基因检测案例12-青光眼

基因检测案例12|青光眼

疾病简介

青光眼是一种具有遗传异质性的视神经退行性病变,表现为视网膜神经节细胞的丢失、典型性视野改变和视神经萎缩。眼压升高是青光眼主要的危险因素。原发性青光眼主要分为三种类型：原发性开角型青光眼、原发性闭角型青光眼和原发性先天性青光眼。ASB10 、OPTN、WDR36和Myoc基因突变致常显遗传原发性开角型青光眼。CYP1B1基因突变致常隐遗传原发性先天性青光眼；CYP1B1基因与Myoc双基因遗传致常隐遗传原发性先天性青光眼。

CYP1B1基因简介及遗传方式

细胞色素P450家族CYP1B1亚家族中的成员CYP1B1基因位于染色体2p22-p21区域的 GLC1A 位点上，Vincent等研究发现其除了与PCG致病有关外，还与POAG的发病有关。CYP1B1基因包括3个外显子和2个内含子，外显子长度分别为371、1044和 3707bp；内含子长度分别为390和3032bp，2个内含子都是以GT序列开始而以AT序列结束，内含子3’末端上游是富含嘧啶的区域，编码区起始于第2个外显子的5’末端而在第3个外显子内结束。据推

测，编码的开放阅读框是由长度为1629bp组成的总共编码543个氨基酸的 CYP1B1蛋白。CYP1B基因突变使其底物褪黑素减少，引起代谢物堆积于前房，引起眼压升高，形成POAG。

CYP1B1基因变异类型

HGMD数据库中收录的CYP1B1基因变异有261种，95％以上为点突变或小片段缺失/插入，4％为大片段插入缺失，CYP1B1基因以常染色体隐性的方式遗传，引起原发性开角型青光眼3型和先天性青光眼；同时也能与Myoc双基因遗传致先天性青光眼。

案例分享

临床症状

先证者，女，4岁，临床诊断为先天性青光眼，先证者亲属无相关症状，为散发病例。

检测项目

眼科遗传病基因检测。

检测方法

从受检者外周血中提取基因组DNA，构建基因组文库，通过探针杂交捕获相关的目的基因外显子及相邻部分内含子区域，进行富集。富集的目的基因片段通过高通量测序平台Nova 6000进行测序，对明确的致病性变异，采用Sanger测序进行验证。

检测结果

检出一个与受检者临床表型匹配的致病性基因变异。

备注：按照美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）制定的遗传变异分类标准，变异分为以下5种类型，Pathogenic表示致病的变异；Likely pathogenic 表示可能致病的变异；Benign 表示良性的变异；Likely benign 表示可能良性的变异；Uncertain significance 表示意义不明确的变异。AD 表示常染色体显性遗传；AR 表示常染色体隐性遗传；X-linked 表示X连锁遗传。

遗传解析

1. CYP1B1 (OMIM 601771) 基因突变常引起原发性开角型青光眼3型和先天性青光眼，以常染色体隐性的方式遗传。

2.被检先证者携带以下杂合突变（1）CYP1B1 c.517G>A；p.Glu173Lys，杂合突变，此突变已被HGMD数据库收录，已有文献报道为致病突变【见参考文献1-2】。（2）CYP1B1 c.266T>C；p.Leu89Pro，杂合突变，此突变已被HGMD数据库收录，已有文献报道为高度可疑致病突变【见参考文献3-5】。

3.受检者基因诊断与临床表型相符，为致病突变可能性大。

遗传咨询建议

(1)经验证受检者父母各携带一个突变位点，受检者父母将来再生育时，后代患病的概率为25%，且男女患病概率均等。

(2) 受检者与不携带CYP1B1基因变异的配偶生育时，后代均为不发病的携带者；具体建议进行遗传咨询。

金标准验证

参考文献

1.El-Ashry (2007) J Glaucoma 16, 104

2.Chen (2015) Int J Clin Exp Med 8: 14538 [Additional case report]

3.Qiao (2011) Invest Ophthalmol Vis Sci 52 A3300

4.López -Garrido (2013) Ophthalmology 120: 716 [Additional report]

5.Medina-Trillo (2016) Acta Ophthalmol 94: 555560 [Functional characterisation].