第10讲基因与癌症
癌症遗传机制的生物学基础解析
癌症遗传机制的生物学基础解析癌症是一类复杂而严重的疾病，其发生和发展涉及到多种因素，包括遗传因素。
对癌症遗传机制的深入理解可以帮助我们更好地认识和治疗这一疾病。
本文将对癌症遗传机制的生物学基础进行解析。
1. 基因突变与癌症基因突变是癌症发生的主要原因之一。
细胞内的基因组受到各种外界和内在因素的影响，从而导致基因发生突变。
这些突变可能会导致细胞失去正常的生长和分化控制机制，从而形成肿瘤。
2. 癌症相关基因的发现通过对癌症发生和发展过程中的基因变化进行研究，科学家们发现了一些与癌症相关的基因。
例如，TP53基因被认为是最常见的癌症相关基因之一，它编码的蛋白质可以参与细胞周期的调控和DNA损伤修复。
当TP53基因发生突变时，细胞对于异常增殖和DNA损伤的反应能力将会受到影响，从而导致癌症的发生。
3. 癌症的遗传易感性除了上述的基因突变，个体的遗传易感性也对癌症的发生起到重要的作用。
一些家族性癌症病例揭示了一些人群对于特定类型的癌症具有遗传易感性。
比如，乳腺癌和卵巢癌在一些家族中呈现出较高的发生率，这提示遗传因素在其中的作用。
4. 癌症的致癌基因和抑癌基因在癌症发生和发展的过程中，和细胞分裂、DNA修复、凋亡等相关的基因起到了重要的作用。
一些致癌基因如RAS和myc等，它们可以促进细胞增殖和抵抗细胞凋亡。
与之相对应的，人体中还存在一些抑癌基因，如p16和BRCA1等，它们可以限制细胞的异常增殖和促进细胞的凋亡。
5. 癌症的遗传测序和个性化治疗随着遗传学和生物技术的发展，人们可以通过对个体基因组的测序来了解其对于癌症的易感性，并根据个体的遗传信息制定个性化的治疗方案。
这为癌症的治疗带来了新的可能性。
综上所述，癌症的发生和发展涉及到多种遗传机制，包括基因突变、遗传易感性、致癌基因和抑癌基因的功能异常等。
对这些遗传机制的深入研究有助于我们更好地理解和治疗癌症，同时也为个性化治疗策略的制定提供了理论依据。
然而，目前对于癌症遗传机制的认识仍然有限，后续的研究仍然任重道远。
致癌基因及癌症护理课件
利用免疫细胞或免疫分子针对致癌基因的表达产 物进行攻击，以消除肿瘤细胞。
基因疗法的前景与挑战
前景
随着基因组学和分子生物学研究的深入，针对致癌基因的基 因疗法将为癌症治疗提供更多有效的手段，有望改善患者的 生活质量和预后。
挑战
基因疗法的安全性和有效性仍需进一步验证，同时存在技术 难度大、成本高等问题。此外，伦理和法律问题也需要考虑 和解决。
05
癌症护理的未来展望
新型癌症护理技术的研发
1 2 3
人工智能在癌症护理中的应用
利用AI技术进行数据分析、预测模型和智能诊断 ，提高癌症治疗的精准性和个性化。
细胞免疫疗法的发展
细胞免疫疗法是一种新兴的治疗方法，通过激活 患者自身的免疫系统来攻击癌症细胞，具有巨大 的潜力。
新型药物研发
针对癌症基因突变和信号转导通路，研发更加高 效、低毒的靶向药物和免疫药物。
提高癌症护理质量的措施
建立完善的癌症护理体系
整合医疗、康复、心理和社会支持等多方面的资源，为患者提供 全方位的护理服务。
加强医护人员的培训和教育
提高医护人员对癌症护理的专业知识和技能，培养其人文关怀和同 理心。
推广癌症预防和早期筛查
通过健康教育、筛查计划和预防措施，降低癌症的发病率和死亡率 。
癌症护理领域的未来发展趋势
根据筛查结果，医生可以 制定针对性的治疗方案， 提高治疗效果。
降低治疗成本
早期发现和治疗癌症可以 降低治疗成本，减轻患者 和社会的经济负担。
癌症患者的心理护理与支持
提供心理支持
建立社会支持网络
癌症患者常常面临巨大的心理压力，医护 人员和家属应提供足够的心理支持，帮助 他们克服恐惧和焦虑。
癌基因和癌的分子生物学_RobertA_Weinberg
这 也 许 可 以解 释 象 石 棉 那 样 的 非诱变 性 物质
。
基干分化 的治疗
最 后 上 述 模 型的 一 个 含义 是 只 要 我们懂得 怎
, ,
的 作 用 或 某些 饮 食 缺 陷 和 某 些 激 素 的作 用
样使癌 细胞 回 复 到 正 常状态
,
就应 该 有 可 能 达 到 回
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促进 的重要性
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年第2 期〕
癌基 因和癌 的 分 子 生 物 学
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译
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基 因 转化 实 验 使 得 在 各 种 人 类 肿 瘤 细 胞 的
DN A
细 胞 癌 基 因 都具 的 特性
这些癌 基 因来 源于 位 于 正
。
中检 测 出 活 性 转化 序 列 成 为可 能
目前
,
这 种 治 疗 不 是 基 于 杀死 癌 细 胞 ( 同
,
,
可使 人体 致癌 的 物质 是 通 过在 大 鼠 身 上
。
时 也 杀死 正 常 细 胞 ) 的 物 质 而 是 基 于 诱 发分 化 的 物
诱 发癌来 确 定 的
用 的敏 感 性 上 这 一点
。
但 这 一 方法 并不 令人满意
,
。
,
因为
,
起初 它
们 并 不 是 通过 细 胞
有 点 自相 矛 盾
。
D N A 的基 因转 化
,
,
而是 通 过 与
植 生 长 和 在原 代 基 础 上 使 之 永 久 繁 殖 的
分子生物学--癌症课件
G D P /G T P结 合 区 ， 突 变 可 十 六 烷 酸
激 活 原 癌 基 因
负 责 膜 的 附 着
图 19-16R as蛋 白 的 结 构 。 (仿 B .L ew in:《 G E N E S》 Ⅵ ,1997,Fig.35.20)
c-Ha-ras 正常细胞 膀胱癌 肺癌
Ki-ras 正常细胞 肺癌 结肠癌
病毒癌基因（viral oncogene, v-onc）：病毒所携带的 致癌基因
细胞癌基因（ cellular oncogene, c-onc ）或原癌基因 （proto-oncogene）：细胞中与病毒癌基因同源的基因。
(二)细胞癌基因（ cellular oncogene, c-onc ）或 原癌基因（proto-oncogene）
N-ras 正常细胞 神经母细胞瘤 肺癌
12
59
GGC/Gly GCC/Ala
GTC/Val GCC/Ala
GGC/Gly GCC/Ala
GGT/Gly GCA/Ala
TGT/Cys GCA/Ala
GGT/Gly GCA/Ala
GGT/Gly GCT/Ala
GGT/Gly GCT/Ala
GGT/Gly GCT/Ala
ras终产物是P21，是一种G蛋白
GAP能激活P21的GTPase活性，使P21-GTP 降解成P21-GDP。
正常细胞中，P21几乎全部与GDP结合
点突变后，改变P21的构象，使GAP不能识别 和激活GTPase活性，使P21处于活性状态。
效 应 区
5 22 30 40
N
C ys
109 120 186aa
p19 ARF拮抗Mdm2 活性， 增强p53的稳定性
基因与癌症关系
基因与肿瘤的关系可能提供癌治疗的新途径。
持保留态度的人则认为癌变是一个多阶段的过程，把它看作只需要一个癌基因的激活的结果似乎是过于简单化了。
尤其是在正常细胞中癌基因也并不是完全不表达的。
这一现象的发现使问题更为复杂化。
迄今为止，已分离的癌基因多与致癌的RNA病毒有关，而且都是依据它们对小鼠成纤维细胞转化受体系统的致癌活性来判定的当前细胞生物学研究的热点课题中，我最感兴趣的是基因与肿瘤的关系，因为在当今社会，肿瘤的发病率越来越高，且其死亡率也居高不下。
那么到底是什么导致其愈演愈烈的趋势呢？我认为这个话题与人类的生活有着密不可分的关系。
所以进行以下学习和探讨。
细胞微环境的变化，包括基因甲基化的变异以及各种特定基因表达的异常都和疾病发生有关。
越来越多的证据显示基因表达的异常将导致各种疾病的发生，尤其是肿瘤形成。
基因是DNA分子上的一个个片段，经过转录和翻译能合成一条完整的多肽链。
肿瘤的形成涉及到有关蛋白质及其复合物的结构、功能和相互作用异常。
（一）癌基因的激活与肿瘤的发生癌基因是细胞内控制细胞生长和分化的基因，它的结构异常或表达异常，可以引起细胞癌变；病毒癌基因存在于病毒基因组中的癌基因，它不编码病毒的结构成分，对病毒复制也没有作用，但可以使细胞持续增殖；细胞癌基因存在于生物正常细胞基因组中的癌基因，或称原癌基因。
癌基因可以分成两大类：一类是病毒癌基因，指反转录病毒的基因组里带有可使受病毒感染的宿主细胞发生癌变的基因，简写成V-OnC；另一类是细胞癌基因，简写成c—onc，又称原癌基因（proto-oncogene），这是指正常细胞基因组中，一旦发生突变或被异常激活后可使细胞发生恶性转化的基因。
换言之，在每一个正常细胞基因组里都带有原癌基因，但它不出现致癌活性，只是在发生突变或被异常激活后才变成具有致癌能力的癌基因。
癌基因有时又被称为转化基因（transforming gene），因为已活化的癌基因或是从肿瘤细胞里分离出来的癌基因，可将已建株的NIH3T3小鼠成纤维细胞或其他体外培养的哺乳类细胞，转化成为具有癌变特征的肿瘤细胞。
基因与癌症的发生与治疗
基因与癌症的发生与治疗在电影《千钧一发》中，虚构了一个这样的世界：基因筛选大行其道，许多父母都会寻求生殖技术的辅助，生出“完美”的孩子——漂亮、高智商、健康长寿，没有基因缺陷。
人们依据基因去预测一个人的未来，完美的基因就是最光鲜的履历。
虽然电影中的情节在伦理上尚有探讨空间，但的确反映了基因对我们的重要性。
基因与人类的许多疾病，包括癌症，有着密不可分的关系。
不同的基因型，可能左右着我们患上癌症的风险，或影响着病人对治疗药物的反应。
基因突变与癌症的发生基因是带有遗传信息的DNA片段，存在于人体几乎每一个细胞里。
每时每刻人体都在新陈代谢，细胞也在不断死亡和新生，而你之所以还是你，是因为你的基因在严格地复制，使遗传信息在新老细胞间忠实地传递着。
然而，人类的基因组中约有30亿个碱基对，每一次细胞分裂，都要一一复制，难免会出现一些差池，导致一些基因不能复制如初，发生突变。
如果这些突变发生在特定的某些位点上，就有可能使一个正常的细胞脱离正轨，成为癌细胞。
我们可以将发生在人体中的突变分为两种：生殖系突变（或遗传突变）和体细胞突变。
顾名思义，生殖系突变是生殖细胞中的突变，由父母突变的生殖细胞孕育出的子代个体，全身都带有这样的突变，也可以遗传给后代。
（图片来源：网络）以上图为例，父亲的全部细胞(A)或部分细胞(B)或仅生殖细胞(C)中带有某突变，假设他的孩子继承了这一突变，那么孩子全身的细胞都带有该突变，当然也包括孩子的生殖细胞，因此这样的突变可能一代一代不断传承下去。
家族性的遗传疾病就是通过这种方式世代相传的。
一个有名的例子是影星安吉丽娜·朱莉，通过基因检测，确定她携带遗传缺陷基因BRCA1，医生估测她患乳腺癌和卵巢癌的几率分别为87%和50%。
朱莉权衡后，最终选择切除双侧乳腺、卵巢和输卵管，以降低患癌风险。
而体细胞突变则是后天获得的，通常只存在于身体的特定部位或组织，也不遗传给后代。
（图片来源：网络）上图所示，由于环境的影响等因素，孩子在发育中意外获得了父母没有的某种突变。
第二十八章 致癌基因与癌症
第二十八章致癌基因与癌症所有高等真核生物一个主要的特征是机体生命期的有限性，即便是生长和分裂规律性极强的单个体细胞也是如此。
然而，癌细胞却是一个特例，它们是失去正常生长控制的一类变种细胞。
癌细胞可以在不适宜的位点生长或无限繁殖。
这对于它们的宿主机体可能是致命的。
当细胞永生(Immortalization)时会发生三种类型的变化(图28.1):•无限繁殖(Metastasis)，即具有无限生长的特性(此时在表型中不一定有其它变化)。
•转化(Transformation)指难以观察到生长的正常限制因素。
例如，转化细胞不再需要细胞生长所需的一些因子。
•转移(Matestasis)指癌细胞获得侵染正常组织的能力，这样癌细胞才能从原组织中转移并在体内的其它细胞或组织中生长。
为了研究使细胞不受正常控制产生肿瘤的异常特征，我们需要在体外比较正常细胞和转化细胞的生长特点。
转化细胞的体外培养比较容易，但它们对应的正常细胞的体外培养则非常困难。
当细胞被从脊椎动物的体内取出转移到培养基上培养时，它们会分裂几个循环，但此后会进入衰老(Senescent)阶段，细胞生长终止。
随后细胞进入危机期(Crisis)而死亡。
能生存下来的细胞具有了无限分裂的能力，但在这一过程中它们的特性已经发生了改变。
危机期的特点了解甚少，而且也不了解那些使细胞适应在培养基上生长的分子变化，但原则上，这些构成了无限繁殖的过程(转择的特性因种和组织的不同而异。
一般来说，鼠细胞在～12代度过危机期。
尽管人细胞很少能体外生长，而仅有某些特殊种类的人细胞能够生长，事实上人细胞在～40代进入危机期)。
由于危机期存在，大多细胞有有限的生命期，这可使我们从两方面研究未转化细胞，但均不完美：•原始细胞是直接从机体中取出的细胞的下一代。
它们如实地模仿体外表型，但大多情况下只能存活很短一段时期，因为培养基在危机期被用尽。
•度过危机期的细胞形成非致癌细胞系(Nontumorigenic cell line)。
10 人体健康与重大疾病(1)
Evidence from X-inactivation mosaics demonstrates the monoclonal origin of cancers
z 癌的发生是一个多次突变积累的复杂过程， （通常认为，单个突变不足以引起肿瘤 ）
癌变的多步模型---结肠癌
细胞癌变的分子机制
1) 细胞癌变的关键是正常细胞生长与分裂 的失控. 2) 细胞癌变形成肿瘤细胞，肿瘤细胞分裂 产生的子代细胞也是肿瘤细胞，肿瘤细 胞还能转移、扩散到其他部位形成新的 肿瘤； 3) 癌变通常发生在必需不断更新的组织细 胞, 由于频繁复制可积累突变.
¾ 常见 抑癌 基因
The p53 ：pathway of cell cycle control
－－－或促进修复，或诱导凋亡
DNA damage
γ-IR UV
ATM P Chk2
P53
?
MDM2 p21 GADD45 Bax Apoptosis
G1/G2 arrest DNA repair
P53
e.g. Osteosarcoma 骨肉瘤 Lung carcinoma 肺癌 Renal cell carcinoma 肾癌 Leukemia 血癌 Breast cancer 乳腺癌 Bladder carcinoma 膀胱癌 Prostate carcinoma 前列腺癌 Cervical carcinoma 宫颈癌
Mdm2
Fast degradation
The p53 ：pathway of cell cycle control
Retinoblastoma
RB基因:导致视网膜纤维瘤
1:20,000 live births
Rb mutations have been found in various tumors with penetrance << 100%
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• 1970 年 H.Temi 和 Dulbecco 发 现 致 癌 的 RNA病毒中存反转录酶，提出了原病毒 假设，认为RNA病毒通过反向转录和正 向转录以及与宿主细胞DNA发生交换或 重组，能形成癌基因。 • 1976年H.Evarmus和J.M.Bishop发现鸟类 肉瘤病毒中含有致癌基因。被命名为病 毒癌基因(Virus oncogene V-onc). • 80年代初通过很多实验证实了癌基因的 存在。
辐射
晚期： 引发细胞凋亡。
p53蛋白与 抑制有关 的各功能 区的活性
第三节 癌基因产物的结构，功 能和细胞癌变。
• 一 . src基因 • src的产物p60src具有TPK（酪氨酸蛋白激酶） 活性，与细胞的增殖和转化有关。Src蛋白有 四个结构域： （1）N端十四烷基化位点是和膜结合的位点 （2）SH2（src homology region-2）结构域。 (3) 416位Tyrh和自身磷酸化有关。 (4) 而527位Tyr的磷酸化位点。
RB E2F P
Phosphorylation of
Fig . 19- p21 and p27 inhebit assembly and activity of cdk4,6-cyclin D and cdk2-cyclinE by CAK. They also inhibit cycle progression independent of RB activity. P16 inhibits both assembly and activity of cdk4,6-cyclin D.
几种和G0/G1或G1/S期控制有关的蛋白是肿瘤抑制物
p16 , p21 , p27可结合cyclin-CDK复合物使其失活
P cdk4,6 cdk4,6 cyclin D cyclin D Assembly RB cdk 2 c cylinE cdk 2 cylinE p21,p27 p16 CAK P cdk 2 cylinE p21,p27 p21,p27 cdk4,6 P cyclin D p16 P
在细胞周期中Rb磷酸 化受到调控 G0/G1 去磷酸化， G1末至G2末被细胞周 期蛋白CDK复合物磷 酸化。
非磷酸化的Rb可 结合转录因子E2F及 许多肿瘤抗原。
肿瘤抗原(SV40T,Ad E1A)和Rb结合
RB
位于13q14，编 码视网膜母细胞瘤 蛋白 Rb，能结合肿 瘤抗原,（SV40 T抗 原）调控细胞周期， 抑制细胞增殖，最 早在视网膜母细胞 瘤的研究中被发现。
• 1987年Stanbridge等分离了人类13号染色 体，将它注入培养的成骨肉瘤细胞中， 结果导致了癌细胞逆转， • 同年李文华把Rb转化到培养的癌细胞中 使其逆转。 • 更进一步证明了Rb的抑癌作用。他克隆 了Rb全长的cDNA，发现其产物是一种长 928氨基酸，分子量为105Kda的蛋白质。
生长因子
分泌蛋白
癌 基 因 的 类 型
生长因子受体
各种受体激酶，受体
G-蛋白/ 信号传导
GTP结合蛋白
胞内Tyr激酶
膜结合蛋白，胞液蛋白
Ser/Thr激酶
胞液蛋白
信号分子
调节物
转录因子
Leu拉链蛋白，转录 因子，甲状腺激素受体
二．原癌基因
• 1、原癌基因产物及其分类 • 原癌基因指存在于细胞基因组中的在一 定条件下可以被激活改变了细胞原有的 遗传信息，使细胞发生了恶心转化的基 因。 • 根据原癌基因产物在细胞的位置分为 第一类是与膜结合的的蛋白，如 erbB,neu,fins,mas ,src基因产物。
• 第二类是可溶性蛋白，包括mos,sis,fps 基因产物。 第三类是核蛋白，如myc,ets,jun,myb等基因 的产物。
•
2，原癌基因的表达调控
• • • • •
点突变 LTR插入 基因重排 缺失 基因扩增
3、基因互作与癌基因表达
染色体构象对原癌基因表达的影响 原癌基因终产物对基因表达的影响 抑癌基因产物对对原癌基因表达的影响 外源信号对原癌基因表达的影响
P53
p53蛋白是一种肿瘤抑制 物，一半以上的癌变都与P53的 缺失或突变有关。 p53蛋白是四 聚体， 突变具有显性失活的效应
• p53的功能: （1）一种可能是野生型p53与细胞中某些T抗 原的类似物结合，抑制了它们的活性; （2）p53也是一种DNA结合蛋白，它能识别长 10bp两侧对称的模体，并激活含多拷贝这 种基序的启动子的转录。 (3)在有的座位上它可能阻遏其靶基因。 (4) p53通过调节基因的表达来控制细胞周 期，缺乏这种调节就会导致细胞无限制生 长。 (5) p53突变具有显性失活的效应。
DNA肿瘤病毒
• 转化病毒:SV40的T抗原; 人乳头瘤病毒 (human papillomavirus ，HPV) 的E6E7; 腺病毒的E1A，E1B • 转化病毒带有癌基因其产物可使肿瘤抑制物 失活。即减弱抗癌基因的功能
一些DNA病毒 感染宿主细胞后不发 生裂解， 而是潜伏 在细胞中，并整合到 宿主基因组中，表达 病毒癌蛋白， 引起 宿主细胞转化。如： 多瘤病毒家族 （SV40)，人乳头瘤 病毒家族，腺病毒家 族。
正常细胞与癌细胞比较
体外细胞培养
原代培养细胞（血清依赖,接触
极限(大部分细胞 死亡，少数存活) 确立细胞系 (永生化) 转化(失去血清依
赖、接触抑制；形 态改变、聚集，长 成病灶)
抑制 ,有限寿命）
生 长 转 化 过 程
转移癌细胞转移
到别的组织，产 生新的克隆
癌细胞
• 确立细胞系:
• （1）贴壁依赖性（Anchorage dependence）细 胞附着在固体基质或薄膜的表面。 • （2）血清（或生长因子）依赖性（serum or growth facto dependence）： • （3）密度制约抑制 （Density-dependent inhibition）： • (4） 细胞骨架的形成 （cytoskeletal organization）。细胞是扁平 的，而且延着附着基质的表面沿伸。
• Kundson早在1971年提出著名的 “ 二次突 变假设（two mutation hypothsis）”。 • 后来遗传学家发现家族性患儿的体细胞中13 号染色体存在缺失（13q14），表明该区域可 能存在与视网膜母细胞瘤发生有关的基因Rb。 • Sparkes(1980)将Rb基因定位于13q14。 • Benedict（1983）提出位于13q14的Rb的一对 等位基因均失活才会产生该肿瘤。表明Rb是 以隐性方式起作用。 • Stephe等（1986。
第十讲 基因与癌
产物活性改变 结构改变 产物失活 调控区的突变 癌基因 产物数量 染色体重排 的改变 扩增 均染区 易位－改变了调控 插入－插入致癌病毒，引入强启动子 缺失－缺失抗癌基因和负调控序列 双微体
第一节 肿瘤细胞的特点
1. 癌症
多细胞器官性的疾病，这些器官的细胞生长异常， 失去调节，并常伴有异常分化，形成瘤。在高等脊椎 动物中及植物中都有发现。癌细胞与正常细胞相比呈 现以下特征:
增加转录
•
病毒转染使正常原癌基因受病毒强启动 子调节，如c-moc, 或被整合在附近的反转录病 毒反式激活, 如 c-myc, c-myb , c-ref.
插入c-myc 基因不同位 置的 鸟类白血病病毒 (avian leukosis, ALV)通 过通读来打开编码的外 显子 病毒增强子偶尔 作为启动子，录转 编码区
1） 2） 3） 4） 5） 6） 7） 8）
无限繁殖 接触抑制现象丧失 癌细胞间粘着性减弱 易被凝集素凝集 粘壁性下降 细胞骨架结构紊乱 产生新的膜抗原 对生长因子需要量降低
(1)无限生长（Immortalization），此和生长 控制发生改变有关。 (2)转化（transformation），失去了生长的 正常抑制，例如不受生长因子的支配。 (3)转移（metastasis）
与RNA 病毒不同，DNA 病毒癌蛋白在细胞中没有对 应物。 它通过合成病毒癌蛋 白，作用并抑制宿主TSG蛋 白而引起细胞转化。 许多新的肿瘤抑制基因 是在病毒癌蛋白与TSG蛋白 相互作用的研究中被发现的。
RNA反转录病毒
• RNA反转录肿瘤病毒分为急性和漫性两种。 • 慢性肿瘤病毒是野生型反转录病毒，不 带有癌基因。 • 急性肿瘤病毒是缺陷型反转录病毒，在 其基因组中带有来源于动物的癌基因(v0nc)。需助病毒的存在才能复制与表达。 • V-onc的功能和突变的原癌基因相似。 • 漫性肿瘤病毒是依赖LTR中的强启动子作 用细胞癌基因，诱发癌变。
• (1)p53是一种DNA结合蛋白(转录因子)，可识 别10bp的回文模体，其第120-290位氨基酸的 区域负责这种与特定靶顺序的结合。 • (2)可激活含多拷贝模体启动子转录。p53还可 以阻遏某些不含有以上模体的基因，其机制不 明。 • (3) p53也 能和损 伤的 DNA结合 （第 310-390 位），此C-端的功能区可以识别单链DNA区。 • (4) p53是四聚体，其突变体具有的显性失活调 控的作用。
P53等位基因的缺失或突变 都可使细胞生长不受限制
野生型限制细胞 生长
缺乏p53细胞生长 不受控制
突变亚基因阻碍 四聚体功能，细 胞生长不受限制
DNA的损伤激活 p53,在细胞周期不同阶 段引起不同结果： 早期： 通过诱导p21
对CDK-cyclin 激酶的抑制， 激活限制点，阻止细胞周 期前进直到损伤修复。
• 接着又分离到一个30Kb的cDNA片段，用此 片段可检测到13q14带70Kb区域的基因。 • 同年眼科专家Dryja发现Rb失活时可以致瘤， 杂合子（Rb+/Rb-）易被诱变而失活； • 他还发现经眼球摘除手术能存活下来的患 儿长大后易患成骨肉瘤，乳腺癌和小细胞 肺癌。 • 1986年Friend将13q14位点的Rb经cDNA克 隆制成各种探针，检查很多例骨肉瘤和组 织肉瘤患者发现约50%的患者Rb基因纯合 缺失。