肺癌患者Ras基因突变率高

肺癌患者Ras基因突变率高

当代肿瘤治疗讲求高效且低毒。所谓的靶向治疗企图达到抑制肿瘤细胞的同时，最大程度降低对正常细胞的伤害。靶向治疗，顾名思义，首先要找对靶点，这就是靶向治疗前基因检测的作用。

对于肺癌患者来说，目前最常检测的靶点为EGFR、ALK两种，主要原因是由于针对这两种靶点的靶向药物研究已有相应的治疗方案，即EGFR抑制剂、ALK抑制剂的研发已有成果。除EGFR、ALK外，还有一个基因同样在肺癌驱动基因中占比很重，即Ras基因。研究表明，肺癌患者Ras基因突变概率高达15%—30%的，其中，突变种类主要为Kras基因。

Ras基因在多种细胞活动中，负责重要的讯息传递作用，例如：肌动蛋白、细胞存活、基因表达 、细胞周期、膜泡运输。Ras突变最常见的位点是12、13、6l密码子。经研究发现有许多肿瘤的致癌基因和抑癌基因产物定位在Ras-MAPK通路上，这使Ras和Ras-MAPK通路成为很好的抗癌药物制剂靶点。因此Ras抑制剂可以有效的对抗Ras突变诱导的肿瘤。其中一个对策就是通过抑制Ras的翻译后修饰最终在体内阻碍致癌基因Ras的功能。Ras在翻译后修饰经历许多步，但是只有法尼基化是Ras定位于细胞膜和细胞转化活性必须的。因此通过抑制法尼基转移酶可以抑制Ras变异。当然，有许多含有CAAX序列的Ras蛋白需要另外的棕榈化以使之稳定的与膜相连，因此可以抑制其他酶的活性达到抑制Ras的功能。

法尼基转移酶FTase是抗癌治疗剂中最有潜力的靶点，控制Ras的法尼基化能够控制致癌基因Ras的功能。大量的Ras法尼基转移酶抑制剂被合成并通过活性测试，大致分为3类：①FPP类似物例如：羟基法尼基磷酸、氧代磷酸、羟基磷酸类似物等；②CAAX肽链类似物例如：BZA-5B、BzA-2B等；非肽类三轮列法尼酰基转移酶抑制药如：SCH44342、SCH54429、SCH66336(10nafarnib)。③双底物抑制剂如膦酸类似物，磷化氢抑制剂BMS-185878、BMS-186511、BMS-214662等。

FTase和GGTase抑制剂在动物肿瘤模型细胞培养中表现很强的生长抑制和抗癌活性，而在动物上并没有表现非特异性的毒性。特异性抑制和非特异性的毒性与现在的化学治疗药形成了对比。最近发展的口服FTase抑制剂在体内具有较高的生物利用度和选择性的抗肿瘤活性，它们的潜在作用将来可能最终用于治疗人类的恶性肿瘤。对部分作用于Ras信号转导通路抑制剂的研究证明，它们可以诱导肿瘤细胞的凋亡或停留在Go／G1期，这表明它们的作用机理不仅仅是抑制细胞生长而是肿瘤细胞毒素。近年来，进行多个药物的联合应用和针对该通路多靶点药物的开发已成为趋势。该类代表化合物Antroquinonol可透过血液的传递

进入癌细胞，它会与FPP在脂肪酸转移酵素上的结合区相互竞争，并使RAS的修饰作用受到阻碍，从而抑制癌细胞的生长分化。目前实验表明安卓健（Antroquinonol)可以同时抑制FTase和GGTase的活性，对癌症的治疗更具广谱性。有专家指出，在正常细胞中即使抑制了FTase或GGTase的活性之后，它并不会对RAS的活性影响太大，即不会对正常细胞造成伤害，这保证了研发药物的安全性及耐受性。

Ras是人类肺癌基因中最容易突变的基因之一，因此发展以Ras信号转导通路为靶点的抗肿瘤抑制剂具有很好的药学前景。最有希望的新型恶性肿瘤抑制剂是法尼酰基转移酶抑制剂。这类化合物是在致癌基因Ras功能依赖于翻译后修饰的机制研究的基础上发现的。与许多常规的化学治疗药相比，法尼基转移酶抑制剂具有选择性并且动物实验已经证明没有全身系统毒性，现在许多口服药物已经进入临床研究阶段。