奥美沙坦酯
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在一装有磁力搅拌，油浴加热的100ml三颈瓶中加入48.50g 4（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-{4-[2-（三苯甲基四唑-5-基）苯基] 苯基}甲基咪唑-5-羧酸钠（7），加485mlN,N-二甲基甲酰胺， 18.83g粉末碳酸钾，2.43g碘化钾，16.08g 4-氯甲基-5-甲基-2-氧 代-1，3-二氧杂环戊烯（8）于50℃反应1小时，过滤，滤液旋蒸至 干残留物中加485ml乙酸乙酯，200ml水，分取有机层，水层再用 乙酸乙酯200mlx3提取。有机层用饱和食盐水洗一次，加无水硫酸 镁干燥，蒸除溶剂得 9（42.00g,74.48%）。
●
2002年4月25日，在美国上市，同年8月在德国获批准并在 10月初以商品名Olmetec上市。2006年7月以商品名“傲坦”在 国内上市销售。该品作为最新上市的沙坦类药物，其在降低舒张 压总体疗效方面明显优于其他同类产品 。
●
临床研究表明：奥美沙坦酯还可以与其它的降压药同时服用以达 到更理想的治疗效果。此外，奥美沙坦对动脉硬化、心肌肥厚、心 力衰竭、糖尿病、肾病等均具有较好作用。
4.血容量不足或者低钠患者的低血压血容量不足或者低钠患者 （例如那些使用大剂量利尿剂治疗的患者），在首次服用本品 后可能会发生症状性低血压，必须在周密的医疗监护下使用该 药治疗。如果发生低血压，患者应仰卧，必要时静脉注射生理 盐水。一旦血压稳定，可继续用本品治疗。 【孕妇及哺乳期妇女用药】当孕妇在怀孕中期和后期用药时， 直接作用于肾素血管紧张素系统的药物可引起正在发育中的胎 儿损伤，甚至死亡。一旦发现妊娠，应当尽快停止使用本药。 目前没有孕妇使用本品的临床经验。目前尚不清楚奥美沙坦酯 是否可以经母乳分泌，但哺乳大鼠的乳汁中有少量分泌。因为 对哺乳新生儿有潜在的不良影响，必须考虑药物对母亲的重要 性以决定中止哺乳或者停药。 【儿童用药】尚未建立儿童用药的安全性和有效性数据。 【老年患者用药】临床试验中，没有观察到本品在老年患者与 年轻患者之间药效或者安全性方面的总体差异，老年患者服用 本品不需要调整剂量。但是不能排除某些年龄较大的个别患者 敏感性较高的可能。
四、不良反应及安全性
临床试验显示奥美沙坦酯一般耐受性良好，具有较高安全性。不 良反应发生率和安慰剂相似。如咳嗽、全身反应乏力、眩晕、胃肠 道反应、高胆固醇血症、高甘油三酯症、失眠、皮肤潮红等不良反 应，其中以头疼、上吸道感染和流感样症状最为常见，通常情况下， 常轻微且短暂，并与剂量、年龄、及种族差异无相关性。 其推荐剂量：20 mg/d，若有必要，2周后可增至40 mg/d。因本 品阻断RAS，可导致胎儿损伤或死亡，故孕妇禁用。对婴儿有潜在 危害，哺乳期妇女慎用。动物实验显示，本品可降低大鼠肾小球滤 过分数并加剧近球细胞增殖，故对中、重度肾功能不全患者应慎用。
参考文献
[1] 上海医药工业研究院青岛国风药业股份有限公司
五、药物相互作用
健康志愿者合并给予奥美沙坦酯和地高辛或杀鼠灵，未见有相互 作用。同时给予抗酸剂［AI（OH）3/mg（OH）2］对奥美沙坦生 物利用度没有影响。奥美沙坦酯不经过细胞色素P450系统代谢，对 细胞色素P450酶没有影响;因此，该药与其它药物无相互作用，无 药酶诱导或药酶抑制作用。
六、注意事项
氢氧化钠的447.25ml水溶液，升温至回流，反应4小时，冷至室温， 静置，分去水层，有机层用1000ml饱和食盐水洗一次。有机层旋蒸， 回收二氧六环，残留液加500ml乙酸乙酯，无水硫酸镁干燥，出去 溶剂得7（157.60g,98.31%）
⑤ 4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-{4-[2-（三苯甲基四 唑-5-基）苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸（5-甲基-2-氧代-1， 3-二氧杂环戊烯-4-基）甲基酯（9）的制备
天津生物工程学院 08级 化学制药技术2班 制作人：孙彪 200802211 组员：曹小童 200802217 武海兰 200802241 李君 200802205 罗雄 200802208
目录
奥美沙坦酯的简介 奥美沙坦酯的合成工艺 用法用量 不良反应及安全性 药物相互作用 注意事项 生产厂家及相关产品
② 4,4-二甲基-2-丙基-4，6-二氢呋喃并[3,4-d]咪唑-6酮（4）的制备
在装有磁力搅拌机的2L茄型瓶中加入30.00g 4-（1-羟基-1甲基乙基）-2-丙基咪唑-5-羧酸（3），33.00g(88%)二环己基 碳二亚胺，900ml吡啶于室温下反应24小时。抽滤，洗涤，滤 液浓缩至干，残留物中加入乙酸乙酯120ml搅拌使之溶。加水 120ml，用浓盐酸调溶液pH2~3后，抽滤，分取水层，有机层 再用水20mlx2提取，水层合并。加150ml乙酸乙酯，用30%的 氢氧化钠溶液调pH至10，加适量食盐，搅拌15分钟后，静置。
④ 4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-{4-[2-（三苯甲基 四唑-5-基）苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸钠（7）的制备
在装有磁力搅拌器的10L三口圆底烧瓶中加入151.29g4，4-二 甲基-2-丙基-1-{4-[2-（三苯甲基四唑-5-基）苯基]苯基}甲基-4， 6- 二氢呋喃并[3,4-d]咪唑-6-酮（6），3026ml二氧六环，89.45g
1.肾动脉狭窄有报道称：ACE抑制剂可能使单侧或者双侧肾动脉 狭窄患者的血肌酐或者血尿素氮（BUN）升高，但还没有在此 类患者中长期使用本品的经验，但是可能会出现类似的结果。 2.肾功能损害在那些肾功能依赖于肾素-血管紧张素-醛固酮系统 活性的患者中（如严重的充分性心力衰竭患者）使用ACE抑制 剂和AT1 受体拮抗剂,可能出现少尿和/或进行性氮质免疫,性肾 功能衰竭和/或死亡(罕见)，在此类患者中使用奥美沙坦酯治疗 3.胎儿/新生儿发病和死亡3.胎儿/新生儿发病和死亡对D类妊娠 （第Ⅱ期和第Ⅲ期），直接作用于RAS的药物与胎儿和新生儿 的损伤有关。一旦发现妊娠，应当尽快停止使用本品。如果必 须用药，应当告知这些孕妇关于药物对他们胎儿的潜在危害， 并进行系列超声波检查来评估羊膜内的情况。曾经在子宫内与 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂接触过的婴儿应密切监测其血压过低， 少尿和高血钾的情况，必要时做适当的治疗。
⑥ 4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-{4-[2-（四唑-5-基） 苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸（5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂
环戊烯-4-基）甲基酯（1，奥美沙坦酯）的制备
在一装有磁力搅拌，温度计，油浴加热的四口烧瓶中，加入 200.00克 4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-{4-[2-（三苯甲基四唑 -5-基）苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸（5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环 戊烯-4-基）甲基酯（9），2000ml 75%的乙酸水溶液，升温至 45℃，反应4小时，冷至5℃，抽滤，滤液旋蒸至干，残余物用 2000ml乙醇重结晶得 1（82.90g，62.23%，mp: 179—181℃）。
【药物过量】人体药物过量的资料有限。药物过量最可能的表 现是低血压和心动过速。如果负交感神经系统（迷走神经）兴 奋可能会出现心动过缓。如果出现症状性低血压，应给予适当 治疗及支持治疗。奥美沙坦是否可以通过血液透析清除尚未知。
七、生产厂家及相关产品
1、上海三共制药有限公司
奥美沙坦酯氢氯噻嗪片
2、北京万生药业有限责任公司
氯沙坦钾氢氯噻嗪片国药准字H20074021 氯沙坦钾50mg 氢氯噻嗪12.5mg洛伐他汀国药准字H10970090 盐酸曲美他嗪国药准字H20056425 氯沙坦钾国药准字H20058541
替米沙坦国药准字H20050995 盐酸曲美他嗪片国药准字H2006516720mg 盐酸非索非那定胶囊国药准字H2006776760mg
三、用法用量
剂量应个体化。在血容量正常的患者中作为单一治疗的药物， 通常推荐起始剂量为20mg，每日一次。对进行2周治疗后仍需进一 步降低血压的患者，剂量可增至40mg。对于可能血容量耗竭的患 者如肾功障碍或合用利尿剂的患者，可每次5mg，每天1次。剂量 大于40mg没显示出更大的降压效果。当日剂量相同时，每日2次给 药与每日1次给药相比没有显示出优越性。无论进食与否，本品都 可以服用。本品可以与其他利尿剂合用，也可以与其他抗高血压药 物联合使用。
●
ห้องสมุดไป่ตู้
二、奥美沙坦酯的合成工艺
（一）合成工艺路线图
（二）合成路线[1]
① 4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基咪唑-5-羧酸的制备
在一装有磁力搅拌机，温度计，回流冷凝管，油浴加热的1L 四口圆底烧瓶中，加入147.54克4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙 基咪唑-5-羧酸乙酯，150ml 10%氢氧化钠溶液，升温至回流， 反应2小时。用冰水浴冷却至0℃，加浓盐酸调溶液至中性，再 搅拌30分钟，抽滤，洗涤，干燥得3（93.75g，72.03%)
分取有机层，水层再用乙酸乙酯30mlx2提取，有几层合并，无水 Mgso4干燥，过滤，滤液除去溶剂得4（35.25g,97.05%）
③ 4，4-二甲基-2-丙基-1-{4-[2-（三苯甲基四唑-5-基）苯 基]苯基}甲基-4，6- 二氢呋喃并[3,4-d]咪唑-6-酮（6）的 制备
在一装有磁力搅拌机，温度计，回流冷凝管的5L四颈瓶中，加 入69.45g4,4-二甲基-2-丙基-4，6-二氢呋喃并[3,4-d]咪唑-6-酮 （4），199.34g 4-[2-（三苯甲基四唑-5-基）苯基]苄溴基 (5),98.84g碳酸钾，2688mlN,N-二甲基甲酰胺，于室温搅拌24小时， 过滤，滤液减压回收溶剂。将残留液倒入600ml的水中，机械搅拌1 小时，抽滤，洗涤，干燥得（6）(235.00g,97.97%）。
一、简介
奥美沙坦酯（Olmesartan Medoxomil Tablets）是由日本三共 公司（Sankyopharma INC.）开发的血管紧张素Ⅱ （AngiotensinⅡ,AⅡ)受体拮抗剂类抗高血压药物。 ● 化学名称：4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-（四唑-5基）苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊 烯-4-基)甲基酯。 ● 通用名：奥美沙坦酯片 ● 英文名：Olmesartan Medoxomil Tablets ● 汉语拼音：Aomeishatanzhi Pian ● 性状：本品为白色或类白色片。 ● 适应症：本品适用于高血压的治疗。 。
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2002年4月25日，在美国上市，同年8月在德国获批准并在 10月初以商品名Olmetec上市。2006年7月以商品名“傲坦”在 国内上市销售。该品作为最新上市的沙坦类药物，其在降低舒张 压总体疗效方面明显优于其他同类产品 。
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临床研究表明：奥美沙坦酯还可以与其它的降压药同时服用以达 到更理想的治疗效果。此外，奥美沙坦对动脉硬化、心肌肥厚、心 力衰竭、糖尿病、肾病等均具有较好作用。
4.血容量不足或者低钠患者的低血压血容量不足或者低钠患者 （例如那些使用大剂量利尿剂治疗的患者），在首次服用本品 后可能会发生症状性低血压，必须在周密的医疗监护下使用该 药治疗。如果发生低血压，患者应仰卧，必要时静脉注射生理 盐水。一旦血压稳定，可继续用本品治疗。 【孕妇及哺乳期妇女用药】当孕妇在怀孕中期和后期用药时， 直接作用于肾素血管紧张素系统的药物可引起正在发育中的胎 儿损伤，甚至死亡。一旦发现妊娠，应当尽快停止使用本药。 目前没有孕妇使用本品的临床经验。目前尚不清楚奥美沙坦酯 是否可以经母乳分泌，但哺乳大鼠的乳汁中有少量分泌。因为 对哺乳新生儿有潜在的不良影响，必须考虑药物对母亲的重要 性以决定中止哺乳或者停药。 【儿童用药】尚未建立儿童用药的安全性和有效性数据。 【老年患者用药】临床试验中，没有观察到本品在老年患者与 年轻患者之间药效或者安全性方面的总体差异，老年患者服用 本品不需要调整剂量。但是不能排除某些年龄较大的个别患者 敏感性较高的可能。
四、不良反应及安全性
临床试验显示奥美沙坦酯一般耐受性良好，具有较高安全性。不 良反应发生率和安慰剂相似。如咳嗽、全身反应乏力、眩晕、胃肠 道反应、高胆固醇血症、高甘油三酯症、失眠、皮肤潮红等不良反 应，其中以头疼、上吸道感染和流感样症状最为常见，通常情况下， 常轻微且短暂，并与剂量、年龄、及种族差异无相关性。 其推荐剂量：20 mg/d，若有必要，2周后可增至40 mg/d。因本 品阻断RAS，可导致胎儿损伤或死亡，故孕妇禁用。对婴儿有潜在 危害，哺乳期妇女慎用。动物实验显示，本品可降低大鼠肾小球滤 过分数并加剧近球细胞增殖，故对中、重度肾功能不全患者应慎用。
参考文献
[1] 上海医药工业研究院青岛国风药业股份有限公司
五、药物相互作用
健康志愿者合并给予奥美沙坦酯和地高辛或杀鼠灵，未见有相互 作用。同时给予抗酸剂［AI（OH）3/mg（OH）2］对奥美沙坦生 物利用度没有影响。奥美沙坦酯不经过细胞色素P450系统代谢，对 细胞色素P450酶没有影响;因此，该药与其它药物无相互作用，无 药酶诱导或药酶抑制作用。
六、注意事项
氢氧化钠的447.25ml水溶液，升温至回流，反应4小时，冷至室温， 静置，分去水层，有机层用1000ml饱和食盐水洗一次。有机层旋蒸， 回收二氧六环，残留液加500ml乙酸乙酯，无水硫酸镁干燥，出去 溶剂得7（157.60g,98.31%）
⑤ 4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-{4-[2-（三苯甲基四 唑-5-基）苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸（5-甲基-2-氧代-1， 3-二氧杂环戊烯-4-基）甲基酯（9）的制备
天津生物工程学院 08级 化学制药技术2班 制作人：孙彪 200802211 组员：曹小童 200802217 武海兰 200802241 李君 200802205 罗雄 200802208
目录
奥美沙坦酯的简介 奥美沙坦酯的合成工艺 用法用量 不良反应及安全性 药物相互作用 注意事项 生产厂家及相关产品
② 4,4-二甲基-2-丙基-4，6-二氢呋喃并[3,4-d]咪唑-6酮（4）的制备
在装有磁力搅拌机的2L茄型瓶中加入30.00g 4-（1-羟基-1甲基乙基）-2-丙基咪唑-5-羧酸（3），33.00g(88%)二环己基 碳二亚胺，900ml吡啶于室温下反应24小时。抽滤，洗涤，滤 液浓缩至干，残留物中加入乙酸乙酯120ml搅拌使之溶。加水 120ml，用浓盐酸调溶液pH2~3后，抽滤，分取水层，有机层 再用水20mlx2提取，水层合并。加150ml乙酸乙酯，用30%的 氢氧化钠溶液调pH至10，加适量食盐，搅拌15分钟后，静置。
④ 4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-{4-[2-（三苯甲基 四唑-5-基）苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸钠（7）的制备
在装有磁力搅拌器的10L三口圆底烧瓶中加入151.29g4，4-二 甲基-2-丙基-1-{4-[2-（三苯甲基四唑-5-基）苯基]苯基}甲基-4， 6- 二氢呋喃并[3,4-d]咪唑-6-酮（6），3026ml二氧六环，89.45g
1.肾动脉狭窄有报道称：ACE抑制剂可能使单侧或者双侧肾动脉 狭窄患者的血肌酐或者血尿素氮（BUN）升高，但还没有在此 类患者中长期使用本品的经验，但是可能会出现类似的结果。 2.肾功能损害在那些肾功能依赖于肾素-血管紧张素-醛固酮系统 活性的患者中（如严重的充分性心力衰竭患者）使用ACE抑制 剂和AT1 受体拮抗剂,可能出现少尿和/或进行性氮质免疫,性肾 功能衰竭和/或死亡(罕见)，在此类患者中使用奥美沙坦酯治疗 3.胎儿/新生儿发病和死亡3.胎儿/新生儿发病和死亡对D类妊娠 （第Ⅱ期和第Ⅲ期），直接作用于RAS的药物与胎儿和新生儿 的损伤有关。一旦发现妊娠，应当尽快停止使用本品。如果必 须用药，应当告知这些孕妇关于药物对他们胎儿的潜在危害， 并进行系列超声波检查来评估羊膜内的情况。曾经在子宫内与 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂接触过的婴儿应密切监测其血压过低， 少尿和高血钾的情况，必要时做适当的治疗。
⑥ 4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-{4-[2-（四唑-5-基） 苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸（5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂
环戊烯-4-基）甲基酯（1，奥美沙坦酯）的制备
在一装有磁力搅拌，温度计，油浴加热的四口烧瓶中，加入 200.00克 4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-{4-[2-（三苯甲基四唑 -5-基）苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸（5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环 戊烯-4-基）甲基酯（9），2000ml 75%的乙酸水溶液，升温至 45℃，反应4小时，冷至5℃，抽滤，滤液旋蒸至干，残余物用 2000ml乙醇重结晶得 1（82.90g，62.23%，mp: 179—181℃）。
【药物过量】人体药物过量的资料有限。药物过量最可能的表 现是低血压和心动过速。如果负交感神经系统（迷走神经）兴 奋可能会出现心动过缓。如果出现症状性低血压，应给予适当 治疗及支持治疗。奥美沙坦是否可以通过血液透析清除尚未知。
七、生产厂家及相关产品
1、上海三共制药有限公司
奥美沙坦酯氢氯噻嗪片
2、北京万生药业有限责任公司
氯沙坦钾氢氯噻嗪片国药准字H20074021 氯沙坦钾50mg 氢氯噻嗪12.5mg洛伐他汀国药准字H10970090 盐酸曲美他嗪国药准字H20056425 氯沙坦钾国药准字H20058541
替米沙坦国药准字H20050995 盐酸曲美他嗪片国药准字H2006516720mg 盐酸非索非那定胶囊国药准字H2006776760mg
三、用法用量
剂量应个体化。在血容量正常的患者中作为单一治疗的药物， 通常推荐起始剂量为20mg，每日一次。对进行2周治疗后仍需进一 步降低血压的患者，剂量可增至40mg。对于可能血容量耗竭的患 者如肾功障碍或合用利尿剂的患者，可每次5mg，每天1次。剂量 大于40mg没显示出更大的降压效果。当日剂量相同时，每日2次给 药与每日1次给药相比没有显示出优越性。无论进食与否，本品都 可以服用。本品可以与其他利尿剂合用，也可以与其他抗高血压药 物联合使用。
●
ห้องสมุดไป่ตู้
二、奥美沙坦酯的合成工艺
（一）合成工艺路线图
（二）合成路线[1]
① 4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基咪唑-5-羧酸的制备
在一装有磁力搅拌机，温度计，回流冷凝管，油浴加热的1L 四口圆底烧瓶中，加入147.54克4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙 基咪唑-5-羧酸乙酯，150ml 10%氢氧化钠溶液，升温至回流， 反应2小时。用冰水浴冷却至0℃，加浓盐酸调溶液至中性，再 搅拌30分钟，抽滤，洗涤，干燥得3（93.75g，72.03%)
分取有机层，水层再用乙酸乙酯30mlx2提取，有几层合并，无水 Mgso4干燥，过滤，滤液除去溶剂得4（35.25g,97.05%）
③ 4，4-二甲基-2-丙基-1-{4-[2-（三苯甲基四唑-5-基）苯 基]苯基}甲基-4，6- 二氢呋喃并[3,4-d]咪唑-6-酮（6）的 制备
在一装有磁力搅拌机，温度计，回流冷凝管的5L四颈瓶中，加 入69.45g4,4-二甲基-2-丙基-4，6-二氢呋喃并[3,4-d]咪唑-6-酮 （4），199.34g 4-[2-（三苯甲基四唑-5-基）苯基]苄溴基 (5),98.84g碳酸钾，2688mlN,N-二甲基甲酰胺，于室温搅拌24小时， 过滤，滤液减压回收溶剂。将残留液倒入600ml的水中，机械搅拌1 小时，抽滤，洗涤，干燥得（6）(235.00g,97.97%）。
一、简介
奥美沙坦酯（Olmesartan Medoxomil Tablets）是由日本三共 公司（Sankyopharma INC.）开发的血管紧张素Ⅱ （AngiotensinⅡ,AⅡ)受体拮抗剂类抗高血压药物。 ● 化学名称：4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-（四唑-5基）苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊 烯-4-基)甲基酯。 ● 通用名：奥美沙坦酯片 ● 英文名：Olmesartan Medoxomil Tablets ● 汉语拼音：Aomeishatanzhi Pian ● 性状：本品为白色或类白色片。 ● 适应症：本品适用于高血压的治疗。 。