解热镇痛和非甾体抗炎药

1961年其代谢产物羟布宗和Y-酮保 泰松问世。
代表药物
结构和命名
4 3 5 1N 2N
OH O
O
4-丁基-1-（4-羟基苯基）-2-苯基-3,5-吡唑烷二酮
4-butyl-1-(4-hydroxyphenyl)-2-phenyl-3,5-pyrazolidinedione
临床应用
本品具有消炎 抗风湿作用，且 毒副作用小，临 床用于治疗痛风、 类风湿性关节炎 及强直性脊椎炎。
4.水杨酸反应 剂量过大（5g/日）出 现，有头痛、旋晕、恶心、呕吐、耳鸣、听 力障碍，是中毒的表现，严重者有过度换气、 酸碱平衡障碍、高热、精神错乱，应立即停 药。 5.瑞夷（Reye）综合征 在有病毒感 染发热的小儿或青年服用易发生，表现 为惊厥、呕吐、谵妄及昏迷等，少见但可致 死。 水痘或流行性感冒等病毒性感
理化性质
O
1、酸性
N
COOH
2、水解反应
Cl
O
O
CO CH3 O H N
O
COOH N O
H
5-甲氧基-2，3-二甲基-1H-吲哚 5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸
OH O
Cl Cl
对氯苯甲酸
所得到水解产物均可以被氧化成有色物质。
3、鉴别反应
A、indomethacin的NaOH溶液+重铬酸钾+硫酸 紫色 B、indomethacin + 亚硝酸钠 + HCl 绿色 黄色
HO H N O CH3
N-（4-羟基苯基）乙酰胺
N-(4-hydroxyphenyl)acetamide
理化性质
本品为白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦；易溶于 热水或乙醇，略溶于水。
室温下在干燥空气中很稳定，暴露在潮湿环境中会发生 水解，生成对氨基酚，毒性较大，进一步氧化成醌亚胺 类化合物，颜色由黄色、红棕色变成暗棕色，故应避光 保存。
aspirin的水溶液加热放 冷后，与三氯化铁溶液反应， 呈紫堇色。
此法可区别阿司匹林和水杨酸。 （水杨酸与三氯化铁溶液反应， 即呈紫堇色）
临床应用
具有较强的解热、镇痛和消炎抗风湿作用。
临床上用于：感冒发烧；
头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经等； 是风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药物。
有抑制血小板聚集作用，可预防和治疗血栓形 成和心肌梗死；
（αS）-6-methoxy-α-methyl-2-naphthaleneacetic acid
临床应用
本品适用于治疗风湿性及类风 湿性关节炎、强直性脊椎炎等。
本品光照可缓慢变色，需避光保存。
2.5 苯乙酸类非甾体抗炎药
双氯芬酸钠(diclofenac sodium)
结构与命名
O NH
ONa
Cl
解热镇痛药的分类
水杨酸类: 阿司匹林 吡唑酮类： 安乃近 解热镇痛药
乙酰苯胺类： 对乙酰氨基酚
解热镇痛药
1.1 水杨酸类解热镇痛药
发展史
植物来源的水杨酸是人类最早 使用的药物之一。 早在15世纪就有记载咀嚼柳树 皮可以减轻疼痛。1838年，人们 从植物中提取得到水杨酸，1860 年Kolbe首次用苯酚钠和二氧化 碳成功地合成得到水杨酸，从而 开辟了一条大量且廉价合成水杨 酸的途径。
两类药物并无本质区别，在化学结构和抗 炎机制上都与肾上腺皮质激素类抗炎药不 同，现也统称为非甾体抗炎药（NSAIDs ）
第一节 解热镇痛药
共同作用
解热作用
作用于下丘脑体温调节中枢，同时 还可抑制前列腺素的合成与释放, 使升高 的体温调节降至正常。 使发热病人的体温恢复正常 对正常人体温无明显影响
镇痛作用
OH COOH
水 杨 酸
1875年Buss首次将水杨 酸钠作为解热镇痛和抗风 湿药物用于临床，但对胃 肠道刺激性大。
COONa
OH
水杨酸钠
1899年水杨酸的衍生 物——阿司匹林正式在临 床使用，至今已有100多 年的历史。
COOH
OCOCH3
阿司匹林
水杨酸类解热镇痛药的代表药物
结构和命名
HO O
2.6
1，2-苯并噻嗪类非甾体消炎药
吡罗昔康(piroxicam) 又名炎痛喜康，是长效抗风湿药。
结构与命名
OH O N H N
4
S
3
N2 O
O
1
2-甲基-4-羟基-N-(2-吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪 -3-甲酰胺-1,1-二氧化物 4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridinyl)-2H-1,2benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide
*
C OOH
H 3C
CH3
临床应用
本品口服后很快吸收，消炎、镇 痛和解热作用均大于阿司匹林，胃 肠道副作用小，临床上广泛用于类 风湿性关节炎、神经炎、咽喉炎及 支气管炎等，并可缓解术后疼痛、 压痛、软组织疼痛等。
萘普生(naproxen)
结构与命名
8 7 1
H CH3 C OOH
2 5
4
O
6
3
（＋）-α-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸
1.胃肠道反应
〔不良反应〕
——恶心、呕吐、加重诱发溃疡 1)酸性较强直接刺激胃粘膜引起； 2)长期使用引起胃粘膜损伤→诱发和 加重溃疡 → 溃疡者禁用。
2.凝血障碍
有出血倾向、肝功能障碍、血友病、低凝血酶 原血症、VK缺乏者禁用。
3.过敏反应
偶见皮疹、荨麻疹、血管神经性水肿、过敏性 休克
“阿斯匹林哮喘” 某些哮喘患者服 用后可产生。原因与抑制PG合成有关。 花生四烯酸有二条代谢途径：一是通过 环氧酶合成PG，另一是通过脂氧化酶生 成白三烯，具有收缩支气管平滑肌的作 用，当PG↓时，内源性支气管收缩物质 占优势→哮喘。
2.2 邻氨基苯甲酸类非甾体抗炎药
COOH
COOH
生物电子等排原理
OH
N H
水杨酸
甲芬那酸
代表药物
临床应用
用于风湿性和类风湿性 关节炎，这类药物抗炎镇痛 作用较强，但毒副作用较大。
2.3 吲哚乙酸类非甾体抗炎药
结构和命名
1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基- 2-甲基-1H-吲哚3-乙酸
1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3acetic acid
非那西丁 （1887）
它对头痛、发热、风湿痛、神经 痛及痛经等效果显著，曾广泛用 于临床。但后来发现对肾有持续 性的毒性并可导致胃癌及对视网 膜产生毒性，而被各国陆续废弃 使用。
对乙酰氨基酚 （1948）
是非那西丁的体内代谢产物。它的 解热镇痛作用优良，其毒性小。
解热镇痛药
代表药物
解热镇痛药
结构和命名
该类药物的镇痛作用与中枢镇痛药 吗啡类不同，其作用部位在外周，它仅 对头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛和神经 痛等慢性钝痛有较好作用，而对创伤性 剧痛和内脏平滑肌痉挛引起的绞痛无效， 这类药物一般也不易出现吗啡类药物的 所引起的耐受性和成瘾性。
抗炎作用
大多数有抗炎作用，除乙酰苯胺类药物外。 对风湿病、通风能减轻其疼痛症状。 不能根治,不能阻止疾病发展。
有促进尿酸排泄作用，可用于治疗痛Fra Baidu bibliotek。
小剂量（40～80mg）阿司匹林可最大限
度的抑制血小板聚集。 抑制环氧酶 → PG合成↓，TXA2 ↓ TXA2 （血栓素A2）是强大的血小板释放 及聚集的诱导剂→ 抗血小板聚集。
大剂量（0.3g）时，抑制血管壁内
环氧酶的活性 → PGI2↓， PGI2是TXA2 的生理性对抗物，PGI2↓可促进凝血和血 栓形成。
Cl
2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸钠
sodium 2-[(2,6-dichlorophenyl)amino]benzeneacetic acid
临床应用
本品是第三代非甾体抗炎药。临床用于各类类 风湿性关节炎、神经炎、术后疼痛及各种原因引起 的发热。其解热镇痛作用强于吲哚美辛和阿司匹林。 口服吸收迅速，2h可达血药浓度峰值，排泄快，长 期服用无积蓄作用，个体差异小，副作用小。
染者应慎用阿司匹林，可用扑 热息痛代替。
解热镇痛药
1.2 乙酰苯胺类解热镇痛药 发展史
NH2
NHC OCH3
苯胺
俗称“退热冰”。但后来发现 其毒性太大，特别是高剂量， 可导致出现高铁血红蛋白和黄 疸，故在临床上已不用。
乙酰苯胺 （1886）
解热镇痛药
NHCOCH3
HO
C 2H 5 O
NHCOCH3
临床应用
indomethacin是一个强力的 镇痛消炎药，临床上用于治疗风 湿性和类风湿性关节炎、强直性 脊椎炎、骨关节炎。
也可用于治疗急性痛风和炎症 发热。
2.4 芳基丙酸类非甾体抗炎药
CH3
C OOH
C OOH
H 3C
CH3
4-异丁基苯乙酸 是这类药物中首先应用 于临床的，但大剂量服 用可使谷草转氨酶增高。 布 洛 芬 抗炎作用↑，毒性↓
第二节 非甾体抗炎药
nonsteroidal anti-inflammatory agents
非甾体抗炎药的分类
1
2 3 4 5 6
吡唑酮类：羟布宗
邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸 吲哚乙酸类：吲哚美辛 芳基丙酸类：布洛芬、萘普生 苯乙酸类：双氯芬酸钠
1，2-苯并噻嗪类：吡罗昔康

2.1 吡唑酮类非甾体抗炎药
本品遇酸、碱会加速水解，水解产物为对氨基酚。
鉴别反应
1、paracetamol水溶液+三氯化铁 蓝紫色
临床应用
是临床常用的解热镇痛药，口服吸收 迅速，可用于发热、疼痛，其解热镇痛 作用与阿司匹林相同，但无抗炎抗风湿 作用，正常使用剂量下对肝肾无损害， 毒副作用下，尤其适用于胃溃疡及儿童。
是目前临床多种抗感冒 复方制剂的活性成分。
1
O O CH3
2
2－（乙酰氧基）苯甲酸
2-(acetyloxy)benzoic acid
理化性质
本品为白色结晶或结晶性粉末，无臭或微带醋酸臭，味微 酸；易溶于乙醇，可溶于氯仿和乙醚，微溶于水。
本品遇湿、酸、碱、受热及微量金属离子催化易水解成水 杨酸和乙酸；前者在空气中见光或遇氧气可自动氧化生成 醌型化合物，由淡黄色、红棕色最后变成黑色，故本品应 密封、防潮、避光保存。
O N
在5-吡唑酮的吡唑烷环上引入一 个酮基可形成3，5-吡唑烷二酮， 抗炎作用明显增高。 1949年瑞士科学家合成了具有吡 唑烷二酮结构的药物保泰松，其抗 炎作用强，但解热镇痛作用弱，被 视为治疗关节炎的一大突破，但长 期用药会对肝、肾及造血系统有不 良反应，应用日益减少。
O

N
OH
羟布宗 保泰松 （1946） （1961）
理化性质
O
OH
O N H N
S
N O
1、酸性； 2、piroxicam的氯仿溶液与三氯化铁反 应，显玫瑰红色
临床应用及特点
是1，2-苯并噻嗪类药物中第一个在临床上 使用的长效抗风湿药；具有疗效显著、作用 持久、耐受性好、不良反应少等特点。
解热镇痛药
解热镇痛药的分类
水杨酸类: 阿司匹林 吡唑酮类： 安乃近 解热镇痛药
苯胺类： 对乙酰氨基酚
炎症的发生与抗炎药的作用机制
炎症的发生相当复杂， 一般认为是当细胞膜受到某 种炎性刺激时，导致细胞膜 phospholipids 功能紊乱，磷酸脂酶A2 （PLA2)被激活，催化水解 PLA2 细胞内膜磷脂上的花生四烯 酸（AA）部分转化成为游离 Arachidonic Acid 状态的AA，释放出的AA经 过环氧化酶（COX）和脂氧 COX 化酶（LOX）两条途径进行 LOX 代谢。产出大量的前列腺素 （PGS）和白三烯（LTs）等 LTs PGs 炎症介质，从而导致炎症的 发生。
1.3 吡唑酮类解热镇痛药
发展史
N N
N
SO3 Na + -
O
氨替比林 氨基比林 安乃近 （1884）
在安替比林分子中引 入次甲磺酸钠基得到。其 解热镇痛作用显著而迅速， 可制成水溶性制剂如注射 剂、滴鼻剂等，后因发现 使用中仍可引起粒细胞减 少，且对造血系统毒性较 大，目前在不少国家已停 用。
新合成5-吡唑酮类化合物，如异 丙基安替比林、烟酰胺基安替比林， 解热镇痛作用较好，且毒性小，常 在解热镇痛药复方制剂中配伍使用。
代表药物
布洛芬（ibuprofen ） 又名异丁苯丙酸
3CH
2
H 3C
3
结构与命名
CH3
1C O O H
α-甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸
α-methyl-4-(2-methylpropyl)benzeneacetic acid
2-(4-异丁基苯基)丙酸
理化性质
CH3
含有羧基，显酸性。 可溶于氢氧化钠或 碳酸钠溶液。
解热镇痛药和非甾体抗炎药
解热镇痛药和非甾体抗炎药 是全球用量最大的药物之一，解热 镇痛药以解热、镇痛作用为主，多 数兼有抗炎和抗风湿的作用。非甾 体抗炎药以抗炎作用为主。多数具 有解热、镇痛作用。
作 用 机 制
解热镇痛药和非甾体抗炎药都是通过抑制环 氧合酶（COX）或脂氧化酶（LOX）以阻断前列 腺素类（PGs）或白三烯类（LTs）化合物的合成 与释放，从而发挥解热、镇痛和抗炎作用。