肺癌患者Ras基因突变率高
a549细胞系中突变基因的具体氨基酸位点
a549细胞系中突变基因的具体氨基酸位点a549细胞系是一种人类非小细胞肺癌细胞系，通常被用于肺癌相关研究。
在肺癌的发展过程中，突变基因起着重要作用。
本文将针对a549细胞系中突变基因的具体氨基酸位点进行详细的介绍。
1、TP53基因：TP53基因是最为常见的肿瘤抑制基因之一，该基因在肺癌发生和发展中起着关键作用。
在a549细胞系中，TP53基因的突变非常普遍，其中最为常见的位点为第175位的氨基酸。
该位点的突变常使TP53基因的功能受损，导致细胞无法有效抵抗恶性转化。
2、KRAS基因：KRAS基因属于RAS基因家族，其突变在多种肿瘤中都非常常见，特别是肺癌。
在a549细胞系中，KRAS基因的突变频率也较高，其中最为常见的位点为第12和第61位的氨基酸。
这些突变导致了KRAS蛋白的功能改变，进而促进了肿瘤的增殖和侵袭能力。
3、EGFR基因：EGFR是上皮生长因子受体的缩写，EGFR基因突变与肺癌患者中EGFR-TKI治疗的敏感性关联密切。
在a549细胞系中，EGFR基因突变的位点涉及到第858位（L858R）和第exon21缺失（del19）等。
这些突变会导致EGFR信号通路的过度激活，进而促进肿瘤细胞的增殖和生存。
4、BRAF基因：BRAF基因是RAS-RAF-MEK-ERK信号通路中的一个重要组成部分，该信号通路在肿瘤的发生和发展中起着关键作用。
在a549细胞系中，BRAF基因的突变频率较低，主要位点为第600位（V600E），这一突变导致了BRAF蛋白的高度激活，进而促进细胞增殖和转移的能力。
5、MET基因：MET基因编码了一种受体酪氨酸激酶，其与肺癌的发生和预后密切相关。
在a549细胞系中，MET基因的突变频率较低，主要位点为第1604位的氨基酸。
这些突变导致MET蛋白功能的改变，使肿瘤细胞具有较强的生存和转移能力。
除了上述基因外，还有一些其他基因在a549细胞系的突变中也与肺癌的发生和发展有关，如PTEN、STK11等。
吸烟肺癌患者H—ras基因检测的意义
吸烟肺癌患者H—ras基因检测的意义
应可净;黄刚
【期刊名称】《浙江医学》
【年(卷),期】1998(20)7
【摘要】采用纤维支气管镜毛刷，对２７例吸烟肺癌患者和２２例不吸烟肺癌患者的支气管脱落细胞应用ＰＣＲ－ＲＦＬＰ方法进行Ｈ－ｒａｓ基因检测，以探讨吸烟对肺癌患者Ｈ－ｒａｓ基因突变的意义。
结果４９例肺癌中Ｈ－ｒａｓ基因总突变为５４％，其中吸烟的肺癌患者Ｈ－ｒａｓ基因的突变为７１．４％，不吸烟的肺癌患者为３１．８％，两者差异显著（Ｐ〈０．０１）；肺鳞癌吸烟者突变为７５％，明显高于不吸烟者的１６．７％（Ｐ〈０．０５
【总页数】3页(P389-390,396)
【作者】应可净;黄刚
【作者单位】浙江医科大学附属第二医院;浙江医科大学附属第二医院
【正文语种】中文
【中图分类】R734.2
【相关文献】
1.肺癌患者吸烟量与痰液细胞p53和Ki-ras基因突变的关系 [J], 韩宝惠;廖美琳;包国良;冯久贤;董强刚
2.吸烟指数与肺癌患者支气管肺泡灌洗液中的K-ras基因突变 [J], 李建祥;陈锐;童建
3.肺癌患者K-ras、FHIT基因异常与吸烟关系 [J], 李希波;孙雪飞;尹秋伟;王善政
4.肺癌患者p53、K-ras基因突变与吸烟关系的Meta分析 [J], 宫亮
5.肺癌患者支气管肺泡灌洗液中K-ras基因第1外显子点突变与吸烟的关系 [J], 李建祥;陈锐;周立人;胡华成;童建
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肺癌的肿瘤抑制基因和致癌基因
肺癌的肿瘤抑制基因和致癌基因肺癌是世界范围内造成死亡率最高的癌症之一，对人类健康造成了严重威胁。
肿瘤的形成与异常基因表达密切相关，其中肿瘤抑制基因和致癌基因的作用至关重要。
本文将探讨肺癌中常见的肿瘤抑制基因和致癌基因，以增进我们对该病的认识和治疗方式的研究。
一、肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因（Tumor Suppressor Gene）是一类在正常细胞中能够控制细胞增殖、修复DNA、促进细胞凋亡等功能的基因。
当肿瘤抑制基因发生突变或者功能缺失时，细胞的正常抑制被丧失，细胞无法停止增殖，从而导致肿瘤的发生。
1. TP53基因TP53基因，又称为p53，是一种重要的肿瘤抑制基因，广泛存在于人体各个组织中。
p53基因的主要功能是监测和维护基因组稳定性。
在DNA损伤或异常增殖的情况下，p53能够诱导程序性细胞死亡（凋亡）或维修受损的DNA。
研究表明，p53基因的突变与肺癌的发生密切相关。
这些突变使得p53失去抑制肿瘤增殖和促进凋亡的功能，进一步加剧了肺癌的发展。
2. CDKN2A基因CDKN2A基因是另一个常见的肿瘤抑制基因，主要通过抑制CDK蛋白的活性来调节细胞周期。
CDKN2A基因的突变导致抑制功能丧失，从而使肺癌细胞无法受到正常的细胞周期调控，不受限制地增殖。
许多研究表明，CDKN2A基因的突变在肺癌的发生和发展中起到了重要的作用。
二、致癌基因致癌基因（Oncogene）是一类在正常细胞中原本具有正常功能的基因，在突变后能够促进细胞增殖和抑制细胞凋亡的功能。
与肿瘤抑制基因不同，致癌基因的突变常导致细胞功能的异常增强，进而导致肺癌等恶性肿瘤的形成。
1. EGFR基因表皮生长因子受体（EGFR）是一种膜上酪氨酸激酶受体，具有促进细胞增殖、调节细胞分化和抵抗凋亡的作用。
在许多非小细胞肺癌患者中，EGFR基因突变的频率较高。
这些突变导致EGFR受体过度激活，细胞增殖速度增加，从而促进肿瘤的形成和发展。
2. KRAS基因KRAS基因是RAS家族基因的一员，编码一种调节细胞信号传导的小GTPase蛋白。
肺癌KRAS突变基因检测手段及其重要性
肺癌KRAS突变基因检测手段及其重要性肺癌在我国的发病率和死亡率均呈不断上升趋势的恶性肿瘤之一，大约有15%的患者在首次就诊时伴有恶性胸腔积液即胸水，一些肺部良性疾病如肺结核、肺炎等也可伴有胸水，所以区分胸水的性质具有十分重要的意义。
胸水癌细胞学检查是临床上鉴别良恶性胸水最可靠的方法，具有很高的特异性，但阳性率较低，所以临床上良恶性胸水的鉴别诊断仍存在一些困难。
近年研究表明p16基因和KRAS基因突变均与肺癌有关。
Ras基因是常见的癌基因，包括三种：KRAS，HRAS和NRAS，大约30%的人类肿瘤细胞中出现RAS基因突变，其中KRAS基因对人类癌症影响最大。
KRAS基因与一些肿瘤的发病机理和预后相关，主要以结直肠癌、肺癌和胰腺癌的突变率比较高。
KRAS基因突变发生在肿瘤恶变的早期，并且原发灶和转移灶的KRAS基因高度保持一致。
其中与肺癌关系最为密切的是KRAS。
KRAS基因位于12号染色体上，其主要功能是编码P21蛋白，P21蛋白与GTP结合时细胞内信号转导系统开放，P21蛋白具有GTP酶活性，可水解GTP为GDP，P21转而与GDP结合而失活，细胞内信号转导系统关闭。
当ras基因突变后，GTP酶减弱，水解GTP为GDP的作用受抑制，P21持续与GTP结合，细胞内信号转导系统持续开放，细胞无休止地分裂和增殖，导致细胞转化和恶变。
KRAS基因突变的热点位于第1外显子的12、13位密码子和第二外显子的61位密码子，其中以12位密码子突变率最高。
目前全球唯一在研的直接抑制RAS基因的小分子靶向药物安卓健已进入FDA二期临床试验。
探讨p16和KRAS基因在良恶性胸水细胞中的突变情况及对肺癌的诊断作用。
方法：研究组为54例伴有恶性胸水的肺癌患者，对照组为28例出现胸水的结核性胸膜炎和其他炎性胸膜炎患者。
常规抽取胸水，提取胸水细胞DNA，采用PCR-SSCP方法，分别对p16基因和KRAS基因第1、2外显子进行突变分析。
单中心非小细胞肺癌患者KRAS基因突变分析
Q61H,3.4% Q22K, 3.4% Q61I./KII7N,
3.4%
Q61L, 20.7%
GI2C.31.0%
G13C.3.4%
G13D, 6.9%
G12D, 13.8%
G12Y 13.8% 图1 29例KRAS突变的非小细胞肺癌患者各种密码子突变
频率分布
2.2 KRAS Q61L突变频率与文献报道数据比较 与欧美人群、东亚人群的数据比较,本研究Q61L
1.2方法 1.2.1标本采集 肿瘤组织用10%中性缓冲福尔马林 固定过夜,常规石蜡包埋,由病理学家进行病理诊断 和肿瘤纯度检测,肿瘤组织大于10%的样本用于DNA 提取。采集外周血10 mL于Streck管内，1600 g离心 10 min,取上清血浆样本于2 mL EP管，再16 000 g 离心10 min,抽取上清于2 mL EP管保存于-80益用于 后续分析。
者KRAS总突变率与东亚人群报道的突变率相似，但密码子Q61L突变频率显著高于文献报道,KRAS Q61L是
该中心NSCLC患者的一个重要的驱动突变。
［关键词］非小细胞肺癌；KRAS Q61L突变；吸烟史
［中图分类号］R73
［文献标识码］A
［文章编号］1673-7210(2021)06(a)-0034-05
KRAS突变
KRAS基因参与多种实体瘤发病，包括大肠癌和非小细胞肺癌（非小细胞肺癌）等。
一般认为，KRAS基因突变是大肠癌采用西妥昔单抗治疗的禁忌证，但在非小细胞肺癌治疗疗效预测中的地位尚不明确。
今年ESMO大会上，加拿大Tsao报告了来自于ANITA、IALT、JBR.10以及CALGB 等4项辅助化疗随机对照Ⅲ期临床研究的1721例非小细胞肺癌患者肿瘤组织中的KRAS基因突变状态分析结果。
该研究结果显示，KRAS基因突变与患者吸烟、组织学类型（肺腺癌）及淋巴结转移关系密切，KRAS基因突变率为19.7%。
吸烟患者腺癌发生率较高，鳞癌则较少见。
KRAS基因突变与预后和辅助化疗疗效的关系，KRAS基因突变患者总体生存期的风险比为1.18，且与野生型患者相比，其死亡风险增加了18%，但P值为0.09，未达到显着统计学差异。
而在无病生存期方面，其HR为1.15，P值为0.13，同样未达到统计学差异。
同样，KRAS基因突变也不能预测辅助化疗的疗效。
因此，目前看来，KRAS基因突变尚不能作为术后非小细胞肺癌患者预后及辅助化疗疗效预测的生物标志物。
TKI疗效之间的关系仍不明确。
SATURN研究提示，KRAS基因突变型和野生型患者均可从Tarceva维持治疗中获得生存受益，但亦有Meta分析表明，KRAS基因突变患者不能从EGFRTKI治疗中获得疾病缓解优势。
研究表明约30%的人类恶性肿瘤与RAS基因突变有关（RAS家族包括KRAS，NRAS，HRAS，其中以KRAS较为严重，也是目前不少恶性肿瘤中常见的突变基因之一）。
在细胞的讯息传递路径上，RAS主要为活化控制基因转录的激酶，从而调节细胞的增生与分化，其与肿瘤细胞的生存，增值，迁移，扩散，血管生成均有关系。
作为RAS抑制剂，安卓健在靶向治疗药物中优势明显。
2008年，RAS基因突变检测被写入第3版《美国国立癌症综合网络（NCCN）结直肠癌临床实践指南》。
该指南明确指出两点,一是所有转移性结直肠癌患者都应检测RAS基因状态,二是只有RAS野生型患者才建议接受EGFR抑制剂治疗，如西妥昔单抗和帕尼单抗。
KRAS基因突变情况
RAS基因最早发现与上世纪八十年代初，首先从人膀胱癌细胞系中分离出一种转化基因，可使NIH3T3细胞发生恶性转化，而从正常人组织中提取的DNA则无此种作用。
RAS基因在进化中相当保守，广泛存在于各种真核生物如哺乳类，果蝇，真菌，线虫及酵母中，提示它有重要的生理功能。
哺乳动物的RAS基因家族有三个成员，分别是H2RAS,K2RAS,N2RAS。
RAS基因家族与人类肿瘤相关的基因有三种——H-RAS、K-RAS和N-RAS，分别定位在11、12和1号染色体上。
K-RAS因编码21kD的RAS蛋白又名p21基因。
在RAS 基因中，K-RAS对人类癌症影响最大，它好像分子开关：当正常时能控制调控细胞生长的路径；发生异常时，则导致细胞持续生长，并阻止细胞自我毁灭。
她参与细胞内的信号传递，当K-RAS基因突变时，该基因永久活化，不能产生正常的RAS蛋白，使细胞内信号传导紊乱，细胞增殖失控而癌变。
K-RAS基因就像体内一个“开关”，它在肿瘤细胞生长以及血管生成等过程的信号传导通路中起着重要调控作用，正常的K-RAS基因可抑制肿瘤细胞生长，而一旦发生突变，它就会持续刺激细胞生长，打乱生长规律，从而导致肿瘤的发生。
K-RAS基因是细胞内信号传导途径中的“下游区”的一种信号传导蛋白，对细胞的生长存活和分化等功能具有重要的影响。
在临床治疗中，同样性别、同样年龄，甚至是同样分期的病人，用同样药物，有的疗效好，有的疗效差。
因此，同病异治，实施个体化治疗以及个体化靶向药物治疗，目前已经成为医生与患者的最佳选择。
在不同的癌症当中存在不同的KRAS 突变的比例：胰腺癌（90%）、结肠癌（50%）、肺癌（30%）、卵巢癌（15%）、甲状腺癌（50%）、膀胱癌（6%），红斑性狼疮（SLE）、乳腺癌、肝癌、皮肤癌、类风湿性关节炎（RA）、肾癌及某些的白血病（Leukemia）都有较高的突变水平。
及时的检测KRAS意义很大，检测K-ras基因突变是深入了解癌基因的情况、了解各种癌症的发展预后、放化疗疗效的重要指标。
ras基因
Shirakawa等通过检测P21,P53,Ki67和细胞角蛋白10发现食管鳞癌的分化程度取决于发育不良的程度，而 P21在这个演化过程中起关键作用.Rak等发现突变的ras基因可强效刺激血管内皮细胞生长因子的表达.Thebo等对 有K2ras12或13密码子突变的DukesB2期结直肠癌进行分析显示，80%的原发灶和局域淋巴结发生相同位点的ras 基因突变，说明ras基因突变对肿瘤淋巴结转移是高风险因素.有文献报道，唾液腺癌中H2ras基因突变率与临床 病理指标呈高度正相关，可通过检测基因突变来推测肿瘤所处的阶段和分化程度.
基因结构
ras基因在进化中相当保守，广泛存在于各种真核生物如哺乳类，果蝇，真菌，线虫及酵母中，提示它有重 要的生理功能.哺乳动物的ras基因家族有三个成员，分别是H-ras,K-ras,N-ras，其中K-ras的第四个外显子有 A,B两种变异体.各种ras基因具有相似的结构，均由四个外显子组成，分布于全长约30kb的DNA上.它们的编码产 物为相对分子质量2.1万的蛋白质，故称为P21蛋白.已证明，H-ras位于人类11号染色体短臂上（11p15.1～ p15.3),K-ras位于12号染色体短臂上（12p1.1～pter),N-ras位于1号染色体短臂上（1p22-p32），除了K-ras 第四个外显子有变异外，每个ras基因编码P21的序列都平均分配在四个外显子上，而内含子的序列及大小相差很 大，因而整个基因也相差很大，如人K-ras有35kb长，而N-ras长为3kb.由于有两个第四号外显子，K-ras可以两 种方式剪接，但编码K-ras-B的mRNA含量高.除K-ras-B含有188个氨基酸外，其他两种R化机制
4.1 ras基因激活的方式
作为原癌基因的ras基因被激活以后就变成有致癌活性的癌基因.ras基因激活的方式有3种：基因点突变，基 因大量表达，基因插入及转位.其中ras基因被激活最常见的方式就是点突变，多发生在N端第12,13和61密码子， 其中又以第12密码子突变最常见，而且多为GGT突变成GTT.不同突变位点对P21的活化机制不同，第12密码子突变 可以减弱P21内在的GTP酶活性，并使细胞凋亡减少，细胞间接触抑制减弱；第61密码子突变可削弱GAP对P21的内 在GTP酶活性，并可减弱GAP与P21结合的稳定性.
肺癌常见靶点及治疗方案
摘要：肺癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，严重威胁人类健康。
近年来，随着分子生物学研究的深入，肺癌的靶向治疗逐渐成为研究热点。
本文将介绍肺癌的常见靶点及相应的治疗方案，以期为肺癌患者提供更有效的治疗选择。
一、引言肺癌是一种高度异质性的恶性肿瘤，其发病机制复杂，涉及多个基因和信号通路。
近年来，随着分子生物学技术的不断发展，靶向治疗逐渐成为肺癌治疗的重要手段。
靶向治疗是指针对肿瘤细胞特异性分子靶点，通过抑制其功能或表达，从而抑制肿瘤生长和扩散的治疗方法。
本文将介绍肺癌的常见靶点及相应的治疗方案。
二、肺癌常见靶点1. EGFR（表皮生长因子受体）EGFR是一种跨膜受体酪氨酸激酶，其在肺癌的发生发展中起着重要作用。
约50%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者存在EGFR基因突变。
针对EGFR的靶向药物主要有吉非替尼、厄洛替尼、奥希替尼等。
2. ALK（间变性淋巴瘤激酶）ALK是一种原癌基因，其异常表达与肺癌的发生发展密切相关。
约5%的NSCLC患者存在ALK融合基因。
针对ALK的靶向药物有克唑替尼、阿来替尼、布格替尼等。
3. ROS1（ROS原癌基因家族成员1）ROS1是一种原癌基因，其融合基因在肺癌中约占1%。
针对ROS1的靶向药物有克唑替尼、恩沙替尼等。
4. KRAS（鼠类肉瘤病毒癌基因家族成员RAS）KRAS基因突变是肺癌中最常见的突变之一，约30%的NSCLC患者存在KRAS突变。
针对KRAS的靶向药物有安罗替尼、索拉非尼等。
5. BRAF（B-raf原癌基因）BRAF基因突变在肺癌中约占2%。
针对BRAF的靶向药物有达拉非尼、曲美替尼等。
6. MET（肝细胞生长因子受体）MET基因扩增或突变在肺癌中较为常见。
针对MET的靶向药物有克唑替尼、卡博替尼等。
三、肺癌治疗方案1. 靶向治疗（1）EGFR靶向治疗：适用于EGFR突变阳性的NSCLC患者。
一线治疗药物有吉非替尼、厄洛替尼、奥希替尼等。
二线治疗药物有奥希替尼、阿法替尼等。
文章 RAS
KRAS/NRAS基因介绍RAS基因是人体肿瘤中常见的致癌基因，RAS基因家族与人类肿瘤相关的基因由K-ras、H-ras 和N-ras组成，其中，K-ras(v-Ki-ras2鼠Kirsten肉瘤病毒致癌基因同源物)突变率最高，为17-25%；同时K-ras基因也是所有肿瘤中突变频率最高的致癌基因，约为10-20%的肿瘤与K-ras的异常激活有关。
K-ras正常时能控制细胞生长的路径；发生异常时，则导致细胞持续生长并阻止细胞凋亡，进而导致癌变的发生。
K-ras蛋白也是EGFR信号传导通路中下游的关键调节因子，K-ras基因发生突变后导致自身总是处于活化状态，因而不受EGFR上游信号影响，这种状态下使用EGFR靶向药物则治疗无效。
K-ras基因致癌性突变的最常见的方式是N端第12、13和61密码子发生点突变，其中又以第12密码子突变最常见。
2004年FDA批准了西妥昔单抗用于晚期转移性结直肠癌治疗，然而进一步研究发现，K-ras基因的突变使结直肠癌患者对西妥昔单抗的治疗产生耐药性；此外，K-ras基因突变状态与非小细胞肺癌对吉非替尼、厄罗替尼等靶向治疗药物的原发性耐药有关，也是肺癌患者生存的预后指标之一。
因此检测K-ras基因的突变可作为EGFR靶向治疗耐药性产生的重要预测指标，临床对K-ras基因测序有助于确定患者是否接受TKI治疗。
美国国家综合癌症网(NCCN)2011年版临床指南中明确指出： K-ras基因突变是EGFR酪氨酸激酶抑制剂疗效的预测指标，肿瘤患者在接受EGFR靶向药物治疗前必须进行K-ras 基因突变检测。
K-ras体内作用机理示意图如图，一项K-ras对人类癌症影响的研究结果显示：K-ras基因的突变(K-rasmutation positive)可产生严重的耐药性，预后差。
NRAS是RAS基因家族中的一员，与人类恶性肿瘤密切相关，长度大约为4.3kb，由670个腺嘌呤、477个胞嘧啶、543个鸟嘌呤、746个胸腺嘧啶组成。
Kras基因突变与非小细胞肺癌
Kras基因突变与非小细胞肺癌1 kras突变的临床意义kras是egfr的下游分子，当kras突变时，就不会受到egfr的调控，造成egfr标靶治疗无效，因此kras突变为负向生物指标（negative biomarker）。
表皮生长因子接受器（epidermal growth factor；egfr）是一个调控细胞生长的穿膜蛋白，属于人类egfr蛋白质家族的四个成员之一。
概观其讯息传导路径，表皮生长因子结合到细胞膜上的egfr，kras将细胞膜上egfr所接受的讯息传递到细胞核内，来调控细胞的正常生长。
但是当egfr或kras发生突变而持续活化时，就会造成细胞不断生长形成肿瘤。
众多研究资料显示，kras突变可作为egfr治疗的负向生物指标，而egfr抗体在有kras 突变的结直肠癌患者中几乎无疗效，因此负向指标能减少不必要的治疗。
2 非小细胞肺癌中kras突变意义非小细胞肺癌(NCSLC) 中15%～30%有kras基因突变。
目前研究认为,其突变与EGFR突变互相排斥,与egfr酪氨酸激酶抑制剂( EGFR-TKIs)耐药正相关,但与C-225疗效无正相关关系,与NCSLC不良预后有关, kras突变是独立于疾病分期的一个影响生存的因素。
但也有研究报道Ⅲ、IV期肺腺癌无论有无kras突变,有相同的PFS和OS。
kras突变(p21 ras)是肺腺癌估计复发、判断预后的良好指标,可用于肺腺癌复发的早期检测,还可用于区分肿瘤的起源。
kras 突变的腺癌趋向于低分化程度,与生存期更短有关,尤其是在可切除的病例。
kras基因突变可鉴别出肺腺癌的一个即使I、II期已行根治性切除但预后仍很差的亚型,这一结果已被美国癌症研究所最近的一项研究所证实。
现有许多研究探索法尼基转移酶抑制剂( Ftase抑制剂) 、RAF抑制剂、MAPK激酶(MEK)抑制剂来消除突变kras活性,以期改善临床疗效,但尚未有上市突破。
RAS-GTPase活化蛋白在肿瘤发生发展中作用的研究进展
RAS-GTPase活化蛋白在肿瘤发生发展中作用的研究进展张红凯;陈杰【摘要】肿瘤的发生发展过程涉及多种分子的活化与参与,其中RAS途径相关分子是肿瘤发生进展中的关键因子.在人体所有肿瘤中,约30％的肿瘤存在RAS基因突变,而某些肿瘤如胰腺癌,RAS基因突变率可高达75％～95％.即使在不伴有RAS 突变的肿瘤中,RAS途径相关分子仍可高度活化,但相关机制目前尚不清楚.RAS-GTPase活化蛋白(RAS-GAPs)是一类肿瘤抑制性基因,可通过与活化的RAS-GTPase结合,水解GTP,使活化的Ras蛋白转化为非活化状态,从而抑制下游分子通路激活,抑制肿瘤的发生与发展.当基因突变、启动子甲基化等原因使其功能失活后可致Ras蛋白处于持续活化状态,促进肿瘤的发生、发展.本文总结了近年来RASGAPs在肿瘤中的研究进展.【期刊名称】《中国医学科学院学报》【年(卷),期】2015(037)003【总页数】6页(P364-369)【关键词】RAS-GTPase活化蛋白;肿瘤【作者】张红凯;陈杰【作者单位】中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院病理科,北京100730;中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院病理科,北京100730【正文语种】中文【中图分类】R-1RAS家族蛋白是一类小分子GTP酶，也是在人类肿瘤细胞中发现的第1个癌基因，可广泛参与细胞的生长、分化及肿瘤的发生和发展。
Ras蛋白为膜结合型的GTP/GDP结合蛋白，位于细胞膜内侧，与GTP结合时处于活化状态;反之，与GDP结合时则为非活化状态。
迄今发现RAS家族有H-RAS、N-RAS和KRAS 3个成员。
在不同类型的肿瘤中，RAS突变类型也不同，例如:胰腺癌组织中以K-RAS突变为主，突变率约为75%;黑色素瘤中以N-RAS突变为主，突变率约为18%;膀胱癌中以H-RAS突变为主，突变率约为10%。
RAS基因突变可使RAS通路持续活化，参与肿瘤发生和发展。
kras突变原理
kras突变原理Kras突变是一种常见的癌症基因突变，它在癌症发展和治疗中起着重要的作用。
本文将从人类的视角出发，详细描述Kras突变的原理和其在癌症中的作用。
Kras是一种编码Ras蛋白的基因，它属于Ras家族中的一员。
Ras 蛋白在细胞中调控多个信号通路，控制细胞的生长、分化和存活等重要生理过程。
然而，当Kras基因发生突变时，Ras蛋白的功能也会受到影响。
Kras突变可以导致Ras蛋白的活性持续增强，使其处于持续激活的状态。
这种持续激活的Ras蛋白会不受外界信号的调控，从而导致细胞异常增殖和恶性转化。
研究表明，Kras突变在多种癌症中都有高发生率，如肺癌、胰腺癌和结直肠癌等。
Kras突变的原因多种多样，包括环境因素和遗传因素等。
环境因素如吸烟、暴露于致癌物质等，都可能引发Kras基因的突变。
而遗传因素则与个体的遗传背景相关，一些人可能天生就存在有易感的Kras基因突变。
Kras突变在癌症的治疗中也具有重要的意义。
由于Kras突变导致Ras蛋白的持续激活，使得常规的肿瘤治疗手段如放疗和化疗在Kras突变的肿瘤中失去了作用。
因此，科学家们积极探索针对Kras 突变的靶向治疗手段。
近年来，一些针对Kras突变的靶向药物已经问世，并在临床试验中取得了一定的疗效。
然而，Kras突变的治疗仍然面临一些挑战。
一方面，Kras突变是一种高度复杂的遗传变异，不同的突变类型可能对靶向治疗药物的敏感性存在差异。
另一方面，由于Kras基因在细胞生长和分化中的重要作用，针对Kras突变的药物可能会对正常细胞产生不良影响。
Kras突变作为一种常见的癌症基因突变，在癌症发展和治疗中起着重要的作用。
我们需要深入研究Kras突变的机制，寻找更有效的靶向治疗手段，以期能够有效地抑制癌症的发展，为患者提供更好的治疗方案。
只有通过不断努力，才能在抗击癌症的道路上取得更大的突破。
RAS基因抑制剂获准进入二期临床
RAS基因抑制剂获准进入二期临床全台湾每年的癌症新增人数已冲破9万人，其中Ras基因，即一种人体中负责讯息传导与神经物质传导的重要蛋白质，是导致许多癌症发生的关键。
国内的生技公司今宣布，Ras基因靶向药可望在2017年上市。
国鼎生技公司首席研究员陈志铭博士表示，约3成癌症患者有Ras基因突变，其中胰腺癌更有9成患者Ras基因突变，其他包括大肠癌、肺癌等也都和Ras基因突变息息相关。
由于Ras 基因突变会使Ras蛋白质过度活化，进而使癌细胞快速生长，易使病况急速恶化，因此如何去抑制Ras基因蛋白质就相当重要。
陈志铭博士表示，由于Ras基因靶向药研发难度高，过去10-20年来国际医学界始终未能研发成功，而国鼎生技公司2006年研发出全球第一个抑制Ras的靶向药物安卓健（Antroquinonol），现在更针对非小细胞肺癌进入第二期临床试验，最快可望在3年内通过美国食品药物管理局与台湾卫生福利部的药证申请。
安卓健一期临床试验发现，晚期非小细胞肺癌患者在4周的治疗中靶病灶评估疾病稳定，连续服用三个月后，近六成肿瘤变小，有效延长了患者的生存期。
该项新药第一期临床试验在三军、台北荣总两家医学中心进行，结果已证实其安全性与有效性。
该项计划负责人、怡仁医院董事长吴首宝指出，Ras是导致许多癌症的关键基因，包括肺癌、大肠直肠癌、胰腺癌等患者中，约三成为Ras基因突变，而Ras基因突变的癌症病患目前无药可医。
以肺癌为例，因为无药可用，晚期Ras基因突变的肺癌患者，平均一年的死亡率高达六至七成。
国内所研发出的牛樟芝萃取物，被医界视为肺癌治疗一大突破，可望成为全球第一个抗肺癌Ras基因靶向药物。
最近美国FDA核准进入第二期临床试验，由美国Johns Hopkins医学中心肿瘤科与医学教授David S.Ettinger担任计划主持人。
吴首宝表示，由於末期Ras基因突变的肺癌患者急需药物治疗，在第二期临床研究结束後，美国FDA就会给予特殊的临时药证，让患者自费使用。
Ras基因及其调节异常与肿瘤发生的研究进展
Ras基因及其调节异常与肿瘤发生的研究进展【摘要】癌基因不可逆的积累突变和失调是恶性肿瘤发生的重要分子机制,其中Ras基因突变、过量表达与肿瘤发生发展的关系密切。
Ras癌基因与细胞癌变的关系不仅是一个重要的基础理论问题,也是肿瘤诊断、治疗及预后等具有应用前景的临床问题。
RASAL1作为RasGAPs具有GTP酶活性,可使Ras蛋白失活,进而抑制肿瘤的发生发展。
因此深入研究RASAL1基因可以进一步阐明肿瘤的发生机制,对肿瘤早期诊断及分子靶向治疗奠定基础。
【关键词】基因,Ras;基因,肿瘤抑制;恶性肿瘤的形成、进展和转移与癌基因、抑癌基因不可逆的积累突变和失调有关。
其中,Ras基因与肿瘤发生发展的关系引起人们较高的关注。
Ras基因是第一个被鉴定的人类癌基因,自从1982年Parada等首先从人膀胱癌细胞中克隆出活化的癌基因C-Ha-Ras以来[1],对于Ras基因、蛋白及其参与的信号转导通路的研究一直是分子肿瘤学的研究热点之一。
1Ras基因与恶性肿瘤的关系与肿瘤相关的Ras原癌基因家族主要分为3类:H-Ras、K-Ras和N-Ras[1],编码相对分子质量为21×103的蛋白,通常称p21[2]。
p21ras是一类重要的功能蛋白,介导生长因子、细胞因子和多种细胞外信号的信息通路,对细胞的增殖、分化、凋亡等多种生理过程发挥重要调节作用。
当Ras基因被异常活化后p21ras蛋白持续地保持活化状态,激活下游信号分子,造成细胞生长失控而无限制地增殖,进而引起肿瘤[3],其中下游信号分子有:RAF/丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、PI3K/AKT、PLC/PKC和GTP酶级联效应等[4]。
研究认为,Ras基因被异常激活的方式主要有以下几种:1)基因点突变;2)基因扩增;3)染色体异位与基因重排;4)基因甲基化改变;5)基因过量表达。
其中后4种方式少见,最常见的方式是编码区内的点突变。
Ras基因突变率在不同种类的人类肿瘤有明显不同,有文献报道,最高为胰腺癌达90%,结肠癌为40%~50%,肺癌和膀胱癌为40%,而在胃癌Ras基因的突变率较低,仅在15%左右[5]。
肺腺癌KRAS基因突变怎么治疗
非小细胞肺癌又称非小细胞癌，是肺癌常见的一种，也是目前较为高发的恶性肿瘤疾病之一，同时，根据相关的调查数据显示，肺癌在现阶段处于高发，死亡率较高的阶段。
也是目前威胁我国人民健康的头号公敌。
现在较为全新的治疗方式靶向药物治疗的出现，虽然从客观上延长了患者的生存期，但是一些靶向药物在服用不到几个月的时间就出现了抗药。
这是为什么？其中的一部分因素就是来自于RAS基因突变。
在动物基因组里存在着三种RAS癌基因家族成员：HRAS，KRAS，NRAS。
这三种基因编码的蛋白质大约有90%的氨基酸序列同源。
研究发现HRAS、KRAS、NRAS都是通过点突变被激活。
其中KRAS突变在恶性肿瘤中频发，对恶性肿瘤影响最大。
小编在此提示，NSCLC 中90%的RAS基因突变是KRAS突变，并且NSCLC中近97%KRAS基因突变涉及吸烟相关的12或13位密码子，两种密码子主要发生G-T颠换（嘧啶替换嘌呤）。
研究发现不吸烟患者中存在一种特殊的G-A转换，但尚未明确临床意义。
而KRAS基因突变在肺鳞癌中很罕见。
KRAS信号通路是EGFR和其他信号转导的下游通路，突变后的KRAS基因可获得调节细胞生长与分化能力。
这些突变抑制了KRAS的GTP酶活性，导致KRAS信号处于持续激活状态，进而引起细胞恶性转化。
作为在NSCLC发生发展中起重要作用的分子标记，若能研究出针对KRAS基因的分子靶向治疗方法，将会为NSCLC患者带来新希望。
目前抑制RAS突变的治疗方法可分为三大类：抑制RAS蛋白的合成；改变RAS膜定位；抗RAS制剂。
通过抑制突变的GTP酶下游效应分子（例如，RAF-，AKT-，MEK-，PI3K-抑制剂）发挥作用。
由于KRAS基因突变在人类恶性肿瘤中常发，很多学者投入大量时间精力在这些制剂的研制上。
其中抗RAS制剂有了一个成果，目前来说还处在研发阶段的安卓健在这个方面的优势非常突出，他是RAS 基因强效抑制剂，针对RAS基因突变，RAS基因高表达都有不错的治疗效果，目前这款抗癌新药已经让部分患者受益，更多的详情0请患者们自行查看他们的官网。
肺癌患病人群基因突变特点
肺癌患病人群基因突变特点研究不吸烟肺癌患者的机制更容易，因为他们没有受到香烟烟雾中能够改变DNA的化学物质的影响。
这有助于研究人员鉴别肺癌细胞的驱动突变和伴随突变。
“从不吸烟的肺癌患者的基因突变比较简单，”Rudin说，“他们的突变较少，但其中可能存在一个真正关键的驱动基因突变。
”第一个可能有助于理解不吸烟肺癌患者疾病机制的线索出现在21世纪初。
当时出现一种被称为小分子酪氨酸激酶抑制剂的癌症药物，它能够靶向作用于多种类型的癌症中突变的蛋白质家族成员。
临床试验研究发现，从不吸烟的女性腺癌患者和东亚人群对该药物的反应比有过吸烟史的患者更好。
2004年，三个独立研究小组发表了研究结果，揭示了该现象背后的分子机制。
该类酪氨酸激酶抑制剂能够有效对抗肺癌携带的表皮生长因子受体（EGFR）突变基因。
这些突变在临床试验中对该药物反应良好的肺癌人群中更为常见。
在美国不吸烟肺癌患者的EGFR突变率达28％，在亚洲甚至高达68％。
与此相反，在美国，这样的基因突变仅发生在5％的吸烟者和11％的有过吸烟史的患者中。
从那以后，研究人员已经确定非吸烟者比吸烟者更容易出现另外一些肺癌驱动基因突变。
“许多研究都集中在从不吸烟患者中，将之作为寻找这些驱动突变基因的一种方式。
”美国马萨诸塞州波士顿的Dana-Farber癌症研究所的胸腔肿瘤科医生Geoffrey Oxnard说。
研究人员已经确定了针对其中的一些肿瘤突变的治疗，其他的类似的研究也正在进行当中。
除EGFR突变患者之外，还有许多其他类型基因可能发生突变，这当中较多的要数KRAS突变了。
以往研究EGFR与KRAS之间的关系，发现两者通常不会同时发生突变，且KRAS 突变后会使EGFR-TKIs极易耐药，就连KRAS野生型患者仍有部分对抗EGFR单抗耐药。
因此KRAS抑制剂的研发成为的重要任务，台湾药企研发的新药RAS抑制剂Antroquinonol （安卓健）目前正于美国开展药物二期临床试验，它是目前唯一一个针对RAS基因的小分子靶向药物。
痰脱落细胞ras基因突变在肺癌诊断中的意义
痰脱落细胞 ｒ ｓ 因突变在肺癌诊断 中的意义 ａ基
谭 敏 宾晓农 ： 陈家垄 ： 广东广州 ５ ０ ２ １ １０ ２ 、 Ｆ） 医学院化学致癌研究所 Ｈ 广东广州 ５ ０ ８ １ １２ 广东省 中医 院病理科
摘
要 目的 探讨 痰脱 落细胞 中 ｒ 基 因突变在肺 癌诊 断 中的价 值及危 险度 。方 法 收 集 ６ ａ ｓ ６例肺
Ｔ Ｎ Ｍ ｎ Ｂ Ｎ Ｘ ａ ｎ ｎ 。 Ｃ Ｅ ｉｋ ｎ 。 Ａ ｉ Ｉ ｉｏｏ ｇ Ｈ Ｎ Ｊ ａ ｕ ｇ
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法尼基转移酶FTase是抗癌治疗剂中最有潜力的靶点，控制Ras的法尼基化能够控制致癌基因Ras的功能。大量的Ras法尼基转移酶抑制剂被合成并通过活性测试，大致分为3类：①FPP类似物例如：羟基法尼基磷酸、氧代磷酸、羟基磷酸类似物等；②CAAX肽链类似物例如：BZA-5B、BzA-2B等；非肽类三轮列法尼酰基转移酶抑制药如：SCH44342、SCH54429、SCH66336(10nafarnib)。③双底物抑制剂如膦酸类似物，磷化氢抑制剂BMS-185878、BMS-186511、BMS-214662等。
FTase和GGTase抑制剂在动物肿瘤模型细胞培养中表现很强的生长抑制和抗癌活性，而在动物上并没有表现非特异性的毒性。特异性抑制和非特异性的毒性与现在的化学治疗药形成了对比。最近发展的口服FTase抑制剂在体内具有较高的生物利用度和选择性的抗肿瘤活性，它们的潜在作用将来可能最终用于治疗人类的恶性肿瘤。对部分作用于Ras信号转导通路抑制剂的研究证明，它们可以诱导肿瘤细胞的凋亡或停留在Go／G1期，这表明它们的作用机理不仅仅是抑制细胞生长而是肿瘤细胞毒素。近年来，进行多个药物的联合应用和针对该通路多靶点药物的开发已成为趋势。该类代表化合物Antroquinonol可透过血液的传递进入癌细胞，它会与FPP在脂肪酸转移酵素上的结合区相互竞争，并使RAS的修饰作用受到阻碍，从而抑制癌细胞的生长分化。目前实验表明安卓健（Antroquinonol)可以同时抑制FTase和GGTase的活性，对癌症的治疗更具广谱性。有专家指出，在正常细胞中即使抑制了FTase或GGTase的活性之后，它并不会对RAS的活性影响太大，即不会对正常细胞造成伤害，这保证了研发药物的安全性及耐受性。
Ras是人类肺癌基因中最容易突变的基因之一，因此发展以Ras信号转导通路为靶点的抗肿瘤抑制剂具有很好的药学前景。最有希望的新型恶性肿瘤抑制剂是法尼酰基转移酶抑制剂。这类化合物是在致癌基因Ras功能依赖于翻译后修饰的机制研究的基础上发现的。与许多常规的化学治疗药相比，法尼基转移酶抑制剂具有选择性并且动物实验已经证明没有全身系统毒性，现在许多口服药物已经进入临床研究阶段。
肺癌患者Ras基因的靶向治疗企图达到抑制肿瘤细胞的同时，最大程度降低对正常细胞的伤害。靶向治疗，顾名思义，首先要找对靶点，这就是靶向治疗前基因检测的作用。
对于肺癌患者来说，目前最常检测的靶点为EGFR、ALK两种，主要原因是由于针对这两种靶点的靶向药物研究已有相应的治疗方案，即EGFR抑制剂、ALK抑制剂的研发已有成果。除EGFR、ALK外，还有一个基因同样在肺癌驱动基因中占比很重，即Ras基因。研究表明，肺癌患者Ras基因突变概率高达15%—30%的，其中，突变种类主要为Kras基因。
Ras基因在多种细胞活动中，负责重要的讯息传递作用，例如：肌动蛋白、细胞存活、基因表达 、细胞周期、膜泡运输。Ras突变最常见的位点是12、13、6l密码子。经研究发现有许多肿瘤的致癌基因和抑癌基因产物定位在Ras-MAPK通路上，这使Ras和Ras-MAPK通路成为很好的抗癌药物制剂靶点。因此Ras抑制剂可以有效的对抗Ras突变诱导的肿瘤。其中一个对策就是通过抑制Ras的翻译后修饰最终在体内阻碍致癌基因Ras的功能。Ras在翻译后修饰经历许多步，但是只有法尼基化是Ras定位于细胞膜和细胞转化活性必须的。因此通过抑制法尼基转移酶可以抑制Ras变异。当然，有许多含有CAAX序列的Ras蛋白需要另外的棕榈化以使之稳定的与膜相连，因此可以抑制其他酶的活性达到抑制Ras的功能。