溶出度测定及其过程评价_总后姜雄平(上海-广州)
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2015年6月24日
总后卫生部药品仪器检验所
2.溶出过程评价
2.5 相似因子法
f2：0～100 f2：< 50，溶出过程不相 似或不等同，此时体内生 物等效性评价更重要 f2：50～100, 表明两种 制剂的溶出过程相似或等 同
2015年6月24日
总后卫生部药品仪器检验所
2.溶出过程评价
2.5 相似因子法
2015年6月24日
总后卫生部药品仪器检验所
1.溶出过程测定指导原则与注意事项
1.3 探头标定
至少用5个不同浓度的对照品溶液，对每个探头进行标定 标定溶液的温度应与溶出测定温度一致 可放在溶出度水浴中平衡温度 相关系数应不小于0.999 可以尝试用已测定含量的样品来作自身标定，可以消除 赋形剂干扰 短光程探头对某些药品可能不符合朗比定律 不适用于吸收系数法
T
T2
式中：T为规定时间点，T1、T2为规定时间T前后数据点的时间；D为 规定时间点的溶出值，D1、D2为T1、T2时间测得的溶出度
2015年6月24日
总后卫生部药品仪器检验所
2.溶出过程评价
2.1 溶出过程评价方法应考 虑的内容
应使用每片（粒）各时间点 的溶出值进行分析，不能只用 均值来分析 应考虑每组制剂溶出曲线的 均一性 应考虑取样时间点设计的合 理性 方法计算简单 曲线比较？散点比较？
拐点
2015年6月24日
总后卫生部药品仪器检验所
2.溶出过程评价
2.2 评价和比较溶出度过程的方法
模型信赖法
Weibull模型——经验模型 Logistic模型 Gompertz模型 Sigmoid或Probit模型 Higuchi模型 Hixson-Crowell模型 Kormeyer-Peppas模型 ……
2015年6月24日
总后卫生部药品仪器检验所
1.溶出过程测定指导原则与注意事项
1.4 溶出曲线测定采样间隔
速释制剂：一般选择15秒钟 普通固体制剂：一般选择30秒钟 缓控释制剂：选择1～2分钟或更长
1.5 介质脱气
介质应新鲜配制，临用前脱气 盐酸溶液应先将水脱气后再加盐酸 缓冲液应先配制再脱气 建议采用减压抽滤脱气：先加热至约41℃，再减压抽滤， 或采用氦气脱气 脱气不好，会在溶出曲线中出现剌峰，产生噪音
2015年6月24日
总后卫生部药品仪器检验所
1.溶出过程测定指导原则与注意事项
1.6 探头的吸附
探头会对某些物质有吸附作用，如甲氨喋呤，结果导致 溶出曲线噪音加大 如有吸附，则每测定一批样品后，应使用镜头纸醮无水 乙醇擦拭探头光学表面
1.7 探头中气泡的消除
一旦发现探头光程中有气泡，建议使用弯头长注射针注 射器吸取介质注射将气泡赶走。这种情况通常在短光程探 头中发生 为预防这种情况发生，可在测定前对无水乙醇清洗探头， 去掉探头表面油污
2015年6月24日
总后卫生部药品仪器检验所
1.溶出过程测定指导原则与注意事项
1.8 剌峰的消除
建议按下法消除： 将大于后一个数据点的值，用其前后点数据的均值替换 Visual Basic 6.0程序：
FOR K=1 TO P FOR I=1 TO M FOR J=1 TO N SELECT CASE J CASE 1 IF D(I,J)>(I,J+1) THEN D(I,J)=D(I,J+1) CASE N IF D(I,J)<D(I,J-1) THEN D(I,J)=D(I,J-1) CASE ELSE IF D(I,J)>D(I,J+1) THEN D(I,J)=(D(I,J1)+D(I,J+1))/2 END SELECT NEXT J NEXT I NEXT K P为消除剌峰的次数，M为片（粒）数，N为采样点数， D(I,J)为溶出百分值。 2015年6月24日
——此时，体内吸收与溶出速率无关 但：参比制剂与受试制剂之一15分钟内溶出未达到85％，
则可进行比较
2015年6月24日
总后卫生部药品仪器检验所
2.溶出过程评价
2.5 相似因子法
f2因子EXCEL计算表
2015年6月24日
总后卫生部药品仪器检验所
2.溶出过程评价
2.5 相似因子法
举例
例 1 取样时间 (min) 10 15 20 30 45 % 溶出量 取样时间 (min) 10 15 20 30 45 60 需要计算f2 ? f2( n= 5 ?) 例 2 % 溶出量 片A(参比) 17 31 48 66 87 90 是 72 (溶出过程相似)
总后卫生部药品仪器检验所
1.溶出过程测定指导原则与注意事项
1.9 数据平滑
如果溶出曲线噪音较大，应先对数据进行平滑处理，以 免选择的数据点误差过大 建议按下法消除：将每个数据点用其前后点数据的均值 替换 Visual Basic 6.0程序：
FOR K=1 TO Q FOR I=1 TO M FOR J=2 TO N-1 Dt(I,J)=(D(I,J-1)+D(I,J+1))/2 NEXT J NEXT I NEXT K Q为平滑的次数，M为片（粒）数，N为采样点数，Dt(I,J)为平滑后 溶出百分值
2015年6月24日
总后卫生部药品仪器检验所
溶出度测定及其过程评价
—总后卫生部药品仪器检验所
摘要幻灯片
主要内容
1.溶出过程测定指导原则与注意事项 2.溶出过程评价 3.溶出过程应用 4.2010版中国药典溶出度判断标准的变化
2015年6月24日
总后卫生部药品仪器检验所
1.溶出过程测定指导原则与注意事项
不均一
时间点
2015年6月24日
总后卫生部药品仪器检验所
2.溶出过程评价
2.1 溶出过程评价方法应考虑的内容
应考虑溶出值与时间的相 关性，溶出速率与时间密 切相关
0→上升→高峰→下降→0
90％ 积分线：溶 出曲线 50％ 微分线：溶 出速率曲线
应考虑判断两组溶出曲线 相似的置信度 很遗憾：目前还没有理想 的分析方法
f2因子法：相对标准差法 相似等效限法：不需要
测定溶出曲线 溶出均一性判断
f2因子法：相对 标准差法 勿需均一 性判断
比较两个制剂溶出曲线的一 致性
f2因子法 相似等效限法
否 结束
是否均一
是 f2因子法
相似等效限法
否 否
是 溶出不一致 或不相似 溶出一致或相似 是
2015年6月24日
总后卫生部药品仪器检验所
2015年6月24日
总后卫生部药品仪器检验所
1.溶出过程测定指导原则与注意事项
1.2 吸光度范围
FODT-601吸光度线性范围：0.05～1.3
建议：吸光度值应在0.05～1.0
高吸光度样品
最小光程探头，吸光度超过1.0时，建议不用 FODT-601测定 精准度要求不高时 可选择最小吸收峰的峰波长 吸收谷的谷波长 如果必须选择吸收峰坡处波长，则应在峰坡同侧选择参比波长， 以免波长漂移引起误差，且峰坡波长的吸光度应不得大于1.0； 测定波长与参比波长吸光度差应在0.05～0.95之间
2015年6月24日
总后卫生部药品仪器检验所
1.溶出过程测定指导原则与注意事项
1.10 数据提取
光纤原位实时测定数据采集是依次对6个探头扫描，因此每个溶出杯 测定时间不一致，在释放速度较快时间段，对数据有较大的影响，为 将来进行溶出曲线的比较，建议提取规定时间点数据时，按下法计算：
D2 D D1
T1
2015年6月24日
源自文库
总后卫生部药品仪器检验所
2.溶出过程评价
2.5 相似因子法
注意事项 适用于两组制剂（参比制剂与受试制剂）溶出数据间 的比较,在同一条件下测定 每组至少要做12剂量 各组内制剂溶出数据是均一的：各时间点溶出值RSD小 于20％，最后一个时间点溶出值RSD小于10％ 含量的差异 参比制剂与受试制剂含量应相同，含量 差异不得超过5％
1.1 测定波长的选择
一般应选择被测成分的最大吸收波长
应考察赋形剂、包衣、胶囊壳等对测定产生干扰的情况和程 度，如果干扰程度小于2%，则可以忽略。否则应予以排除。排 除方法可以考虑双波长法、导数光谱等方法
参比波长的选择
采用紫外分光光度法测定时，可以使用参比波长来提高信噪 比，参比波长应选择被测成分没有吸收的波长段起始点后10nm， 一般选择550nm
2015年6月24日
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2.溶出过程评价
2.5 相似因子法
注意事项 取样点在3个以上，最好5～7个点，溶出值达85％之后 只能一个点 建议以参比制剂的溶出15%、30％、45％、60％、75％、 85％、90％ 的时间点作为分析数据，（10％？） 一般15分钟点必选 参比制剂与受试制剂都在15分钟内溶出达到85％时， 勿需进行溶出过程比较
相似因子法：f2因子 相似等效限法
目前广为接受，USP采用f2法、 JP采用f2法和相似等效限法
Chow（周贤忠）& Ki方法：基于时间序列分析 *Chow & Shao（邵军）方法：基于多项式回归
2015年6月24日
总后卫生部药品仪器检验所
2.溶出过程评价
2.3 评价和比较溶出度过程 的步骤
测定溶出曲线 检验单个制剂溶出曲线的均 一性
1 0.8
0.6
0.4
0.2 Slow Medium Fast 6 8 10 12
0
0
2
4
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2.溶出过程评价
2.2 评价和比较溶出度过程的方法
模型信赖法存在的问题
众多模型，该选择何种模型来进行分析？ 选择模型的各参数的物理意义是什么？ 受试制剂与参比制剂是否适用相同的模型？ 模型信赖法作为法定标准并不适用
总后卫生部药品仪器检验所
片A(参比) 片B(受试)
87 96 99 100 101 94 99 99 99 99
片B(受试) 16 28 44 60 86 88
60
需要计算f2 ? f2(n= ？N/A?)
2015年6月24日
101
99
否, ≥ 85% in15min 溶出过程相似
2.溶出过程评价
2015年6月24日
总后卫生部药品仪器检验所
2.溶出过程评价
2.2 评价和比较溶出度过程的方法
非模型信赖法
方差分析、协方差分析、裂区设计分析——未考虑溶出值与时
间的相关性，将溶出值作为独立的参量，不适用 多变异法（HotellingpsT2）—— 考虑到了溶出度均值间变异和 与时间的相关性，但当超过2个时间点时，溶出值的置信区间不可实 现 嵌套模型+协方差分析——仅适用于时间对溶出速率影响显著时 数据点的分析
需要计算f2 ? f2( n= 3 ?)
87 96 99 100 101 101
是
55 72 85 97 102 103
需要计算f2 ?
f2(n= 6 ?)
2015年6月24日
74，溶出过程相似
31 (溶出过程不相似)
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2.溶出过程评价
2.6 相似等效限法
基本思路
t时间受试制剂1与参比制剂2溶出值比Rti，共有T(t)个时间 点，做n(i)片（粒），y为溶出值
2.5 相似因子法
举例
例 3 取样时间 (min) 10 15 20 30 45 60 % 溶出量 片A(参比) 片B(受试) 取样时间 (min) 例 4 % 溶出量 片A(参比) 片B(受试)
29 38 47 63 80 95
是
34 41 50 64 79 91
10 15 20 30 45 60
优点
便于计算,可用于正交设计或均匀设计的数据分析 可直接对溶出数据进行分析,无需模型拟合
缺点
缺乏统计学依据 只使用各时间点均值，未考虑溶出值变异性 未考虑溶出值与时间的相关性 f2易受溶出度取样时间和点数 的影响 最后一点设计对f2值至关重要
宜取快速释放段，不宜取开始与 释放平台段
单组的溶出数据不适用
2.溶出过程评价
2.4 检验制剂一组溶出曲线的均一性
相对标准差法（f2因子采用）
85％以下点的溶出值RSD小于20％ 85％以上点的溶出值RSD小于10％ 符合上述两条——溶出均一
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2.溶出过程评价
2.5 相似因子法
Rt—t时间参比制剂累积释药百分率 Tt—t时间受试制剂累积释药百分率 n —取点数目 Wt—权重系数（通常为1）
自我介绍
姜雄平
总后卫生部药品仪器检验所 副所长 专业技术大校，主任药师，硕士 第八、九届国家药典委员会委员 国家药品标准物质委员会委员 全军药学专业委员会药物分析分委 会副主任委员 《解放军药学学报》副主编 《药物分析》编委 《中国药事》编委 从事药品检验实验室工作18年、药 品检验管理工作6年 参编《生物芯片》第一、二版、 《制剂工作手册》 近年发表论文10余篇
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2.溶出过程评价
2.5 相似因子法
f2：0～100 f2：< 50，溶出过程不相 似或不等同，此时体内生 物等效性评价更重要 f2：50～100, 表明两种 制剂的溶出过程相似或等 同
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2.溶出过程评价
2.5 相似因子法
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1.溶出过程测定指导原则与注意事项
1.3 探头标定
至少用5个不同浓度的对照品溶液，对每个探头进行标定 标定溶液的温度应与溶出测定温度一致 可放在溶出度水浴中平衡温度 相关系数应不小于0.999 可以尝试用已测定含量的样品来作自身标定，可以消除 赋形剂干扰 短光程探头对某些药品可能不符合朗比定律 不适用于吸收系数法
T
T2
式中：T为规定时间点，T1、T2为规定时间T前后数据点的时间；D为 规定时间点的溶出值，D1、D2为T1、T2时间测得的溶出度
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2.溶出过程评价
2.1 溶出过程评价方法应考 虑的内容
应使用每片（粒）各时间点 的溶出值进行分析，不能只用 均值来分析 应考虑每组制剂溶出曲线的 均一性 应考虑取样时间点设计的合 理性 方法计算简单 曲线比较？散点比较？
拐点
2015年6月24日
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2.溶出过程评价
2.2 评价和比较溶出度过程的方法
模型信赖法
Weibull模型——经验模型 Logistic模型 Gompertz模型 Sigmoid或Probit模型 Higuchi模型 Hixson-Crowell模型 Kormeyer-Peppas模型 ……
2015年6月24日
总后卫生部药品仪器检验所
1.溶出过程测定指导原则与注意事项
1.4 溶出曲线测定采样间隔
速释制剂：一般选择15秒钟 普通固体制剂：一般选择30秒钟 缓控释制剂：选择1～2分钟或更长
1.5 介质脱气
介质应新鲜配制，临用前脱气 盐酸溶液应先将水脱气后再加盐酸 缓冲液应先配制再脱气 建议采用减压抽滤脱气：先加热至约41℃，再减压抽滤， 或采用氦气脱气 脱气不好，会在溶出曲线中出现剌峰，产生噪音
2015年6月24日
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1.溶出过程测定指导原则与注意事项
1.6 探头的吸附
探头会对某些物质有吸附作用，如甲氨喋呤，结果导致 溶出曲线噪音加大 如有吸附，则每测定一批样品后，应使用镜头纸醮无水 乙醇擦拭探头光学表面
1.7 探头中气泡的消除
一旦发现探头光程中有气泡，建议使用弯头长注射针注 射器吸取介质注射将气泡赶走。这种情况通常在短光程探 头中发生 为预防这种情况发生，可在测定前对无水乙醇清洗探头， 去掉探头表面油污
2015年6月24日
总后卫生部药品仪器检验所
1.溶出过程测定指导原则与注意事项
1.8 剌峰的消除
建议按下法消除： 将大于后一个数据点的值，用其前后点数据的均值替换 Visual Basic 6.0程序：
FOR K=1 TO P FOR I=1 TO M FOR J=1 TO N SELECT CASE J CASE 1 IF D(I,J)>(I,J+1) THEN D(I,J)=D(I,J+1) CASE N IF D(I,J)<D(I,J-1) THEN D(I,J)=D(I,J-1) CASE ELSE IF D(I,J)>D(I,J+1) THEN D(I,J)=(D(I,J1)+D(I,J+1))/2 END SELECT NEXT J NEXT I NEXT K P为消除剌峰的次数，M为片（粒）数，N为采样点数， D(I,J)为溶出百分值。 2015年6月24日
——此时，体内吸收与溶出速率无关 但：参比制剂与受试制剂之一15分钟内溶出未达到85％，
则可进行比较
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2.溶出过程评价
2.5 相似因子法
f2因子EXCEL计算表
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2.溶出过程评价
2.5 相似因子法
举例
例 1 取样时间 (min) 10 15 20 30 45 % 溶出量 取样时间 (min) 10 15 20 30 45 60 需要计算f2 ? f2( n= 5 ?) 例 2 % 溶出量 片A(参比) 17 31 48 66 87 90 是 72 (溶出过程相似)
总后卫生部药品仪器检验所
1.溶出过程测定指导原则与注意事项
1.9 数据平滑
如果溶出曲线噪音较大，应先对数据进行平滑处理，以 免选择的数据点误差过大 建议按下法消除：将每个数据点用其前后点数据的均值 替换 Visual Basic 6.0程序：
FOR K=1 TO Q FOR I=1 TO M FOR J=2 TO N-1 Dt(I,J)=(D(I,J-1)+D(I,J+1))/2 NEXT J NEXT I NEXT K Q为平滑的次数，M为片（粒）数，N为采样点数，Dt(I,J)为平滑后 溶出百分值
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溶出度测定及其过程评价
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摘要幻灯片
主要内容
1.溶出过程测定指导原则与注意事项 2.溶出过程评价 3.溶出过程应用 4.2010版中国药典溶出度判断标准的变化
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1.溶出过程测定指导原则与注意事项
不均一
时间点
2015年6月24日
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2.溶出过程评价
2.1 溶出过程评价方法应考虑的内容
应考虑溶出值与时间的相 关性，溶出速率与时间密 切相关
0→上升→高峰→下降→0
90％ 积分线：溶 出曲线 50％ 微分线：溶 出速率曲线
应考虑判断两组溶出曲线 相似的置信度 很遗憾：目前还没有理想 的分析方法
f2因子法：相对标准差法 相似等效限法：不需要
测定溶出曲线 溶出均一性判断
f2因子法：相对 标准差法 勿需均一 性判断
比较两个制剂溶出曲线的一 致性
f2因子法 相似等效限法
否 结束
是否均一
是 f2因子法
相似等效限法
否 否
是 溶出不一致 或不相似 溶出一致或相似 是
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1.溶出过程测定指导原则与注意事项
1.2 吸光度范围
FODT-601吸光度线性范围：0.05～1.3
建议：吸光度值应在0.05～1.0
高吸光度样品
最小光程探头，吸光度超过1.0时，建议不用 FODT-601测定 精准度要求不高时 可选择最小吸收峰的峰波长 吸收谷的谷波长 如果必须选择吸收峰坡处波长，则应在峰坡同侧选择参比波长， 以免波长漂移引起误差，且峰坡波长的吸光度应不得大于1.0； 测定波长与参比波长吸光度差应在0.05～0.95之间
2015年6月24日
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1.溶出过程测定指导原则与注意事项
1.10 数据提取
光纤原位实时测定数据采集是依次对6个探头扫描，因此每个溶出杯 测定时间不一致，在释放速度较快时间段，对数据有较大的影响，为 将来进行溶出曲线的比较，建议提取规定时间点数据时，按下法计算：
D2 D D1
T1
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2.溶出过程评价
2.5 相似因子法
注意事项 适用于两组制剂（参比制剂与受试制剂）溶出数据间 的比较,在同一条件下测定 每组至少要做12剂量 各组内制剂溶出数据是均一的：各时间点溶出值RSD小 于20％，最后一个时间点溶出值RSD小于10％ 含量的差异 参比制剂与受试制剂含量应相同，含量 差异不得超过5％
1.1 测定波长的选择
一般应选择被测成分的最大吸收波长
应考察赋形剂、包衣、胶囊壳等对测定产生干扰的情况和程 度，如果干扰程度小于2%，则可以忽略。否则应予以排除。排 除方法可以考虑双波长法、导数光谱等方法
参比波长的选择
采用紫外分光光度法测定时，可以使用参比波长来提高信噪 比，参比波长应选择被测成分没有吸收的波长段起始点后10nm， 一般选择550nm
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2.溶出过程评价
2.5 相似因子法
注意事项 取样点在3个以上，最好5～7个点，溶出值达85％之后 只能一个点 建议以参比制剂的溶出15%、30％、45％、60％、75％、 85％、90％ 的时间点作为分析数据，（10％？） 一般15分钟点必选 参比制剂与受试制剂都在15分钟内溶出达到85％时， 勿需进行溶出过程比较
相似因子法：f2因子 相似等效限法
目前广为接受，USP采用f2法、 JP采用f2法和相似等效限法
Chow（周贤忠）& Ki方法：基于时间序列分析 *Chow & Shao（邵军）方法：基于多项式回归
2015年6月24日
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2.溶出过程评价
2.3 评价和比较溶出度过程 的步骤
测定溶出曲线 检验单个制剂溶出曲线的均 一性
1 0.8
0.6
0.4
0.2 Slow Medium Fast 6 8 10 12
0
0
2
4
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2.溶出过程评价
2.2 评价和比较溶出度过程的方法
模型信赖法存在的问题
众多模型，该选择何种模型来进行分析？ 选择模型的各参数的物理意义是什么？ 受试制剂与参比制剂是否适用相同的模型？ 模型信赖法作为法定标准并不适用
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片A(参比) 片B(受试)
87 96 99 100 101 94 99 99 99 99
片B(受试) 16 28 44 60 86 88
60
需要计算f2 ? f2(n= ？N/A?)
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101
99
否, ≥ 85% in15min 溶出过程相似
2.溶出过程评价
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2.溶出过程评价
2.2 评价和比较溶出度过程的方法
非模型信赖法
方差分析、协方差分析、裂区设计分析——未考虑溶出值与时
间的相关性，将溶出值作为独立的参量，不适用 多变异法（HotellingpsT2）—— 考虑到了溶出度均值间变异和 与时间的相关性，但当超过2个时间点时，溶出值的置信区间不可实 现 嵌套模型+协方差分析——仅适用于时间对溶出速率影响显著时 数据点的分析
需要计算f2 ? f2( n= 3 ?)
87 96 99 100 101 101
是
55 72 85 97 102 103
需要计算f2 ?
f2(n= 6 ?)
2015年6月24日
74，溶出过程相似
31 (溶出过程不相似)
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2.溶出过程评价
2.6 相似等效限法
基本思路
t时间受试制剂1与参比制剂2溶出值比Rti，共有T(t)个时间 点，做n(i)片（粒），y为溶出值
2.5 相似因子法
举例
例 3 取样时间 (min) 10 15 20 30 45 60 % 溶出量 片A(参比) 片B(受试) 取样时间 (min) 例 4 % 溶出量 片A(参比) 片B(受试)
29 38 47 63 80 95
是
34 41 50 64 79 91
10 15 20 30 45 60
优点
便于计算,可用于正交设计或均匀设计的数据分析 可直接对溶出数据进行分析,无需模型拟合
缺点
缺乏统计学依据 只使用各时间点均值，未考虑溶出值变异性 未考虑溶出值与时间的相关性 f2易受溶出度取样时间和点数 的影响 最后一点设计对f2值至关重要
宜取快速释放段，不宜取开始与 释放平台段
单组的溶出数据不适用
2.溶出过程评价
2.4 检验制剂一组溶出曲线的均一性
相对标准差法（f2因子采用）
85％以下点的溶出值RSD小于20％ 85％以上点的溶出值RSD小于10％ 符合上述两条——溶出均一
2015年6月24日
总后卫生部药品仪器检验所
2.溶出过程评价
2.5 相似因子法
Rt—t时间参比制剂累积释药百分率 Tt—t时间受试制剂累积释药百分率 n —取点数目 Wt—权重系数（通常为1）
自我介绍
姜雄平
总后卫生部药品仪器检验所 副所长 专业技术大校，主任药师，硕士 第八、九届国家药典委员会委员 国家药品标准物质委员会委员 全军药学专业委员会药物分析分委 会副主任委员 《解放军药学学报》副主编 《药物分析》编委 《中国药事》编委 从事药品检验实验室工作18年、药 品检验管理工作6年 参编《生物芯片》第一、二版、 《制剂工作手册》 近年发表论文10余篇