性等方面的差异—肿瘤的异质性有关。
原发瘤
继发瘤
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转移瘤
原发瘤
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直接蔓延
肿瘤细胞沿着组织间隙、淋巴管、血管或神经 束衣侵袭，破坏邻近正常组织或器官并继续生长。
由细胞粘附因子介导的肿瘤细胞 彼此之间的粘附力减少
肿瘤细胞表达 上皮性钙粘素下调
癌细胞与基底膜紧密附着(attachment)
肿瘤细胞高表达整合素
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3、侵袭性生长
浸润性生长：为大多数恶性肿瘤的生长方式。瘤细胞 分裂增生，侵入周围组织间隙、淋巴管或血管内，如 树根之长入泥土，浸润并破坏周围组织。因而此类肿 瘤没有包膜，与邻近的正常组织紧密连接在一起而无 明显界限。临床触诊时，肿瘤固定不活动。手术切除 这种肿瘤时，切除范围比肉眼所见肿瘤范围为大，因 为这些部位也可能有肿瘤细胞的浸润。
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肿瘤的血行播散 1. 形成转移灶的机率 <1‰ 2. 形成转移的条件 癌栓形成+浸润机制 肿瘤异质化+高侵袭 力亚克隆 3. 转移的部位倾向性
对器官的特殊亲和力
对器官的排斥性
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Metastatic adenocarcinoma,liver